Advies
Let op: de meest recente wijzigingen in de volgende richtlijnen zijn nog niet verwerkt in deze tekst, zie hiervoor: 1 2 3
Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of –alafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon α.
Behandelplan
Niet-medicamenteuze maatregelen
Geef voorlichting over transmissieroutes en bespreek maatregelen om overdracht van het hepatitis B-virus (HBV) te voorkomen (veilig-vrijen-adviezen, afzien van (bloed)donorschap, niet delen van tandenborstel en scheerapparaten, etc.). Verwijs de patiënt voor meer informatie naar thuisarts.nl.
Acute en chronische hepatitis B zijn meldingsplichtig. Een geval dient binnen één werkdag te worden gemeld aan de GGD. De GGD is ook verantwoordelijk voor de eventuele noodzakelijke bron- en contactopsporing. Zie voor meer informatie de LCI-richtlijn Hepatitis B 1.
Immunisatie
Actieve immunisatie met een hepatitis B-vaccin wordt gegeven aan risicogroepen om infectie met HBV te voorkomen. Vaccinatie tegen hepatitis B wordt verstrekt via verschillende preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten.
In Nederland is vaccinatie tegen hepatitis B opgenomen in vier vaccinatieprogramma’s: sinds 2011 voor alle zuigelingen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP), sinds 1989 voor pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders en voor asielzoekerskinderen in de leeftijd van 0-19 jaar en voor MSM en sekswerkers. Overige indicaties voor hepatitis B-vaccinatie zijn bv. patiënten met een chronische leveraandoening, mensen die door hun beroep een groter risico lopen op overdracht van hepatitis B en sommige reizigers. Zie voor meer informatie en een volledig overzicht van de overige indicaties de LCI-richtlijn Hepatitis B en de factsheet Hepatitis B vaccinatie 1 2.
Er is een ruim aantal vaccins tegen hepatitis B geregistreerd, zowel vaccins die alléén bescherming bieden tegen HBV als combinatievaccins, met bv. ook bescherming tegen hepatitis A. Zie voor een overzicht van de vaccins de rubriek Geneesmiddelen onderaan deze pagina. Na een volledige en geslaagde actieve immunisatie (anti-HBs-titer ≥ 10 IE/l) is er doorgaans langdurige en waarschijnlijk zelfs levenslange bescherming tegen ziekte en dragerschap. Bij sommige personen kan de immuunrespons verminderd zijn, zie Uitgangspunten.
Na een volledige vaccinatieserie is postvaccinatie-titercontrole in de meeste gevallen niet nodig; het grootste deel van de gevaccineerden heeft een voldoende antistofrespons (anti-HBs > 10 mIE/ml). Bij uitzondering wordt titercontrole wel aangeraden. Zie voor meer informatie de LCI-richtlijn Hepatitis B (onder ‘Preventie’) 1.
In sommige situaties kan het noodzakelijk zijn direct adequate bescherming te bieden tegen infectie met HBV door middel van passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline (HBIg), meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. Indicaties voor passieve immunisatie zijn 1:
- Pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders;
- (Soms) na een prik- of seksaccident bij niet-geïmmuniseerde personen;
- Bij personen bij wie een continu (beroepsmatig) risico op besmetting met HBV bestaat en bij wie vaccinatie niet mogelijk is of niet tot vorming van anti-HBs heeft geleid.
Dien HbIg bij pasgeborenen van HbsAg-positieve moeders binnen 2 uur na de bevalling toe. Dien bij prik- en seksaccidenten bij voorkeur binnen 24 uur na mogelijke blootstelling toe, na 7 dagen is toediening niet meer zinvol. HBIg moet gecombineerd worden met of gevolgd worden door actieve immunisatie, behalve bij non-responders op eerdere vaccinaties of bij positieve uitslagen van HBV-markers bij de ontvanger. Dien bij bekende non-responders, in plaats van actieve immunisatie, een maand na de eerste dosis een tweede dosis HBIg toe 1.
Behandeling
Een groot deel van de patiënten met chronische hepatitis B hoeft niet te worden behandeld. De volgende karakteristieken zijn wél een indicatie voor antivirale therapie 3:
- Alle patiënten met cirrose en een detecteerbaar HBV DNA;
- Alle patiënten met chronische hepatitis B, gedefinieerd als HBV DNA > 2000 IU/ml met ALAT > ULN en ten minste matige necro-inflammatie dan wel significante fibrose (≥ F2 op basis van biopt of Fibroscan). In geval van deze condities maar HBV DNA < 2000 IU/ml, kan het starten van de behandeling worden overwogen;
- Alle patiënten met HBV DNA > 20.000 IU/ml én ALAT > 2× ULN ongeacht de ernst van fibrose;
- Bij patiënten met een chronische HBeAg-positieve hepatitis B-infectie met een hoog HBV-DNA (> 107 IU/ml) en bij herhaling normaal ALAT kan behandeling worden overwogen na het 30e levensjaar, ongeacht de ernst van de leverfibrose of inflammatie;
- Bij patiënten met een chronische hepatitis B-infectie met een positieve familie-anamnese voor HCC of cirrose, of met extra-hepatische verschijnselen (vasculitis, purpura, glomerulonefritis, cryoglobulinemie) kan behandeling worden gestart als zij niet voldoen aan de hierboven genoemde behandelindicaties 3.
Bij de (initiële) behandeling van chronische hepatitis B gaat de voorkeur uit naar een nucleoside- of nucleotide-analoog (NUC): entecavir, tenofovirdisoproxil (tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)) of tenofoviralafenamide (TAF), of in selecte gevallen peginterferon α-2a (peg-IFN). De richtlijn geeft de voorkeur aan TDF boven TAF op basis van kosten en klinische ervaring. Verkies entecavir boven TDF bij (risico op) botziekten en nierfunctiestoornissen. Verkies TAF boven TDF bij eGFR 15–49 ml/min/1,73 m² of hemodialyse. Controleer periodiek het ALAT, HBV-DNA en HBsAg (kwantitatief bij BHeAG-negatieve patiënten) 3. Zie voor meer informatie over indicaties, keuze, controle en het staken van de behandeling met een NUC het HBV-Richtsnoer 3. Lamivudine wordt niet aanbevolen bij de behandeling van chronische hepatitis B vanwege veel kans op resistentievorming. Overweeg bij patiënten die al met lamivudine worden behandeld een switch naar entecavir, TDF of TAF 3.
Peg-interferon (peg-IFN) is een behandeloptie voor patiënten met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B zonder cirrose. De standaard behandelduur is 48 weken. Weeg, als peg-IFN wordt overwogen bij HBeAg-positieve patiënten, de voorspelde kans op succes mee, berekend aan de hand van de PEG-IFN HBV Treatment Index. Peg-IFN mag niet bij een patiënt met cirrose worden gebruikt vanwege het risico op decompensatie door opvlamming van de ontstekingsactiviteit tijdens behandeling.
Ga bij falen van de behandeling met een NUC in eerste instantie de therapietrouw na. Bij falen ondanks goede therapietrouw kan aanpassing van de behandeling nodig zijn. Zie voor meer informatie het HBV Richtsnoer 3.
Met de duur van de behandeling met een NUC neemt het risico op het ontstaan van resistentie toe. Antivirale resistentie blijkt in eerste instantie uit een stijging van serum-HBV-DNA, gevolgd door een toename van de ontstekingsactiviteit (stijging ALAT) of het ontstaan van symptomen. Pas bij resistentie de antivirale medicatie zo snel mogelijk aan; interventie op het moment van virale doorbraak is effectiever dan op het moment van toegenomen ontstekingsactiviteit. Behandeling van (multi)resistente HBV dient te gebeuren aan de hand van de aangetoonde mutaties. Bij falen van entecavir of lamivudine is het advies het middel om te zetten naar tenofovir 3. Switch bij falen van TDF of TAF naar entecavir. Bij multiresistente HBV is de combinatie van ETV en TDF vaak effectief; overleg met een expertisecentrum 3.
Bij hepatitis B tijdens de zwangerschap bestaat het risico op overdracht naar het ongeboren kind. Het risico op overdracht varieert van 70–90% bij HBeAg-positieve moeders tot 10–15% bij HBeAg-negativiteit. Screen alle zwangere vrouwen op HBsAg in het eerste trimester. Behandel een zwangere met significante fibrose of cirrose met TDF. Switch zwangeren (of vrouwen met actuele zwangerschapswens) die al met een NUC worden behandeld naar TDF. Bij een zwangere met een hoge 'viral load' (HBV DNA > 200.000 IU/ml) of een HBsAg > 4log10 IU/ml is TDF geïndiceerd vanaf zwangerschapsweek 24–28. Continueer tot 12 weken post partum. Na staken van antivirale therapie bestaat de kans op een flare; monitor patiënten die de behandeling staken. Bij vrouwen met een actuele zwangerschapswens zonder significante fibrose kan uitstel van behandeling tot na de zwangerschap worden overwogen 3.
Borstvoeding tijdens het gebruik van TDF is volgens de richtlijn niet absoluut gecontra-indiceerd. TDF kan in zeer lage concentraties in de moedermelk terecht komen en leidt derhalve tot beperkte expositie bij de pasgeborene. De klinische implicaties van de expositie zijn echter niet geheel bekend 3. Volgens de officiële productinformatie van de fabrikant van TDF zijn er geen bijwerkingen van het middel bij de zuigeling gemeld, wel zijn de (eventuele) langetermijneffecten onbekend. Dit is in lijn met de informatie van Lareb hierover 4. Bespreek met de moeder de onzekerheid ten aanzien van de risico’s, met name op de lange termijn, voor de pasgeborene 3. (Peg)interferonen kunnen waarschijnlijk veilig worden gebruikt tijdens de borstvoeding 4.
Bij HIV-geïnfecteerden is een deel van de patiënten ook geïnfecteerd met HBV. Bij HIV-geïnfecteerden verloopt de progressie van hepatitis sneller. Wanneer de HIV-infectie wordt behandeld, neemt de progressiesnelheid van de leverfibrose af. Voor de behandeling van een HIV/HBV-co-infectie wordt verwezen naar de Amerikaanse HIV-richtlijnen 5.
Bij een chronische hepatitis delta-virus (HDV) co-infectie komt bulevirtide in aanmerking als eerste behandelstap bij plasma- (of serum-) HDV-RNA-positieve volwassenen met gecompenseerde leverziekte. Bulevirtide kan gelijktijdig met een NUC voor de behandeling van de onderliggende HBV-infectie worden ingezet, of als monotherapie. Als de patiënt gedecompenseerde leverziekte heeft, kan een levertransplantatie worden overwogen 6.
Patiënten met een doorgemaakte of chronische HBV-infectie die chemotherapie of immuunsuppresie ondergaan, hebben meer kans op HBV-reactivatie. Om deze reden dienen alle patiënten die chemotherapie of immuunsuppressie ondergaan te worden gescreend op een HBV-infectie middels anti-HBc- en HBsAg-testen. Behandel HBsAg-positieve patiënten met een groot risico op reactivatie profylactisch met entecavir, TDF of TAF tot 12 maanden na het staken van immuunsuppressie of chemotherapie. Zie voor meer informatie het HBV Richtsnoer 3.
Volg patiënten die momenteel geen indicatie hebben voor antivirale behandeling, i.v.m. een klein risico op reactivatie. Zie voor indicaties en adviezen aangaande follow-up, het HBV Richtsnoer 3.
Achtergrond
Definitie
Hepatitis B is een leverontsteking, veroorzaakt door infectie met het hepatitis B-virus (HBV). HBV wordt voornamelijk overgedragen door onveilig seksueel contact, of van moeder op kind door bloedcontact tijdens of rond de bevalling.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen een acute en chronische HBV-infectie. Bij een chronische infectie is hepatitis B-surface-antigeen (HBsAg) gedurende > 6 maanden aantoonbaar in het bloed. Het lichaam is dan niet in staat het virus te klaren. Het risico op ontwikkelen van een chronische infectie varieert met de leeftijd; van 90% bij pasgeboren, 25–30% bij kinderen < 5 jaar tot < 5% bij volwassenen.
De aanwezigheid van HBsAg wordt het meest gebruikt om de aanwezigheid van een infectie te bepalen; het is het eerste virale antigeen dat gedetecteerd kan worden bij aanwezigheid van een infectie. Kort na ontstaan van HBsAg verschijnt ook het HBV-DNA in het bloed, en eventueel hepatitis B-e-antigeen (HBeAg). Aanwezigheid van HBeAg in het bloed is geassocieerd met actieve virusreplicatie en een verhoogde besmettelijkheid. Tijdens het natuurlijk beloop van de infectie is het mogelijk dat HBeAg geklaard wordt en er antilichamen tegen dit e-antigeen (anti-HBe) worden gevormd (seroconversie).
Alleen ten tijde van een HBV-infectie is het mogelijk dat een infectie met het hepatitis Delta-virus (HDV) optreedt. HDV is een defect RNA-virus dat van het HBV afhankelijk is voor de cellulaire infectie. Alleen met behulp van HBsAg kan HDV de hepatocyten binnendringen en deze infecteren. De overdracht van HDV kan seksueel, perinataal en via bloed-bloedcontact plaatsvinden 6.
Bij een chronische hepatitis B-infectie kunnen vijf fasen worden onderscheiden 3:
- HBeAg-positieve chronische infectie
- HBeAg-positieve chronische hepatitis B
- HBeAg-negatieve chronische infectie
- HBeAg-negatieve chronische hepatitis B
- HBsAg-negatieve fase
Patiënten kunnen worden gecategoriseerd afhankelijk van de hoogte van het serum-HBV-DNA en ALAT en de aan- of afwezigheid van HBeAg en anti-HBe. In eerste instantie, bij een HBeAg-positieve chronische infectie, is er met name sprake van een lage immuunrespons van het lichaam tegen HBV (voorheen: immunotolerante fase). Deze fase duurt in het algemeen 10–30 jaar. Bij de HBeAg-positieve chronische hepatitis B die volgt, neemt de immuunrespons toe (voorheen: immunoactieve fase) en volgt ontsteking van de lever. Deze fase kan eindigen met HBeAg-seroconversie naar anti-HBe, waarna een HBeAg-negatieve chronische infectie optreedt, voorheen ook wel inactief drager genoemd. Dit gebeurt bij het merendeel van de patiënten. In het algemeen is de prognose van een HBeAg-negatieve chronische infectie goed. Bij 20–30% van de patiënten ontstaat weer een hepatitis (HbeAg-negatieve chronische hepatitis). Door persisterende aanwezigheid van HBV kan dan beschadiging van de levercellen optreden met risico op levercirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC) 1 3. Zie voor meer informatie het HBV Richtsnoer 3.
Van de personen met een chronische hepatitis B-infectie ontwikkelt 8–20% van de patiënten vanaf 5 jaar na infectie levercirrose. Bij patiënten met cirrose ontwikkelt jaarlijks 2–5% HCC. Als na een infectie HBsAg-seroconversie optreedt (vorming van anti-HBs en verdwijnen van HBsAg) is er sprake van levenslange immuniteit. Als echter de immuniteit onderdrukt wordt (bv. bij chemotherapie of beenmergtransplantatie) blijft reactivatie mogelijk 1.
Van een hepatitis D co-infectie kan sprake zijn wanneer iemand gelijktijdig wordt geïnfecteerd met zowel HBV als HDV. Co-infectie kan leiden tot acute hepatitis en leverfalen, maar bij de meeste patiënten (95%) worden beide virussen spontaan geklaard door het immuunsysteem. Ook kan een superinfectie optreden, hiervan is sprake bij een HDV-infectie bij een patiënt die al drager is van HBV. In dit geval kan er sprake zijn van plotse achteruitgang of van exacerbatie van een stabiele HBV-infectie. Tot 90% van de superinfecties leidt tot chronische hepatitis D (CHD). Van CHD is sprake als een infectie met HDV langer dan 6 maanden aanhoudt 6.
Symptomen
Een acute HBV-infectie gaat bij circa 10% van de kinderen en 40% van de volwassenen gepaard met vermoeidheid, gebrekkige eetlust, maag-darmklachten en soms spier- en gewrichtspijnen en koorts. Bovendien kunnen er meer specifieke verschijnselen optreden: icterus (geelzucht), donkere urine en ontkleurde feces. De totale duur van de klachten is enkele weken tot maximaal 6 maanden. Bij kinderen is het beloop meestal milder en korter dan bij volwassenen. Co-infectie met het hepatitis D-virus vergroot het risico op een fulminant verloop. Levensbedreigende complicaties komen zelden voor.
Bij een chronische HBV-infectie is er een grote variëteit in ziekteverschijnselen en beloop. De HBeAg-positieve chronische infectie (voorheen: immunotolerante fase) verloopt vrijwel altijd zonder klachten en kan jaren blijven bestaan. Tijdens de fase van HbeAg-positieve chronische hepatitis B (voorheen: immunoactieve fase) kunnen er periodiek milde tot zeer ernstige verschijnselen optreden, variërend van vermoeidheid tot kenmerkende hepatitisklachten. De fase van HbeAg-negatieve chronische infectie (voorheen: inactief drager) verloopt meestal zonder klachten, maar kan gepaard gaan met perioden van reactivatie met klachten passend bij acute hepatitis 3.
Hepatitis D wordt beschouwd als de meest ernstige virale hepatitis. Vaak zijn er echter geen of aspecifieke symptomen, zoals vermoeidheid, algehele malaise en verminderde eetlust. Chronische hepatitis D (CHD) wordt ook geassocieerd met een verhoogd risico op levercirrose, leverdecompensatie, HCC, levertransplantatie en/of een vroegtijdig overlijden. Over het algemeen is er bij CHD sprake van progressie naar levercirrose binnen gemiddeld 5 jaar en naar HCC binnen gemiddeld 10 jaar 6.
Behandeldoel
Passieve en actieve immunisatie tegen HBV hebben respectievelijk als doel het tijdelijk en langdurig voorkómen van infectie met HBV. Doel van de behandeling van een chronische hepatitis B is het induceren van HBsAg-seroconversie, en als dat niet wordt bereikt, van een 'inactieve' fase van de infectie, met vermindering van lever-gerelateerde morbiditeit (o.a. hepatocellulair carcinoom) en mortaliteit op lange termijn, alsmede het voorkómen van verdere verspreiding van het virus.
Uitgangspunten
Algemeen
Voor preventie, diagnostiek en beleid bij (een vermoeden van) hepatitis B in de eerstelijnszorg wordt verwezen naar de NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen 7 en/of het HBV Richtsnoer 3. Bij acute hepatitis B waarbij de patiënt niet ernstig ziek is bepaalt de huisarts na 6 maanden opnieuw het HBsAg. Eventueel kan de huisarts al eerder doorverwijzen naar een hepatitisbehandelcentrum of mdl-arts indien regionaal afgesproken. De huisarts verwijst ernstig zieke patiënten met acute hepatitis B en alle patiënten met chronische hepatitis B direct naar de tweedelijnszorg. Behandeling vindt plaats door een medisch specialist. Contacten worden zo nodig gescreend en gevaccineerd door de huisarts of de GGD 7.
Immunisatie
Actieve immunisatie met een hepatitis B-vaccin zet het afweersysteem aan tot de vorming van HBV-antistoffen. In Nederland worden verschillende risicogroepen tegen hepatitis B gevaccineerd via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Het vaccin wordt met tussenliggende perioden meermaals toegediend, waarna een anti-HBs-titer >10 IE/l een langdurige (waarschijnlijk levenslange) bescherming garandeert 1 2.
Personen ouder dan 40 jaar en/of rokers en/of personen met een Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m² hebben een toegenomen kans op een verminderde of non-respons na vaccinatie. Ook bij patiëntengroepen met een gestoorde afweer kan de immuunrespons verminderd zijn 2.
Om verschillende redenen kan het nodig zijn passieve immunisatie te geven. Meestal omdat directe bescherming noodzakelijk is en de (vertraagde) beschermende werking van actieve immunisatie niet kan worden afgewacht, of als actieve immunisatie niet mogelijk is of onvoldoende bescherming biedt. Bij passieve immunisatie met HBIg worden antistoffen tegen hepatitis B toegediend, wat direct bescherming biedt, onafhankelijk van de immuunrespons van de ontvanger. Dit betekent dat HBIg ook bescherming biedt aan non-responders met een groter risico op hepatitis B-infectie (bv. na een prikaccident). De beschermende werking houdt een aantal maanden aan. Na daling van de titer tot anti-HBs < 10 mIE/ml is iemand weer vatbaar voor infecties. Passieve immunisatie wordt daarom doorgaans gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie; vaak is er een blijvend risico op hernieuwde blootstelling aan HBV. Bovendien leidt actieve immunisatie tot een verdere reductie van de kans op HBV-infectie 1.
Behandeling
Een groot deel van de patiënten met chronische hepatitis B hoeft niet te worden behandeld. Of antivirale therapie is geïndiceerd, wordt o.a. bepaald door de aanwezigheid van actieve replicatie van HBV (weergegeven door de hoogte van het serum-HBV-DNA) en de activiteit van de leverziekte (weergegeven door de ernst van necro-inflammatie in het leverbiopt of door de hoogte van het ALAT).
Het belangrijkste eindpunt voor antivirale therapie bij chronische HBV-infectie is HBeAg-seroconversie (verlies van HBeAg en vorming van anti-HBe), dit wordt echter zelden bereikt. Andere eindpunten met een gunstig effect op lange termijn zijn:
- daling van de virusconcentratie bij voorkeur beneden de detectiegrens van een gevoelige PCR-test;
- biochemische respons (normalisatie van ALAT);
- verbetering van leverhistologie (afname van necro-inflammatie zonder toename van fibrose).
Antivirale behandeling kan leiden tot een blijvende respons (na staken van de behandeling) of een door de therapie onderhouden respons. Bij een blijvende respons is sprake van een actieve immuunrespons tegen het virus, zich uitend in het optreden van HbeAg- of HbsAg-seroconversie. Dit wordt met name bereikt met (peg)interferontherapie. Bij een door de therapie onderhouden respons is er sprake van een duurzame replicatieremming (laag HBV-DNA) onder behandeling, zonder actieve immuunrespons. Langdurige behandeling met een NUC leidt hier doorgaans toe.
De belangrijkste voordelen van behandeling met een NUC t.o.v. peginterferon zijn: de orale toediening, snelle daling van serum-HBV-DNA en dat het goed te verdragen is. Echter, door het kleine deel van patiënten met een blijvende respons na het staken, is de behandelduur doorgaans lang, wat samenhangt met een toegenomen kans op resistentie; dit is het belangrijkste nadeel. Het voornaamste voordeel van behandeling met peginterferon t.o.v. een NUC, is de toegenomen kans op een blijvende respons bij een beperkte behandelduur. Nadelen zijn de subcutane toediening en het frequent optreden van bijwerkingen, o.a. griepachtige verschijnselen, beenmergsuppressie en psychische bijwerkingen.
Maak bij iedere individuele patiënt met hepatitis B de afweging tussen enerzijds de mogelijke voordelen van de behandeling en anderzijds de bijwerkingen en de kans op succes. Houd bij de keuze om al of niet te behandelen rekening met de leeftijd van de patiënt, HBeAg-status, familiegeschiedenis van HCC, zwangerschapswens en voorkeur van de patiënt.