Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van oesofaguscarcinoom, maagcarcinoom, colorectaal carcinoom, pancreascarcinoom en borstkanker staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Zie voor de adviezen voor 5-FU de Commissie BOM (onder 5-FU).

Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom hoofd/hals (2015) staat op NVMKA de geldende behandelrichtlijn Hoofd-halstumoren.

Advies

Zie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie de richtlijn op hematologienederland.nl.

Indicaties

• Behandeling van carcinomen van het maag-darmkanaal:
  • gevorderd oesofaguscarcinoom;
  • gevorderd maagcarcinoom;
  • colorectaal carcinoom, als adjuvante behandeling.
• Behandeling van gevorderd pancreascarcinoom.
• Behandeling van mammacarcinoom:
  • operabel primair invasief mammacarcinoom, als adjuvante behandeling;
  • gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom.
• Behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals:
  • inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom dat nog niet eerder is behandeld;
  • lokaal recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom.

Indicaties

Pas gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen, die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie. Geef als monotherapie.

Doseringen

De dosering en het behandelschema hangt af van de tumorsoort, de stadiëring van de tumor, de toestand van de patiënt, of er eerdere behandelingen zijn geweest en of 5-FU als monotherapie of in combinatie met andere oncolytica wordt toegediend. De initiële behandeling in het ziekenhuis toedienen.

De dosering verlagen bij: cachexie, grote operatie in de voorafgaande 30 dagen, verminderde beenmergfunctie of een gestoorde lever- of nierfunctie. Verder de dosering verlagen of de behandeling onderbreken of uitstellen bij (ernstige) toxiciteit (bv. hematologisch, neurologisch, gastro-intestinaal).

Bij DPD-deficiëntie: pas de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker. Bij totale afwezigheid van DPD-activiteit is geen enkele dosis veilig bevonden. Zie ook de rubrieken Contra-indicaties en Waarschuwingen en voorzorgen.

Doseringen

Overweeg premedicatie met een anti-emeticum.

Vervanging door een i.v. decitabine-product binnen een cyclus ontraden.

Verminderde nierfunctie: bij een licht of matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-59 ml/min/1,73 m2 ) nauwgezet controleren op bijwerkingen. De toepassing is niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15-29 ml/min/1,73 m2 ) of terminale nierziekte (creatinineklaring< 15 ml/min/1,73 m2 ).

Verminderde leverfunctie: het is onbekend of een dosisaanpassing nodig is; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologisch of niet-hematologisch), de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Gemiste dosis: deze binnen 12 uur alsnog innemen; daarna niet meer. Als de vergeten dosis niet wordt ingenomen, een extra innamemoment op een nieuwe dag toevoegen aan de cyclus, zodat er in totaal 5 dagelijkse innamemomenten per cyclus zijn.

Bij braken: geen extra dosis innemen. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water (dus niet kauwen, vergruizen of breken om contact van het middel met huid of omgeving te voorkomen). 2 uur voor tot 2 uur na het innemen van de tabletten niets eten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): ischemie, ECG-afwijkingen. Bronchospasmen. Anemie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie met kans op o.a. infecties (nadir 9–14 dagen), faryngitis. Mucositis, stomatitis, anorexie, misselijkheid, braken, diarree (met kans op dehydratie). Haaruitval, hand-voetsyndroom (toegenomen kans bij continue infuus), vertraagde wondgenezing. Bloedneus, malaise, vermoeidheid, asthenie. Hyperurikemie.

Vaak (1-10%): angina pectoris, myocardinfarct. Febriele neutropenie. Sepsis.

Soms (0,1-1%): aritmie, myocardischemie, myocarditis, congestieve cardiomyopathie, hartfalen, cardiogene shock. Hypotensie. Nystagmus, hoofdpijn, duizeligheid, (extra)piramidale verschijnselen, euforie, slaperigheid, symptomen van de ziekte van Parkinson. Euforie. Overmatig traanvocht, traanbuisvernauwing, wazig of dubbel zien, verstoorde oogbeweging, optische neuritis, fotofobie, conjunctivitis, blefaritis, ectropion. Dehydratie, maag-darmulceratie of -bloeding, maag-darmslijmvliesexfoliatie. Dermatitis, huidafwijkingen (zoals huiduitslag, droge huid, erytheem, jeuk, kloven), urticaria, fotosensibilisatie, hyperpigmentatie, nagelveranderingen (zoals hyperpigmentatie, dystrofie, pijn, loslating). Beschadiging van levercellen. Stoornissen in de spermatogenese en ovulatie.

Zelden (0,01-0,1%): ischemie (o.a. cerebraal, intestinaal, perifeer), Raynaudfenomeen, trombo-embolie, tromboflebitis. Allergische reactie incl. anafylaxie. Verwardheid. Verhoogd T4, verhoogd T3.

Zeer zelden (< 0,01%): hartstilstand, plotselinge hartdood. Symptomen van leuko-encefalopathie, zoals ataxie, dysartrie, afasie, myasthenie, convulsies, coma). Levernecrose (soms fataal), biliaire sclerose, cholecystitis. Nierfalen.

Verder zijn gemeld: intracardiale trombus, pericarditis, stresscardiomyopathie (Tako-Tsubo-syndroom). Bloeding. Septische shock, neutropene sepsis, pneumonie, urineweginfectie, cellulitis. Melena. Perifere neuropathie, hyperammoniëmische encefalopathie, epilepsie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Koorts, verkleuring van de injectieplaats. Tumorlysissyndroom, melkzuuracidose, verminderde eetlust. Pneumatosis intestinalis. Cutane lupus erythematodes. Granulocytopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diverse infecties (viraal, bacterieel, schimmel), pneumonie, sepsis, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, (febriele) neutropenie. Hyperglykemie. Stomatitis, misselijkheid, diarree, braken. Stijging ASAT, ALAT, AF en serumbilirubine. Koorts.

Vaak (1-10%): sinusitis. Hoofdpijn. Bloedneus. Neutropene colitis.

Soms (0,1-1%): pancytopenie. Cardiomyopatie, Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom).

Verder zijn gemeld:differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Niet combineren met vaccins met een levend agens. Vermijd contact met mensen die recent zijn ingeënt met het poliovaccin. De respons op dode of geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is gecontra-indiceerd in verband met de stijging van de blootstelling aan 5-FU tot toxische concentraties. Een minimale 'wash out'-periode van 4 weken aanhouden.

Fluoropyrimidinen verhogen de plasmaconcentratie van fenytoïne; frequente controle van de bloed-/plasmaspiegel van fenytoïne wordt aangeraden.

Door gelijktijdig gebruik van nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan de toxische grens van 5-FU eerder bereikt worden. De combinatie met clozapine tevens vermijden in verband met meer kans op agranulocytose.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur of folinezuur, omdat dit de activiteit van 5-FU versterkt, vooral stomatitis en levensbedreigende diarree. Folinezuur maakt soms deel uit van een behandelregime met 5-FU; bij toegenomen toxiciteit overwegen de dosering van 5-FU te verlagen

De cardiotoxiciteit van antracyclinen kan worden versterkt.

De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten.

Interacties

Omdat decitabine een substraat is voor het enzym cytidinedeaminase (CDA), dat decitabine omzet in een inactieve gedeamineerde vorm, andere geneesmiddelen die CDA remmen vermijden; gelijktijdige toediening kan leiden tot verhoogde blootstelling aan decitabine.

Vermijd gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die primair door CDA worden omgezet (zoals cytarabine, gemcitabine, azacitidine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze middelen.

Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de blootstelling aan decitabine.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in therapeutische dosering foetotoxisch en teratogeen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Behandeling bij de man met 5-FU kan leiden tot een blijvende onvruchtbaarheid; raad zowel mannen als vrouwen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over behoud van vruchtbaarheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie. Informeer de patiënt op het potentiële risico voor de foetus indien zij toch zwanger wordt en overweeg genetische counseling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: voorafgaand aan de behandeling bij vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest uitvoeren. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Vruchtbaarheid: bij herhaalde toediening bij muizen is toxiciteit voor de ovaria en testes waargenomen, waaronder mutageniteit. Adviseer mannen voor start van de behandeling advies in te winnen over het bewaren van sperma en vruchtbare vrouwen om consultatie te vragen over cryopreservatie van oöcyten.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding.

Contra-indicaties

• ernstige infecties zoals herpes zoster en waterpokken;
• ernstig verzwakte patiënten;
• bekende totale afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-activiteit.
• beenmergdepressie na radiotherapie of behandeling met andere anti-neoplastische middelen;
• ernstige leverinsufficiëntie;

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met een niet-herkende DPD-deficiëntie kan onverwachts levensbedreigende toxiciteit optreden, bv. stomatitis, mucositis, ernstige diarree, neurotoxiciteit en neutropenie; de behandeling dan direct staken. Indien mogelijk voorafgaande aan de behandeling de enzymactiviteit van DPD vaststellen met behulp van genotypering. Bij homozygote of bepaalde heterozygote DPYD-varianten is er meer kans op ernstige toxiciteit. Gebruik bij een bekende totale afwezigheid is gecontra-indiceerd. Wees extra voorzichtig bij gedeeltelijke DPD-deficiëntie, controleer nauwgezet op toxiciteit en verlaag eventueel de startdosering. Bij afwezigheid van ernstige toxiciteit kan de dosering voorzichtig verhoogd worden, omdat de gevolgen van een gereduceerde dosering voor de werkzaamheid onbekend zijn. Zie voor meer informatie over het gebruik bij de diverse mutaties in het DPYD-gen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4).

Wees voorzichtig bij:

• een cardiaal belaste anamnese;
• recente hooggedoseerde bestraling van het bekken;
• recent gebruik van alkylerende cytostatica;
• adrenalectomie of hypofysectomie;
• verminderde lever- of nierfunctie.

Cardiotoxiciteit, zich uitend als o.a. myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, myocarditis, cardiogene shock, plotselinge dood, stresscardiomyopathie, komt vaker voor als 5-FU als continu infuus dan als bolusinjectie wordt gegeven, en meestal tijdens of enkele uren na de eerste behandelcyclus. Wees voorzichtig bij coronaire hartziekte of cardiomyopathie in de voorgeschiedenis of als tijdens de behandeling pijn op de borst optreedt. Controleer gedurende de behandeling regelmatig de hartfunctie. Bij ernstige cardiotoxiciteit de behandeling staken.

Vormen van encefalopathie zijn gemeld, waaronder hyperammoniëmische encefalopathie, leuko-encefalopathie en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Staak de behandeling bij eerste tekenen of symptomen van encefalopathie zoals veranderde mentale toestand, verwardheid, desoriëntatie, coma of ataxie en onderzoek de mogelijkheid van encefalopathie. Bij verminderde nier- of leverfunctie is er meer kans op hyperammoniëmische encefalopathie.

Tumorlysissyndroom: bij risicofactoren hiervoor (bv. bij verminderde nierfunctie, hyperurikemie, hoge tumorlast, snelle ziekteprogressie) de patiënt nauwlettend controleren. Overweeg preventieve maatregelen, zoals hydratie en correctie van hoge urinezuurspiegel.

Beenmergdepressie: controleer voorafgaande aan elke cyclus en daarnaast dagelijks het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. Het laagste aantal witte bloedcellen wordt bij de eerste kuur gevonden meestal tussen dag 7–14, maar soms ook pas na 20 dagen. Het aantal normaliseert doorgaans weer tegen dag 30. Onderbreek de behandeling bij aantal bloedplaatjes < 100 × 10⁹/l of het aantal witte bloedcellen < 3,5 × 10⁹/l. Monitor zorgvuldig op het ontstaan van infecties en blauwe plekken/bloedingen. Overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met antibiotica, bloedplaatjes of groeifactoren.

Diarree en dehydratie: beperken de dosering vanwege toxiciteit. Overweeg profylactische behandeling voor diarree. Bij diarree nauwkeurig de water- en elektrolytenhuishouding monitoren en start tijdig intraveneus vocht/elektrolyten en een behandeling tegen diarree (bv. loperamide). Bij eerste aanwijzingen voor maag-darmtoxiciteit (incl. stomatitis en bloedingen) de behandeling onderbreken. De kans op het ontstaan van dehydratie is groter bij patiënten met misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale obstructie, stomatitis, anorexie en asthenie; bij hen extra alert zijn. Diarree en dehydratie vermeerderen de kans op renale toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie: hierbij (of bij geelzucht) is er meer kans op toxiciteit; een afwijkend ECG, klachten van angina pectoris en myocardinfarct zijn gemeld. Tevens is er meer kans op hyperammoniëmie en hyperammoniëmische encefalopathie.

Controleer op oculaire reacties en consulteer vroegtijdig een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. Een behandeling kan nodig zijn (gebruik van een bril in plaats van contactlenzen, instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in de punctum lacrimale (het traanpunt) of het traankanaal).

Radiotherapie: wees voorzichtig bij recente hooggedoseerde bestraling van het bekken.

Fotosensibilisatie: vermijd langdurige blootstelling aan natuurlijk of artificieel zonlicht.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Fatale en ernstige myelosuppressie is gemeld. Bepaal voorafgaand aan elke cyclus het volledig bloedbeeld. Stel de volgende cyclus uit als het absolute aantal neutrofielen (ANC) lager is dan 1,0 × 10⁹ /l en het aantal bloedplaatjes lager is dan 50 × 10⁹ /l bij afwezigheid van actieve ziekte. Controleer het volledig bloedbeeld tot het ANC 1,0 × 10⁹ /l of hoger is en het aantal bloedplaatjes 50 × 10⁹ /l of hoger is. Bij hematologisch herstel de behandeling hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; zie voor details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).. Controleer op klachten en symptomen van infectie en behandel deze direct indien nodig.

Bij decitabine zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD) (waaronder longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van een infectieuze etiologie gemeld. Beoordeel patiënten met een acuut begin of onverklaarde verergering van longsymptomen zorgvuldig om ILD uit te sluiten. Bij bevestiging van ILD, een passende behandeling instellen.

Wees voorzichtig bij een verminderde leverfunctie; de toepassing is niet onderzocht. Voer leverfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen.

Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is niet vastgesteld; voorzichtigheid is aangewezen. Voer nierfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen. Indien de leverfunctie verslechtert tijdens de behandeling de patient zorgvuldig monitoren.

Controleer op klachten en symptomen van hartfalen, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van een hartziekte. Met decitabine zijn gevallen gemeld van cardiomyopathie met hartdecompensatie (soms reservibel). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstig congestief hartfalen of een klinisch onstabiele hartziekte.

Het differentiatiesyndroom, ook wel retinoïdenzuursyndroom genoemd, is gemeld en kan soms fataal verlopen. Bij optreden van eerste symptomen of klachten die wijzen op het differentiatiesyndroom hoge dosis i.v. corticosteroïden en hemodynamische monitoring overwegen. De behandeling onderbreken tot de symptomen verdwijnen. Wees voorzichtig bij het eventueel hervatten van de behandeling.

Overdosering

Therapie

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met 5-FU contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergifiting met dectabine/cedazuridine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Fluoropyrimidine, pyrimidine-antagonist. Werkt als antimetaboliet door ingrijpen in de DNA- en RNA-synthese. Fluoro-uracil (5-FU) is een prodrug: de activiteit ontstaat na intracellulaire enzymatische omzetting tot de gefosforyleerde vormen van 5-fluoro-uridine en 5-fluorodeoxyuridine.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Decitabine is een pyrimidine-antagonist. Decitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot actief decitabinetrifosfaat, dat in het DNA wordt geïncorporeerd en selectief DNA-methyltransferase remt. Dit leidt via hypomethylering van de genpromotor tot reactivering van tumorsuppressorgenen, inductie van celdifferentiatie en apoptose..

Cedazuridine remt cytidinedeaminase (CDA). CDA is een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cytidinenucleosiden, waaronder het cytidine-analogon decitabine. Hoge gehalten CDA in het maag-darmstelsel en de lever breken deze nucleosiden snel af en verhinderen of beperken de orale biologische beschikbaarheid ervan. Orale toediening van cedazuridine met decitabine verhoogt de systemische blootstelling aan decitabine door remming van het first-pass metabolisme van decitabine in de darmen en de lever door CDA.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

5-fluoro-uracil (systemisch) hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Groepsinformatie

decitabine/cedazuridine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links