mivacurium
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mivacron (als chloride) Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml, 10 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
Als adjuvans tijdens algehele anesthesie:
- om endotracheale intubatie en kunstmatige beademing makkelijker te maken;
- ter verkrijging van verslapping van skeletspieren tijdens operatieve ingrepen.
Doseringen
De mate van neuromusculaire blokkade monitoren om de (vervolg)dosering individueel in te stellen en overdosering te voorkomen.
Bij cardiovasculaire aandoeningen de aanvangsdosis over een periode van 60 seconden toedienen (waaronder bij hartchirurgie).
Bij het intreden van de werking treedt geen significante fading van de 'train of four' (TOF) op. Endotracheaal intuberen is vaak mogelijk voordat de 'TOF-reactie' van de musculus adductor pollicis volledig is verdwenen.
Endotracheale intubatie:
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:
i.v. als injectie: 0,2 mg/kg lichaamsgewicht, toedienen in 30 seconden; dit geeft binnen 2–2,5 minuten goede condities voor endotracheale intubatie Alternatief: 0,25 mg/kg als verdeelde dosering: 0,15 mg/kg lichaamsgewicht, na 30 seconden gevolgd door 0,1 mg/kg (beide injecties toedienen in 5–15 s); dit geeft binnen 1,5–2 minuten na volledige toediening van de eerste dosis goede condities voor endotracheale intubatie.
Aanvangsdosering i.c.m. inhalatie-anesthetica: als stabiele anesthesie is verkregen met isofluraan of enfluraan de aanvangsdosering van mivacurium met max. 25% verlagen vanwege het potentiërende effect. Bij halothaan is dosisvermindering waarschijnlijk niet nodig.
Kinderen 7 maanden –12 jaar:
i.v. als injectie: 0,2 mg/kg lichaamsgewicht, toedienen in 5–15 seconden. Binnen 2 minuten wordt gewoonlijk maximale neuromusculaire blokkade bereikt en zal intubatie mogelijk zijn.
Kinderen 2–6 maanden:
i.v. als injectie: 0,15 mg/kg lichaamsgewicht, toedienen in 5–15 seconden. Binnen 1,4 minuten wordt maximale neuromusculaire blokkade bereikt en zal intubatie mogelijk zijn.
Verslapping van skeletspieren:
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:
Startdosering: i.v. als injectie: 0,07–0,25 mg/kg lichaamsgewicht éénmalig; doses van 0,07 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,20 mg/kg en 0,25 mg/kg lichaamsgewicht geven adequate relaxatie van de skeletspieren gedurende resp. 13, 16, 20 en 23 minuten.
Aanvangsdosering i.c.m. inhalatie-anesthetica: als stabiele anesthesie is verkregen met isofluraan of enfluraan de aanvangsdosering van mivacurium met max. 25% verlagen vanwege het potentiërende effect. Bij halothaan is dosisvermindering waarschijnlijk niet nodig.
Onderhoudsdosering: i.v. als injectie: 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per injectie iedere 15 min (geeft een verlenging van een klinisch adequate blokkade van ca. 15 min). Opvolgende, aanvullende doses leiden niet tot cumulatie van het neuromusculair blokkerend effect. Als alternatief: i.v. als continu infuus starten bij de eerste tekenen van spontaan herstel van de neuromusculaire blokkade na initiële injectie van mivacurium: 8–10 microg/kg lichaamsgewicht per min (0,5–0,6 mg/kg/uur). De initiële infusiesnelheid aanpassen aan de respons van de patiënt op stimulatie van een perifere zenuw en aan klinische criteria. Indien nodig de infusiesnelheid verhogen in stappen van ca. 1 microg/kg lichaamsgewicht per min (0,06 mg/kg/uur) met tussenpozen van ten minste 3 min. In het algemeen zal bij volwassenen onder gebalanceerde anesthesie met een infusiesnelheid van 6–7 microg/kg lichaamsgewicht per min een neuromusculaire blokkade van 89–99% gedurende langere tijd kunnen worden gehandhaafd. Infusiesnelheid i.c.m. inhalatieanaesthetica: overweeg verlaging van de infusiesnelheid met 50% bij stabiele anesthesie met sevofluraan en met maximaal 40% bij isofluraan of enfluraan. Onder halothaan anesthesie kan een geringere verlaging van de infusiesnelheid volstaan.
Kinderen 2 –12 jaar:
Startdosering: i.v. als injectie: 0,1–0,2 mg/kg lichaamsgewicht éénmalig, toedienen in 5–15 seconden. Bij toepassing gedurende stabiele gebalanceerde anesthesie of anesthesie met halothaan geeft een dosis van 0,2 mg/kg lichaamsgewicht een klinisch effectieve blokkade gedurende ca. 9 minuten.
Onderhoudsdosering: i.v. als injectie: 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per injectie iedere 6–9 min (geeft een verlenging van de neuromusculaire blokkade van 6–9 min). Als alternatief: i.v. als continu infuus ca. 13–14 microg/kg lichaamsgewicht per min (ca. 0,8 mg/kg/uur) bij toepassing van halothaan of gebalanceerde anesthesie. Overweeg bij stabiele anesthesie met sevofluraan verlaging van de infusiesnelheid met maximaal 70%.
Kinderen 7 maanden–2 jaar:
Startdosering: i.v. als injectie: 0,1–0,2 mg/kg lichaamsgewicht éénmalig, toedienen in 5–15 seconden. Bij toepassing gedurende stabiele gebalanceerde anesthesie of anesthesie met halothaan geeft een dosis van 0,2 mg/kg lichaamsgewicht een klinisch effectieve blokkade gedurende ca. 9 minuten.
Onderhoudsdosering: i.v. als injectie: 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per injectie iedere 6–9 min. Alternatief: i.v. als continu infuus ca. 11 microg/kg lichaamsgewicht per min (ca. 0,7 mg/kg/uur) onder anesthesie met halothaan.
Kinderen 2–6 maanden:
Startdosering: i.v. als injectie: 0,1–0,15 mg/kg lichaamsgewicht éénmalig, toedienen in 5–15 seconden. Bij toepassing onder halothaan anesthesie geeft een dosis van 0,15 mg/kg lichaamsgewicht een klinisch effectieve blokkade gedurende ca. 9 minuten.
Onderhoudsdosering: i.v. als injectie: 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per injectie iedere 7 min (onder halothaan anesthesie en dit geeft verlenging van een adequaat neuromusculair blok gedurende ca. 7 min). Als alternatief: i.v. als continu infuus ca. 11 microg (range 4–24)/kg lichaamsgewicht per min (ca. 0,7 mg (range 0,2–1,5)/kg lichaamsgewicht/uur). .
Ouderen: De werkingsinzet, -duur en hersteltijd kunnen met 20–30% verlengd zijn na een enkelvoudige bolusdosis; verlaging van de infusiesnelheid of lagere of minder frequente bolus onderhoudsdosis kunnen nodig zijn.
Verminderde nierfunctie: Bij eindstadium nierziekte (ESRD) is de klinisch effectieve werkingsduur ca. 1,5 keer langer na een dosis van 0,15 mg/kg lichaamsgewicht dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Pas de dosis aan op basis van de respons, de diepte en duur van de bereikte blokkade (bepaald door de ‘train of four’ met behulp van een perifere zenuwstimulator). Bij acute of chronische nierinsufficiëntie kan verlengde en versterkte neuromusculaire blokkade voorkomen ten gevolge van lagere activiteit van plasmacholinesterase enzym.
Verminderde leverfunctie: Bij een leverziekte in het eindstadium is de klinisch effectieve werkingsduur ca. 3 keer langer na een dosis van 0,15 mg/kg lichaamsgewicht dan bij patiënten met een normale leverfunctie. Pas de dosis aan op basis van de respons, de diepte en duur van de bereikte blokkade (bepaald door de ‘train of four’ met behulp van een perifere zenuwstimulator). De verlenging hangt samen met een aanzienlijk lagere activiteit van het plasmacholinesterase-enzym bij dergelijke patiënten.
Brandwonden: Eerst een testdosis van 0,015–0,020 mg/kg lichaamsgewicht toedienen, gevolgd door aangepaste doses, waarbij controle van de mate van relaxatie met behulp van een perifere zenuwstimulator noodzakelijk is; zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij obesitas (BMI ≥ 30) de initiële dosis baseren op het ideale gewicht en niet op het werkelijke gewicht.
Zwangerschap: Verlaging van de infusiesnelheid kan noodzakelijk zijn vanwege de lagere plasmacholinesterasespiegel ten tijde van de zwangerschap. Overweeg een verdere verlaging van de infusiesnelheid bij eerdere behandeling met magnesiumsulfaat (zoals bij (pre-)eclampsie), vanwege het potentiërend effect van Mg2+.
Toedieningsinformatie:
Toediensnelheid:
- Doses < 0,15 mg/kg lichaamsgewicht in 5–15 seconden toedienen;
- Doses ≥ 0,15 mg/kg lichaamsgewicht toedienen gedurende 30 seconden om de kans op cardiovasculaire effecten te beperken;
- De initiële dosis toedienen over een periode van 60 seconden bij:
- cardiovasculaire aandoeningen;
- een verhoogde gevoeligheid voor de vrijgave van histamine in de voorgeschiedenis (bv. astma);
- een verhoogde gevoeligheid voor arteriële bloeddrukdaling, bv. bij hypovolemie.
- De injectievloeistof is hypotoon; hiermee rekening houden bij het toedienen.
Onverenigbaarheid:
- De mivacuriuminjectievloeistof (zuur) niet mengen met sterk alkalische oplossingen in dezelfde injectiespuit (bv. barbituraten) of hiermee gelijktijdig door dezelfde naald toedienen.
- Bij toedienen van middelen, waarvan de verenigbaarheid niet is aangetoond, via dezelfde verblijfsnaald of -canule als mivacurium: na ieder middel de canule met fysiologische zoutoplossing doorspoelen. Voor informatie over welke oplossingen wél verenigbaar zijn met mivacurium raadpleeg de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.2) via 'Zie ook'.
- Bereidingsinformatie infuus: mivacurium kan zowel onverdund als een infusievloeistof worden toegediend, combinatie met de volgende oplossingen is hiervoor geschikt: Ringerlactaat, natriumchloride 0,9% of glucose 5%.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): overmatig blozen.
Soms (0,1-1%): bronchospasmen. Voorbijgaande tachycardie, hypotensie. Erytheem, urticaria.
Zeer zelden (< 0,01%): ernstige anafylactische of anafylactoïde reactie.
Enkele bijwerkingen zijn in verband gebracht met de vrijgave van histamine; zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Interacties
Middelen die de mate en/of duur van de werking kunnen versterken:
- inhalatie-anesthetica, zoals sevofluraan, isofluraan, desfluraan en halothaan;
- antibiotica waaronder aminoglycosiden, tetracyclinen, clindamycine, colistine en polymyxine B;
- diverse anti-aritmica, waaronder propranolol, calciumantagonisten, lidocaïne, procaïnamide en kinidine;
- diuretica, zoals furosemide, en mogelijk mannitol, thiazide-diuretica, acetazolamide;
- esketamine;
- magnesium- en lithiumzouten;
- andere niet-depolariserende spierverslappers, waarbij het synergetisch effect groter kan zijn dan verwacht;
Middelen die in zeldzame gevallen myasthenia gravis kunnen verergeren of uitlokken en zo de gevoeligheid voor mivacurium kunnen verhogen zoals o.a. sommige antibiotica, β-blokkers (propranolol), anti-aritmica (procaïnamide, kinidine), chloroquine, chloorpromazine, corticosteroïden, fenytoïne en lithium.
Middelen die de plasmacholinesterase activiteit kunnen verlagen en zo de werkingsduur kunnen verlengen:
- cholinesteraseremmers;
- antimitotische middelen;
- organische fosfaten;
- MAO-remmers;
- SSRI’s.
Mivacurium kan veilig worden toegepast ná (een poging tot) endotracheale intubatie met behulp van suxamethonium. Let voordat mivacurium wordt toegediend op tekenen van spontaan herstel van de blokkade ten gevolge van suxamethonium.
Suxamethonium (depolariserende spierverslapper) dat ná toediening van mivacurium wordt gegeven, kan het neuromusculair blokkerende effect zowel versterken als verzwakken. Suxamethonium niet toepassen om de neuromusculair blokkerende werking van niet-depolariserende middelen te verlengen, aangezien dit leidt tot langdurige en gemengde blokkade die moeilijk met cholinesteraseremmers kan worden geantagoneerd.
Zwangerschap
Mivacurium passeert de placenta in kleine hoeveelheden.
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (minimale skeletvariaties, met een verhoogd aantal rudimentaire ribben).
Farmacologisch effect: De relatief weinig gegevens over het gebruik tijdens keizersneden laten geen schadelijke effecten zien voor de pasgeborene.
Advies: Alleen op strikte indicatie, in een zo laag mogelijke dosering, gebruiken.
Overig: zie ook Dosering.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend, maar waarschijnlijk nauwelijks gezien de lage oplosbaarheid in vet.
Farmacologisch effect: Mivacurium heeft daarnaast een korte halfwaardetijd, gaat waarschijnlijk nauwelijks over in de moedermelk en wordt vrijwel niet opgenomen vanuit het maag-darmkanaal van de zuigeling. Het is dan ook niet waarschijnlijk dat een effect bij de zuigeling optreedt via de moedermelk na toediening van mivacurium aan de moeder.
Advies: Er kan borstvoeding worden gegeven na de toediening van mivacurium.
Contra-indicaties
- patiënten die homozygoot zijn voor het atypische plasmacholinesterase gen (incidentie 1:2500).
Waarschuwingen en voorzorgen
Kruisovergevoeligheid: Wees voorzichtig bij een bekende overgevoeligheid voor andere neuromusculaire blokkers, aangezien een hoog percentage van kruisovergevoeligheid (> 50%) tussen de verschillende neuromusculaire blokkers is gemeld.
Verlengde en versterkte neuromusculaire blokkade kan voorkomen als gevolg van lagere activiteit van plasmacholinesterase bij patiënten met:
- fysiologische veranderingen, zoals tijdens de zwangerschap en de kraamperiode;
- een genetisch bepaalde lage expressie van de plasma-cholinesterasespiegel; zie verderop in deze rubriek;
- ernstige gegeneraliseerde tetanus, tuberculose of andere ernstige of chronische infecties;
- langdurige ernstige aandoeningen zoals kanker, chronische anemie en cachexie;
- myxoedeem en collageenziekten;
- gedecompenseerd hartfalen;
- brandwonden (> 10% TVLO); zie verderop in deze rubriek;
- eindstadium leverfalen;
- acuut, chronisch of eindstadium nierfalen;
- als gevolg van medisch ingrijpen zoals plasma-uitwisseling, plasmaferese, cardiopulmonaire bypass;
- gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen; zie de rubriek Interacties.
Een geringe vermindering van de plasmacholinesterase activiteit (cholinesteraseplasmaspiegel ≥ 80% van de ondergrens van de normale range) gaat niet gepaard met klinisch significante effecten op de werkingsduur.
Mivacurium is gecontra-indiceerd bij patiënten die homozygoot zijn voor het atypische plasmacholinesterase gen (incidentie 1:2500). Bij hen wordt, door afwezigheid van pseudocholinesterase, mivacurium niet afgebroken waardoor zij uiterst gevoelig zijn voor de neuromusculair blokkerende effecten ervan; een geringe dosis van 0,03 mg/kg lichaamsgewicht kan volledig neuromusculaire blokkade geven gedurende 26–128 minuten. Wees voorzichtig bij patiënten die heterozygoot zijn voor het atypische plasmacholinesterase gen; de klinisch effectieve werkingsduur van 0,15 mg/kg is bij hen circa 10 minuten langer dan bij controlepatiënten.
Patiënten met brandwonden eerst een testdosis (zie Dosering) toedienen, gevolgd door aangepaste doses, waarbij controle van de mate van relaxatie met behulp van een perifere zenuwstimulator noodzakelijk is. Bij dergelijke patiënten kan (bij brandwonden met > 10% totaal verbrand lichaamsoppervlak) zich resistentie voor niet-depolariserende neuromusculair blokkerende middelen ontwikkelen, waardoor hogere doses nodig kunnen zijn. Er kan echter ook sprake zijn van verminderde plasmacholinesterase activiteit, hetgeen juist dosisreductie noodzakelijk maakt.
Opheffen van de neuromusculaire blokkade: wacht eerst tekenen van spontaan herstel af, alvorens een antagonist (bv. neostigmine) toe te dienen. Het wordt sterk aanbevolen een perifere neurostimulator te gebruiken om het herstel te evalueren vóór en na het opheffen van de neuromusculair blokkade.
Histaminerelease en cardiovasculaire effecten: Wees voorzichtig bij (vermoeden van) een verhoogde gevoeligheid voor de vrijgave van histamine op basis van de anamnese, bv. bij een bekende allergie of astma; bij dergelijke patiënten mivacurium toedienen over een periode van 60 seconden. Bij volwassenen kan toediening van een snelle bolusinjectie van ≥ 0,2 mg/kg lichaamsgewicht, vrijzetting van histamine veroorzaken. Langzamere toediening van een dosis van ≥ 0,2 mg/kg lichaamsgewicht (in 30–60 s) of het toedienen in verdeelde doses (in 30 s) vermindert de (cardiovasculaire) effecten van histamine. Bij kinderen werd de cardiovasculaire tolerantie niet beïnvloed door toediening van een snelle bolusinjectie van 0,2 mg/kg lichaamsgewicht.
Wees verder voorzichtig bij:
- myasthenia gravis en andere neuromusculaire aandoeningen;
- cachectische patiënten;
- ernstige verstoringen van het zuur-base-evenwicht of de elektrolytenbalans kunnen de gevoeligheid voor mivacurium zowel vergroten als verkleinen.
Er zijn geen onderzoeksgegevens over:
- toepassing bij een bekende gevoeligheid voor maligne hyperthermie;
- langdurige toepassing bij kunstmatige beademing op de intensivecare-afdeling;
- de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 maanden.
Overdosering
Symptomen
Bloeddrukdaling, langdurige verlamming van de spieren en de daarmee samenhangende consequenties (afwezigheid van spontane ademhaling).
Therapie
Intubatie en kunstmatige beademing. Volledige sedatie kan nodig zijn, aangezien het bewustzijn door toediening van mivacurium alléén niet daalt. Bij tekenen van spontaan herstel, kan de toediening van cholinesteraseremmers (zoals neostigmine), samen met toediening van atropine of glycopyrronium, het herstel versnellen. Ondersteun de circulatie door de patiënt in de juiste houding te plaatsen en dien zo nodig vloeistoffen en/of vasopressoren toe.
Neem voor meer informatie over een overdosering van mivacurium contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Mivacurium is een selectieve, kortwerkende, niet-depoliserende spierverslapper met een korte herstelfase. Het bindt competitief aan de acetylcholine (nicotine) receptoren op de motorische eindplaat en blokkeert de werking van acetylcholine, hetgeen resulteert in blokkade van de neuromusculaire prikkeloverdracht. De werking is maximaal na 2–3 minuten en houdt, afhankelijk van de dosis, 13–23 minuten aan. Bij kinderen heeft het een sneller intredende werking (maximaal binnen 1,4–2 min), een kortere klinisch effectieve werkingsduur (ca. 9 min) en een sneller optredend spontaan herstel dan bij volwassenen.
Hersteltijd en het eventueel opheffen van de neuromusculaire blokkade: Spontaan herstel is onafhankelijk van de infusieduur en vergelijkbaar met herstel na een enkelvoudige dosis. Ingetreden spontaan herstel is bij volwassenen binnen 15 minuten en bij kinderen < 12 jaar binnen 10 minuten volledig en onafhankelijk van de dosis. De neuromusculaire blokkade is daarnaast te antagoneren met cholinesteraseremmers zoals neostigmine. Aangezien spontaan herstel echter snel optreedt, is routinematige opheffing van de blokkade niet noodzakelijk, omdat hierdoor de hersteltijd met slechts 5 tot 6 minuten wordt bekort.
Onderhoud met opvolgende, aanvullende doses of continue infusie na een initiële bolusinjectie veroorzaakt geen tachyfylaxie of cumulatie van het neuromusculair blokkerend effect. Mivacurium heeft in het aanbevolen doseringsbereik geen significante vagus- of ganglionblokkerende eigenschappen. Hierdoor heeft het geen klinisch significante effecten op de hartfrequentie en zal het bradycardie, bv. ten gevolge van vagale stimulatie tijdens de operatieve ingreep of van toegepaste anesthetica, niet maskeren.
Kinetische gegevens
| Overig | Mivacurium bestaat uit 3 stereo-isomeren. De neuromusculair blokkerende werkzaamheid van de trans-trans- en de cis-trans-isomeren (samen 92–96% van het totaal) verschilt niet significant van elkaar, de cis-cis-isomeer heeft ca. 10% van de werkzaamheid van de andere twee isomeren. |
| T 1/2el | 2,3 min (trans-trans-isomeer), 2,1 min (cis-trans-isomeer), 50 min (cis-cis isomeer); dit leidt niet tot klinisch relevante effecten. |
| V d | 0,15 l/kg (trans-trans-isomeer), 0,27 l/kg (cis-trans-isomeer). |
| Metabolisering | middels enzymatische hydrolyse door plasmacholinesterase in een quaternair alcohol en een mono-ester metaboliet. De metabolieten zijn niet significant werkzaam op het neuromusculaire, autonome of cardiovasculaire systeem (bij dieren met concentraties > dan bij de mens). Afbraak vindt ook plaats middels hydrolyse door leveresterasen. |
| Eliminatie | met de gal en via urine. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mivacurium hoort bij de groep spierrelaxantia, perifeer werkend, intraveneus.