tretinoïne (bij maligne aandoening)

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Vesanoid (all-trans-retinoïnezuur) XGVS Cheplapharm Arzneimittel GmbH

Toedieningsvorm: Capsule
Sterkte: 10 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

tretinoïne (bij maligne aandoening) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Zie voor de behandeling van acute promyelocytaire leukemie (APL) de richtlijn (2021) Acute myeloïde leukemie (AML) van de leukemiewerkgroep op Hovon.nl.

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde, gerecidiveerde of voor chemotherapie refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL) in combinatie met arseentrioxide of chemotherapie.

Doseringen

Een combinatie van tretinoïne met chemotherapie of arseentrioxide is effectief en induceert zeer hoge aantallen van hematologische remissie bij patiënten met genetisch bevestigde APL. Voor de keuze van behandelingsstrategie het risico op een terugval in overweging nemen; hoog risico (WBC > 10 × 10⁹/l), gemiddeld risico (WBC ≤ 10 × 10⁹/l, bloedplaatjes ≤ 40 × 10⁹/l), en een laag risico (WBC ≤ 10 × 10⁹/l, bloedplaatjes > 40 × 10⁹/l).

Klap alles open Klap alles dicht

Acute promyelocytaire leukemie

Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen

Inductietherapie: 45 mg/m² lichaamsoppervlak per dag, verdeeld over twee gelijke doses. Voor volwassenen is dit ca. 8 capsules per dag. De behandeling voortzetten tot volledige remissie is bereikt, echter max. 90 dagen. Bij kinderen dosering verlagen tot 25 mg/m² lichaamsoppervlak, vooral bij het optreden van toxiciteitssymptomen zoals hardnekkige hoofdpijn. Er is relatief weinig informatie over het gebruik bij kinderen ten aanzien van veiligheid en effectiviteit.

Na inductietherapie volgt consolidatietherapie met dezelfde dosering tretinoïne, gevolgd door een eventuele onderhoudstherapie in dezelfde dosering. Na remissie en tijdens consolidatie- en onderhoudstherapie worden tretinoïne-vrije perioden (gepulseerde therapie) geadviseerd.

Bij optreden (vroege symptomen) APL-differentiatiesyndroom (A-DS)/retinoïnezuursyndroom (RAS): Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.

Bij intracraniële hypertensie: dosering verlagen in aanvulling op toediening van diuretica (acetazolamide), corticosteroïden en/of analgetica.

Ouderen: er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik van tretinoïne in combinatie met arseentrioxide.

Nier- en/of leverfunctiestoornis: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.

Toediening: de capsules in zijn geheel (zonder kauwen) innemen met water, tijdens of kort na de maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie. Verhoogde intracraniële druk, benigne intracraniële hypertensie/pseudotumor cerebri; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Astma, respiratoir falen. Verwardheid, angst, depressie, insomnia. Aritmie, pijn op de borst. Visusstoornissen, aandoeningen van het oogbindvlies. Gehoorbeschadiging. Verminderde eetlust. Droge mond, cheilitis, droge neusslijmvliezen. Misselijkheid, braken, pijn in de onderbuik, diarree, obstipatie. Pancreatitis. Blozen, erytheem, huiduitslag, jeuk, alopecia, hyperhidrose. Botpijn. Rillingen, malaise. Verhoogde spiegels in het bloed van triglyceride, cholesterol, creatinine en verhoogde transaminasewaarden. APL-differentiatiesyndroom (A-DS)/retinoïnezuursyndroom (RAS); zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij kinderen en adolescenten is een hogere frequentie van intracraniële hypertensie waargenomen; de incidentie nam af met het gebruik van lagere dosis tretinoïne.

Verder zijn vermeld: cerebrovasculair accident, myocardinfarct, nierinfarct. Trombose. Necrotiserende fasciitis. Vasculitis, erythema nodosum, acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom). Myositis. Genitale ulceratie. Trombocytemie, leukocytose/hyperleukocytose, basofilie. Hypercalciëmie, verhoogd histamineniveau.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met een tetracycline (zoals doxycycline) is gecontra-indiceerd, vanwege meer kans op een verhoging van de intracraniële druk.. Ook combinatie met vitamine A en andere retinoïden is gecontra-indiceerd, dit in verband met de mogelijke versterking van de symptomen van hypervitaminose A.

Bij combinatietherapie met arseentrioxide is QT_c-verlenging gemeld. Eerdere behandeling met antracyclinen leidt tot meer kans op verlenging van het QT-interval. Vermijd combinatie met QT-verlengende geneesmiddelen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macroliden, fluorchinolonen, enkele antimycotica (bv. voriconazol) en selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, macroliden) kan de plasmaspiegel van tretinoïne en toxiciteit verhogen; overweeg dosisverlaging. Bij combinatie met antimycotische azolen is toxiciteit van tretinoïne gemeld (o.a. pseudotumor cerebri, hypercalciëmie).

Tretinoïne versnelt zijn eigen klaring (auto-inductie), o.a. de azolen fluconazol en voriconazol kunnen deze auto-inductie doen afnemen via remming van CYP3A4 en CYP2C9.

Vooral tijdens de eerste maand van de behandeling kan trombose optreden; wees voorzichtig met de combinatie met antifibrinolytica zoals tranexaminezuur.

Zwangerschap

Teratogenese: Tretinoïne en sommige metabolieten veroorzaken ernstige misvormingen bij de foetus: hydrocephalus, cerebellaire misvormingen, microcefalie, faciale dysmorfie, gespleten gehemelte, afwijkingen aan het uitwendige oor, oogafwijkingen (microftalmie), cardiovasculaire afwijkingen (transpositie van de grote vaten, septumdefecten, conotruncale misvormingen), afwijkingen van de thymus en bijschildklier. Er is veel kans op ernstige aangeboren afwijkingen bij het kind en een spontane abortus.

Advies: Gebruik is in principe gecontra-indiceerd, m.n. tijdens het 1^e trimester, tenzij de klinische toestand van de vrouw een behandeling met tretinoïne noodzakelijk maakt.

Overig: Tijdens en 1 maand ná behandeling met tretinoïne dient effectieve anticonceptie te zijn gewaarborgd (minimaal twee anticonceptiemethoden, waaronder een barrièremiddel). Geen laaggedoseerde progesteronpillen ('minipil') gebruiken, omdat het anticonceptieve effect onvoldoende kan zijn. Vóór begin van behandeling zwangerschap uitsluiten. Iedere maand een zwangerschapstest uitvoeren om zwangerschap uit te sluiten; vijf weken na beëindiging van de behandeling een laatste zwangerschapstest uitvoeren.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Tretinoïne wordt oraal geabsorbeerd. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Let op! Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

gebruik door vruchtbare vrouwen, tenzij zwangerschap absoluut is uitgesloten en adequate anticonceptieve maatregelen zijn genomen; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
hypervitaminose A;
allergie voor pinda of soja (vanwege aanwezigheid soja-olie);
overgevoeligheid voor retinoïden.

Zie de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties voor meer contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles tijdens de behandeling: het bloedbeeld, stollingsprofiel, de leverfunctie, triglyceriden- , cholesterol- en calciumspiegels frequent controleren.

Ondersteunende maatregelen om APL-geassocieerde coagulopathie tegen te gaan omvatten toediening van een transfusie met bloedplaatjes om het aantal bloedplaatjes > 30–50 × 10⁹/l te houden en vers ingevroren plasma of fibrinogeen om het fibrinogeen-niveau > 2,9–4,4 mmol/l te houden. Deze waarden dagelijks controleren en ondersteunende zorg voortzetten gedurende de hele inductiefase tot het verdwijnen van klinische en laboratoriumtekenen van coagulopathie.

Het APL-differentiatiesyndroom (A-DS)/retinoïnezuursyndroom (RAS) is frequent gemeld (ca. 26%) en kan een fatale afloop hebben. A-DS wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, acute ademnood, longinfiltraten, hypotensie, pleurale en pericardeffusies, hypotensie, oedeem, gewichtstoename, lever-, nier- en 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS). Vroege herkenning en behandeling van A-DS is van essentieel belang. Bij optreden van het syndroom direct dexamethason i.v. 10 mg elke 12 uur toedienen gedurende ten minste 3 dagen of tot de symptomen verdwijnen. In ernstige gevallen tijdelijke onderbreking van de behandeling met tretinoïne overwegen. A-DS gaat vaak gepaard met hyperleukocytose (zie Hyperleukocytose). Bij een verhoogde BMI nauwlettend controleren (ademhalingsfunctie, diurese en creatininegehalte) aangezien een verhoogde BMI een risicofactor is voor A-DS.

Hyperleukocytose behandelen met een volledige dosis chemotherapie op basis van antracycline. Onmiddellijke behandeling wordt aanbevolen indien aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 5 × 10⁹/l is bij diagnose of gedurende behandeling met tretinoïne. Bij combinatietherapie van tretinoïne met arseentrioxide, het gebruik van hydroxycarbamide overwegen om WBC < 10 × 10⁹/l te houden.

Tretinoïne kan intracraniële hypertensie/pseudotumor cerebri veroorzaken, gekenmerkt door hersenoedeem, hoofdpijn, papiloedeem, dubbelzien, en eventueel veranderde staat van bewustzijn. Indien intracraniële hypertensie zich voordoet, de dosis tretinoïne verlagen in aanvulling op toediening van diuretica (acetazolamide), corticosteroïden en/of analgetica.

QT_c-verlenging: bij combinatietherapie met arseentrioxide zijn QT_c-verlengingen gemeld. Beoordeel vóór starten en tijdens behandeling ECG's. Verlenging van het QT-interval kan leiden tot ventriculaire aritmie van het type 'torsade de pointes', dat fataal kan zijn. Extra alert zijn bij aanwezigheid van risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, hartfalen, myocardinfarct, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging, hoge leeftijd); zie voor meer informatie arseentrioxide.

Risico op levertoxiciteit is verhoogd bij combinatietherapie met arseentrioxide, m.n. tijdens de eerste fase van behandeling (inductietherapie); deze wordt vooral gekenmerkt door een stijging van transaminasen. Leverschade is reversibel bij het staken van arseentrioxide en/of tretinoïne.

Psychische stoornissen: (toename van) depressie en andere psychische stoornissen (o.a. angst, stemmingswisselingen) zijn gemeld bij gebruik van systemische retinoïden, waaronder tretinoïne. Wees alert bij een voorgeschiedenis van depressie of psychose; alle patiënten controleren op tekenen van depressie en andere psychische stoornissen en indien noodzakelijk doorverwijzen voor behandeling.

Bloeddonatie: tijdens de behandeling met tretinoïne en binnen 1 maand na staken geen bloed doneren, vanwege potentieel risico voor de foetus indien een zwangere vrouw een transfusie krijgt.

Het Sweet-syndroom (acute febriele neutrofiele dermatose) reageert goed op toediening van corticosteroïden; zie ook de rubriek Bijwerkingen.

Onderzoeksgegevens: er is relatief weinig informatie over de veiligheid bij het gebruik van tretinoïne bij kinderen. Er zijn meldingen over toegenomen toxiciteit bij kinderen die behandeld zijn met tretinoïne, m.n. toename van intracraniële hypertensie. Er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik van tretinoïne in combinatie met arseentrioxide bij kinderen en ouderen.

Overdosering

Symptomen

Acute overdosering leidt tot het klinisch beeld van acute hypervitaminose A met als symptomen: hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en/of braken, slaperigheid, prikkelbaarheid en jeuk.

Zie voor meer informatie over symptomen en behandeling: vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Natuurlijke metaboliet van retinol (vitamine A), behorend tot de groep retinoïden. In-vitro induceert tretinoïne de differentiatie en remt het de proliferatie bij cellen in getransformeerde hematopoëtische cellijnen, inclusief humane myeloïde leukemie cellijnen.

Het werkingsmechanisme bij acute promyelocytaire leukemie zou kunnen berusten op een modificatie in de binding van tretinoïne aan een nucleaire retinoïnezuurreceptor (RAR), gegeven het feit dat de α-receptor van retinoïnezuur wordt veranderd door fusie met een eiwit, PML genaamd.

Kinetische gegevens

F	(voor retinoïden) toenemend door voedsel.
T _max	ca. 3 uur.
Eiwitbinding	> 95%.
Metabolisering	uitgebreid in de lever door CYP450 tot o.a. de minder actieve metabolieten 4-oxo-tretinoïne, isotretinoïne en 4-oxo-isotretinoïne. Bij continue toediening kan een aanzienlijke afname van de plasmaconcentratie optreden, mogelijk door auto-inductie van het cytochroom P450-enzym.
Overig	tretinoïne en de actieve metabolieten doorlopen een enterohepatische kringloop.
Eliminatie	vnl. als metabolieten; ca. 60% met de urine en 30% met de feces.
T _1/2el	ca. 0,7 uur (tretinoïne), ca. 19 uur (isotretinoïne), ca. 29 uur (4-oxo-isotretinoïne).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tretinoïne (bij maligne aandoening) hoort bij de groep retinoïden, systemisch.