pirfenidon

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Esbriet Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 267 mg

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 267 mg, 801 mg

Pirfenidon Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 267 mg, 801 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

pirfenidon vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Indicaties

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) bij volwassenen.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Lichte tot matige idiopathische pulmonale fibrose

Volwassenen (incl. ouderen)

Bij begin van de behandeling de dosis titreren over een periode van 14 dagen tot de aanbevolen dagdosis van 2403 mg per dag. Dag 1–7: 267 mg 3×/dag; dag 8–14: 534 mg 3×/dag; dag 15 en verder: 801 mg 3×/dag; max. 2403 mg/dag. Bij een onderbreking van < 14 achtereenvolgende dagen kan de behandeling zonder titratie worden hervat met dezelfde voorgaande aanbevolen dagdosis; bij een onderbreking van ≥ 14 achtereenvolgende dagen de behandeling opnieuw instellen met het titratieschema.

Doseringsaanpassingen: Bij fotosensibilisatie of huiduitslag de dosering verlagen naar 267 mg 3×/dag; bij aanhoudende huiduitslag na 7 dagen de behandeling voor 15 dagen onderbreken. Hierna de behandeling opnieuw instellen met het titratieschema. Bij ernstige fotosensibilisatie of huiduitslag het gebruik staken; zodra de huiduitslag is verdwenen, kan opnieuw met de behandeling worden begonnen.

Bij aanhoudende gastro-intestinale bijwerkingen de dosering verlagen tot 267–534 mg 2–3×/dag, ingenomen met voedsel; indien dit goed verdragen wordt, verhogen tot de aanbevolen dagelijkse dosering. Zo nodig de behandeling 1–2 wekenonderbreken, zodat de verschijnselen kunnen verdwijnen.

Bij combinatie met een sterke CYP1A2-remmer (indien strikt noodzakelijk): de dosering verlagen tot 267 mg 3×/dag; bij ernstige bijwerkingen de behandeling staken. Alhoewel ciprofloxacine meestal geschaard wordt onder de sterke CYP1A2-remmers is gebleken dat bij gelijktijdig gebruik (in een dosering van 750 mg 2×/dag) de dosering van pirfenidon verlaagd kan worden naar 534 mg 3×/dag (zoals bij de combinatie met matig sterke CYP1A2-remmers).

Bij combinatie met een matig sterke CYP1A2-remmer (indien strikt noodzakelijk) de dosering verlagen tot 534 mg 3×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 50 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een creatinineklaring 30–50 ml/min. Gebruik bij ernstige nierfunctiestoornis (< 30 ml/min) of dialyse is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); plasmaspiegels kunnen wel verhoogd zijn. Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte is gecontra-indiceerd.

Toediening: De capsules en tabletten heel doorslikken met water; innemen met voedsel om de kans op misselijkheid en duizeligheid te verlagen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): gewichtsverlies, verminderde eetlust. Dyspepsie, misselijkheid, diarree, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, obstipatie. Bovensteluchtweginfectie. Dyspneu, hoest. Slapeloosheid. Hoofdpijn, duizeligheid. Huiduitslag. Vermoeidheid. Artralgie.

Vaak (1-10%): urineweginfectie. Dysgeusie, slaperigheid, lethargie. Opvliegers. Productieve hoest. Maagklachten, gastritis, opgezette buik, onaangenaam gevoel in de buik, buikpijn, flatulentie. Verhoogde ALAT/ASAT, verhoogde γGT-waarden. Jeuk, fotosensibilisatie, erytheem, droge huid, erythemateuze huiduitslag, maculeuze huiduitslag, jeukende huiduitslag. Myalgie. Asthenie, niet-cardiale pijn op de borst, zonnebrand.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Agranulocytose. Verhoogd totaal serum bilirubine in combinatie met verhogingen van ALAT en ASAT, geneesmiddel–geïnduceerde leverschade (waaronder gevallen met fatale afloop). Hyponatriëmie.

Gemeld zijn: anafylaxie, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Interacties

Pirfenidon wordt voor 70–80% omgezet door CYP1A2; gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-remmer vermindert de omzetting van pirfenidon, waardoor het eerder toxisch is. Fluvoxamine is een sterke remmer van CYP1A2 (en daarbij remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6) en is daarom gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met pirfenidon. Combinatie met andere middelen die behalve CYP1A2 ook CYP2C9, CYP2C19 en/of CYP2D6 remmen (bv. amiodaron) wordt ontraden. Vermijd zo ook combinaties met meerdere geneesmiddelen die remmend werken op de betreffende enzymsystemen (bv. pirfenidon met een sterke CYP1A2-remmer én een matig tot sterke CYP2D6-remmer). Gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP1A2-remmers (bv. ciprofloxacine) en met grapefruit-/pompelmoessap vermijden en wees voorzichtig bij gebruik van matig sterke CYP1A2-remmers.

De biologische beschikbaarheid wordt verlaagd door sterke CYP1A2-inductoren en door roken.

Vermijd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die fotosensibilisatie veroorzaken.

Zwangerschap

Pirfenidon en/of de metabolieten passeren bij dieren de placenta met potentiële accumulatie in het vruchtwater.

Teratogenese: In hoge doses bij dieren verlenging van de zwangerschapsduur en daling van de levensvatbaarheid van de foetus.

Advies: Gebruik ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren met potentiële accumulatie in de moedermelk.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

gelijktijdig gebruik van fluvoxamine (zie rubriek Interacties);
ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte;
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of terminale nierziekte die dialyse noodzakelijk maakt.

Waarschuwingen en voorzorgen

Leverschade: Vóór aanvang van de behandeling leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uitvoeren, vervolgens elke maand in de eerste 6 maanden en daarna om de 3 maanden tijdens de duur van de behandeling. Bij een verhoging van aminotransferasen van > 3 tot < 5 × ULN zonder hyperbilirubinemie of klinische verschijnselen van geneesmiddel–geïnduceerde leverschade andere oorzaken uitsluiten, patiënt nauwlettend volgen en eventueel de dosis verlagen of de behandeling onderbreken tot waarden weer normaal zijn. Staak de behandeling definitief bij een verhoging van aminotransferasen van > 3 tot < 5 × ULN in combinatie met hyperbilirubinemie of klinische verschijnselen van leverschade, of bij een verhoging van aminotransferasen tot ≥ 5 × ULN. Ernstige gevallen van geneesmiddel-geïnduceerde leverschade door pirfenidon, waaronder gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Instrueer de patiënt om bij klachten die wijzen op geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, zoals vermoeidheid, anorexia, buikpijn rechtsboven, donkerkleuring van de urine of geelzucht zich te melden. Voer dan direct een klinische evaluatie en leverfunctietesten uit.

Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); bij een matige leverfunctiestoornis is de blootstelling met 60% verhoogd.

Bij het ontwikkelen van symptomen van angio-oedeem (zoals zwelling van gelaat, lippen en/of tong, dyspneu en/of piepende ademhaling) of ernstige allergische reacties de behandeling staken; bij eerder optreden van angio–oedeem of overgevoeligheid door pirfenidon geen behandeling meer instellen.

Blootstelling aan direct zonlicht (incl. zonnelampen) vermijden of zoveel mogelijk beperken. Patiënten instrueren om elke dag een zonbeschermingsmiddel te gebruiken, kleding te dragen die beschermt tegen blootstelling aan zonlicht en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze fotosensibilisatie veroorzaken, te mijden en eventuele huidreacties te melden. Zo nodig bij lichte tot ernstige gevallen van fotosensibilisatie of huiduitslag de dosis aanpassen of tijdelijk de behandeling stopzetten.

Bij het ontwikkelen van symptomen die wijzen op Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) de behandeling definitief staken. Gevallen van SJS, TEN en DRESS zijn gemeld.

Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden en het reactievermogen beïnvloeden. Informeer patiënt hierover. Vaak is er sprake van één enkele keer duizeligheid en verdwijnt het gemiddeld binnen 22 dagen. Pas dosering aan of staak behandeling als duizeligheid veel langer aanhoudt of ernstiger wordt. Bij klachten van duizeligheid geen voertuigen besturen of andere activiteiten verrichten die aandacht vereisen.

Hyponatriëmie is gemeld. Controleer regelmatig relevante laboratoriumwaarden, vooral bij symptomen zoals misselijkheid, hoofdpijn of duizeligheid. Symptomen kunnen onduidelijk zijn en gemaskeerd worden door comorbiditeiten.

Monitor het gewicht van patiënten. Stimuleer bij klinisch significant gewichtsverlies een verhoogde calorische inname.

Eigenschappen

Het werkingsmechanisme van pirfenidon is nog niet volledig vastgesteld. Er zijn aanwijzingen dat pirfenidon antifibrotische en ontstekingsremmende eigenschappen heeft (uit in-vitrosystemen en diermodellen van longfibrose). Pirfenidon vermindert de accumulatie van ontstekingscellen in respons op diverse prikkels. Pirfenidon reduceert de fibroblastproliferatie, de aanmaak van met fibrose samenhangende eiwitten en cytokinen, en de verhoogde biosynthese en accumulatie van extracellulaire matrix in respons op cytokinegroeifactoren, zoals transformerende groeifactor (TGF)-β en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF).

Kinetische gegevens

Resorptie	voedsel vertraagt en verlaagt de absorptie, maar om de incidentie van misselijkheid en duizeligheid te verlagen wordt inname met voedsel geadviseerd.
V _d	ca. 1 l/kg.
Overig	bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de blootstelling aan pirfenidon met ca. 60% verhoogd.
Metabolisering	voor 70–80% omgezet door CYP1A2 en in mindere mate door CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1. De metabolieten zijn niet actief.
Eliminatie	ca. 80% wordt binnen 24 uur uitgescheiden met de urine, waarvan > 95% als niet actieve metabolieten en < 1% in onveranderde vorm.
T _1/2el	ca. 2,4 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd