patisiran

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Onpattro (als natriumzout) XGVS Alnylam Netherlands bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 2 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 5 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

patisiran vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Vutrisiran en patisiran kunnen worden toegepast bij volwassenen met erfelijke transthyretineamyloïdose en polyneuropathie in stadium 1 en 2 (ATTRv-PN). Bij volwassenen met ATTRv-PN zorgen zowel vutrisiran als patisiran vergeleken met placebo voor een klinisch relevante vermindering van de ernst en symptomen van neuropathie en voor een klinisch relevante verbetering van het loopvermogen en de kwaliteit van leven. Er zijn geen klinisch relevante verschillen tussen beide geneesmiddelen.

Indicaties

Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium 1 of stadium 2.

Doseringen

De behandeling zo vroeg mogelijk na het optreden van symptomen starten. Weeg de beslissing om de behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie de ziekte zich ontwikkelt tot polyneuropathie stadium 3 af op basis van het algeheel voordeel en evaluatie van het risico.

Premedicatie: Geef op de dag van de infusie, ten minste 60 minuten vóór start van de infusie, elk van de volgende geneesmiddelen:

i.v. corticosteroïd (dexamethason 10 mg of equivalent)
oraal paracetamol (500 mg)
i.v. antihistaminicum
oraal H₂-receptorantagonist (famotidine 20 mg of equivalent)

Voor premedicatiemiddelen die niet beschikbaar zijn voor i.v.-toediening of die niet i.v. worden verdragen, kunnen equivalente middelen oraal worden toegediend.

Zo nodig kunnen hogere doses of een extra dosis van de premedicatiemiddelen worden toegediend.

De dosering van het corticosteroïd mag geleidelijk worden afgebouwd indien ten minste drie opeenvolgende infusies zijn toegediend zonder infusiegerelateerde reacties. Bij dexamethason afbouwen in stappen van max. 2,5 mg tot een minimale dosis van 5 mg (i.v.).

Klap alles open Klap alles dicht

Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose

Volwassenen (incl. ouderen)

i.v. als infusie: 0,3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. Bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg is de max. dosis 30 mg. Geef tijdens de behandeling ook vitamine A-suppletie: ca. 2500 IE retinol per dag.

Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde leverinsufficiëntie (bilirubine ≤1×ULN en ASAT >1×ULN of bilirubine >1,0 tot 1,5×ULN en elke ASAT). Er zijn geen gegevens bij matige of ernstige leverinsufficiëntie; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.

Er zijn geen gegevens bij een eerdere levertransplantatie; aanpassing van de dosering wordt echter niet nodig geacht.

Nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde of matige nierinsufficiëntie (eGFR ≥30 tot <90 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.

Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Bij toedienen binnen 3 dagen na het gemiste moment: het oorspronkelijke doseerschema voortzetten. Bij toedienen > 3 dagen na het gemiste moment: de dosering elke 3 weken daarna voortzetten.

Toediening

i.v. als verdunde oplossing in ca. 80 minuten; met een initiële infusiesnelheid van ca. 1 ml/min gedurende de eerste 15 minuten en vervolgens met een snelheid van ca. 3 ml/min voor de rest van de infusie. De duur van de infusie kan worden verlengd in het geval van een infusiegerelateerde reactie.
De patiënt tijdens de infusie observeren en indien klinisch geïndiceerd ook daarna.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Infusiegerelateerde reacties, met symptomen zoals pijn (aan gewrichten, spieren, rug of nek), blozen, misselijkheid, buikpijn, dyspneu, hoest, ongemak of pijn op de borst, hoofdpijn, huiduitslag, rillingen, duizeligheid, vermoeidheid, verhoogde hartslag, hartkloppingen, hypotensie, hypertensie en gezichtsoedeem.

Vaak (1-10%): bronchitis, sinusitis, rinitis. Vertigo. Dyspneu. Dyspepsie. Erytheem. Gewrichtspijn, spierspasmen.

Soms (0,1-1%): extravasatie met symptomen zoals (trombo)flebitis, dermatitis, cellulitis en zwelling, erytheem, brandend gevoel of pijn op de injectieplaats.

Interacties

Er zijn van dit middel geen interacties bekend.

Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Behandeling met patisiran verlaagt de concentratie van vitamine A. Zowel te hoge als te lage vitamine A-niveaus kunnen in verband worden gebracht met een groter risico op foetale misvorming.

Advies: Gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het wel wordt gebruikt: bepaal vroeg in de zwangerschap het vitamine A-niveau en TSH van de moeder, en controleer de foetus nauwlettend, met name gedurende het 1^e trimester. Staak tijdens het 1^e trimester de vitamine A-suppletie, tenzij de vrouw klinische tekenen van vitamine A-deficiëntie heeft; gebruik in dat geval max. 2500 IE retinol per dag. Hervat de suppletie met 2500 IE retinol per dag in het 2^e en 3^e trimester, tenzij het vitamine A-niveau is genormaliseerd.

Overige: Sluit vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uit. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling. Bij zwangerschapswens het gebruik van patisiran en vitamine A-suppletie staken, en wachten totdat het vitamine A-niveau is genormaliseerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn kleine hoeveelheden van de lipidecomponenten Dlin-MC3-DMA en PEG₂₀₀₀-C-DMG in de moedermelk aangetoond.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij het optreden van een infusiegerelateerde reactie, overweeg de infusiesnelheid te verlagen of de toediening te onderbreken. Staak de infusie in geval van een ernstige of levensbedreigende reactie.

Door het verlagen van serum-TTR-eiwit leidt behandeling met patisiran tot een lagere serumconcentratie van vitamine A (retinol). Geef tijdens de behandeling vitamine A-suppletie (zie rubriek Doseringen), om oculaire toxiciteit door vitamine A-deficiëntie te voorkomen. Corrigeer voorafgaand aan de behandeling een te lage concentratie van vitamine A en beoordeel oogklachten of andere tekenen van vitamine A-deficiëntie. Verwijs voor oftalmologisch onderzoek bij ontstaan van oogklachten die wijzen op vitamine A-deficiëntie (zoals nachtblindheid, aanhoudend droge ogen, oogontsteking, hoornvliesinfectie).

Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.

Een vermoedelijke extravasatie behandelen volgens de lokale standaardpraktijk voor niet-blaartrekkende middelen.

Thuisinfusie door een professionele zorgverlener kan worden overwogen nadat ten minste 3 infusies in de kliniek goed zijn verdragen.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met patisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat specifiek gericht is op een genetisch geconserveerde sequentie in het 3’-niet-getranslateerde gebied van het mutante en wildtype TTR-mRNA. Patisiran is geformuleerd als lipide nanodeeltjes om het siRNA aan de hepatocyten af te geven, de primaire bron van TTR-eiwit in de bloedsomloop. Via RNA-interferentie (RNAi) veroorzaakt patisiran de katalytische afbraak van TTR-mRNA in de lever, wat resulteert in een reductie van het serum-TTR-eiwit.

Kinetische gegevens

Overig	De farmacokinetische eigenschappen werden bepaald uit plasmaconcentraties van patisiran en de lipidecomponenten DLin-MC3-DMA en PEG₂₀₀₀-C-DMG.
Resorptie	Meer dan 95% van patisiran in de bloedsomloop is geassocieerd met lipide nanodeeltjes. Na 24 weken wordt een 'steady state' bereikt.
V _d	gem. 0,26 l/kg (patisiran); gem. 0,47 l/kg (DLin-MC3-DMA); gem. 0,13 l/kg (PEG₂₀₀₀-C-DMG).
Metabolisering	Patisiran wordt door nucleasen tot nucleotiden van verschillende lengtes gemetaboliseerd. DLin-MC3-DMA wordt primair gemetaboliseerd tot 4-dimethylaminoboterzuur (DMBA) door middel van hydrolyse. Er is weinig tot geen metabolisering van PEG₂₀₀₀-C-DMG.
Eliminatie	< 1% onveranderd met de urine (patisiran); ca. 5,5% als metaboliet (DMBA) met de urine (DLin-MC3-DMA).
T _1/2el	gem. 3,2 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd