amifampridine
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Firdapse (als fosfaat) Aanvullende monitoring SERB SA
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Amifampridine is middel van eerste keus bij de symptomatische behandeling van LEMS. De Commissie geeft de voorkeur aan het magistraal gemaakte retard amifampridinebase-preparaat waarmee in Nederland de meeste ervaring bestaat en waarop veel patiënten zijn ingesteld.
Indicaties
- Symptomatische behandeling van het Lambert-Eaton-myastheniesyndroom (LEMS) bij volwassenen.
Doseringen
De behandeling beginnen onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling.
De tablet kan worden verdeeld in twee gelijke helften, zodat per 5 mg kan worden gedoseerd.
Lambert-Eaton-myastheniesyndroom:
Volwassenen:
begindosering 15 mg/dag, verdeeld over 3–4 doses; deze dosis in stappen van 5 mg om de 4 tot 5 dagen verhogen tot max. 60 mg/dag. Geen enkele enkelvoudige dosis mag hoger zijn dan 20 mg. In klinisch onderzoek was amifampridine (als base) werkzaam in doses tot 100 mg /dag; daarom kan men in uitzonderlijke gevallen en onder bewaking van bijwerkingen en ECG de dosering verder verhogen in stappen van 5 mg om de 7 dagen tot max. 80 mg/dag.
Bij een matige of ernstige nier- of leverfunctiestoornis: startdosis 5 mg (halve tablet) 1×/dag; bij een lichte nier- of leverfunctiestoornis: startdosis 5 mg 2×/dag. Verder bij een nier- of leverfunctiestoornis de dosis langzamer opvoeren: in stappen van 5 mg om de 7 dagen. Indien een bijwerking optreedt de opwaartse titratie stoppen.
Genetische verschillen in N-acetyltransferase (NAT)-enzymen kunnen invloed hebben op de systemische blootstelling; zie ook de rubriek Kinetische gegevens onder Eigenschappen.
Bij stoppen met de behandeling kunnen enkele van de LEMS-symptomen terugkeren.
Toedieningsinformatie: de tabletten met voedsel innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, perifere en peribuccale paresthesie, misselijkheid, hyperhidrose, koud zweet.
Vaak (1-10%): koude extremiteiten, abdominale pijn.
Verder zijn gemeld: slaapstoornissen, angst, convulsies, chorea, myoklonie, slaperigheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn; wazig zicht; hartritmestoornissen, palpitaties; fenomeen van Raynaud; hoest, bronchiale hypersecretie, astma-aanval (bij patiënten met (een geschiedenis van) astma); diarree, pijn in bovenbuik, stijging van leverenzymwaarden.
Interacties
Er zijn geen gegevens over de effecten van amifampridine op het metabolisme of de actieve secretie van andere geneesmiddelen. Uit voorzorg is daarom gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster gecontra-indiceerd. Bij middelen met een breder therapeutisch venster monitoren op bijwerkingen.
Vanwege meer kans op ventriculaire tachycardie (vooral 'torsade de pointes') is combinatie met middelen die het QT-interval verlengen (zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT3- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron) gecontra-indiceerd.
Het is nog niet geheel duidelijk in hoeverre de blootstelling aan amifampridine wordt beïnvloed door andere geneesmiddelen; daarom is monitoring aangewezen bij gelijktijdige behandeling met sterke enzyminductoren of sterke enzymremmers.
Wees voorzichtig bij gebruik van geneesmiddelen die de epileptische drempel verlagen (de meeste antidepressiva, antipsychotica (fenothiazinen en butyrofenonen), mefloquine, bupropion en tramadol); geneesmiddelen met atropine-effecten (tricyclische antidepressiva, de meeste H1-atropine-antihistaminica, anticholinergica, antiparkinsonmiddelen, atropine-antispasmodica, disopyramide, fenothiazine-antipsychotica en clozapine); geneesmiddelen met cholinerge effecten (bv. directe of indirecte cholinesteraseremmers); en niet-depolariserende en depolariserende spierrelaxantia (suxamethonium).
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Farmacologische effect: Er zijn geen gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Zowel vruchtbare mannen als vruchtbare vrouwen moeten tijdens de behandeling een effectieve anticonceptiemethode toepassen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens; ja bij dieren, maar zonder waargenomen, nadelige gevolgen.
Advies: Afwegen of de borstvoeding of gebruik van het geneesmiddel moet worden gestaakt.
Contra-indicaties
- epilepsie;
- astma die niet onder controle is;
- aangeboren QT-syndroom.
Waarschuwingen en voorzorgen
Monitoring: klinische en ECG-monitoring is aangewezen in het begin van de behandeling en daarna jaarlijks. Bij klachten en symptomen van cardiale aritmieën een ECG maken. Monitoring van andere ziekten, met name astma, kan nodig zijn. Bij nier- of leverfunctiestoornis is monitoring aangewezen en wordt de dosering langzamer getitreerd; zie de rubriek Doseringen.
Er is meer kans op epileptische aanvallen bij risicofactoren die de convulsiedrempel verlagen zoals epileptische aanval in de voorgeschiedenis, elektrolytstoornissen, nierfunctiestoornissen en combinatie met bepaalde geneesmiddelen (zie de rubriek Interacties). Bij optreden van een epileptische aanval de behandeling staken.
Carcinogeniteitsrisico: In dierproeven zijn benigne en maligne schwannomen (zenuwtumoren) gemeld, Bij mensen is de correlatie tussen amifampridine en de ontwikkeling van tumoren onbekend. Overweeg een diagnose van schwannomen bij symptomen, als een bij palpatie pijnlijke massa of symptomen die vergelijkbaar zijn met een compressieve neuropathie. Herzie het voordeel van voortzetten van de behandeling bij elke patiënt met een schwannoom in ontwikkeling. Wees voorzichtig bij meer kans op schwannomen zoals een medische geschiedenis van dergelijke tumoren, neurofibromatose type 2 of schwannomatose.
Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met amifampridine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Amifampridine blokkeert voltageafhankelijke kaliumkanalen, waardoor de presynaptische depolarisatie van het celmembraan wordt verlengd. Door de verlenging van de actiepotentiaal wordt het transport van calcium naar het zenuwuiteinde bevorderd. De hieruit voortkomende verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie vergemakkelijkt de exocytose van acetylcholinehoudende blaasjes, wat leidt tot verbetering van de neuromusculaire transmissie. Bij het Lambert-Eaton-myastheniesyndroom (LEMS) verbetert het de spierkracht en de samengestelde spieractiepotentiaal (CMAP)-amplitude in rust.
Amifampridine is geregistreerd onder uitzonderlijke omstandigheden (vanwege zeldzaamheid van de ziekte) en is onderworpen aan aanvullende monitoring.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. Voedsel vertraagt de absorptie. |
| F | 93–100%; inname met voedsel verlaagt de blootstelling met ca. 20%. |
| T max | 0,6–1,3 uur. Voedsel verlengt deze met een factor 2. |
| Overig | Uitgebreide distributie in het lichaam. |
| Metabolisering | Wordt gemetaboliseerd tot een inactieve 3-N-geacetyleerde metaboliet door N-acetyltransferase (NAT)-enzymen. Bij NAT-polymorfismen: bij fenotypen met een snelle acetylering (ultra-rapid metabolizers) was bij gezonde vrijwilligers de blootstelling een factor 5-10 kleiner dan bij een langzame acetylering (poor metabolizers) en was de eliminatiehalfwaardetijd korter. Een nierfunctiestoornis vergroot de blootstelling aan amifampridine. Het acetyleringsfenotype heeft echter een groter effect op het metabolisme en de eliminatie dan de nierfunctiestatus. De blootstelling na een eenmalige dosis van 20-30 mg was bij poor metabolizers een factor 5-6 groter ten opzichte van ultra-rapid metabolizers. |
| Eliminatie | hoofdzakelijk met de urine, voornamelijk als de 3-N-geacetyleerde metaboliet. |
| T 1/2el | ca. 2,5 uur voor amifampridine; 4 uur voor de 3-N-geacetyleerde amifampridinemetaboliet. De eliminatiehalfwaardetijd is voor poor NAT-metabolizers ca. 2× zo lang als bij ultra-rapid metabolizers. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
amifampridine hoort bij de groep kaliumkanaalblokkers.