Samenstelling

Samenstelling

Advies

Anagrelide heeft een beperkte plaats in de therapie van essentiële trombocytose met een groot risico van complicaties. Het komt pas in aanmerking indien met hydroxycarbamide en interferon-α onvoldoende resultaat wordt bereikt óf indien deze geneesmiddelen niet goed worden verdragen.

Advies

Zie voor het advies van de commissie BOM over ivosidenib als tweede- of derdelijnsbehandeling bij gevorderd IDH1-gemuteerd cholangiocarcinoom nvmo.org (onder ivosidenib).

Indicaties

• Verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) bij patiënten met een vergroot risico, die onvoldoende reageren op bestaande therapie of deze niet goed verdragen.

Van een vergroot risico is sprake bij leeftijd > 60 jaar, een trombocytenaantal > 1.000 × 10⁹ en/of een voorgeschiedenis van trombose of bloedingen.

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met een R132-mutatie in isocitraatdehydrogenase-1 (IDH1), bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie. Geef in combinatie met azacitidine.

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een R132-mutatie in IDH1 bij volwassenen die eerder zijn behandeld met minstens één eerdere lijn van systemische therapie. Geef als monotherapie.

Doseringen

Toediening: de capsules in zijn geheel doorslikken; de inhoud niet verpulveren of in vloeistof verdunnen.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de R132-mutatie in IDH1 bij de patiënt bevestigen met een gevalideerde test.

Maak in de eerste 3 weken van behandeling minstens wekelijks een ECG voorafgaand aan de behandeling, en daarna maandelijks indien het QT_c-interval ≤ 480 ms blijft.

In combinatie met matige of sterke CYP3A4-remmer: indien vermijden niet mogelijk is, is de aanbevolen dosis 250 mg 1×/dag. -

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij bv. differentiatiesyndroom, leukocytose of QT_c-intervalverlenging, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Verminderde nierfunctie: bij een licht of matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Wees extra voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), vanwege een gebrek aan gegevens bij deze patiëntengroep.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Wees extra voorzichtig bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 7), vanwege een gebrek aan gegevens.

Gemiste dosis of braken: binnen 12 uur na de gemiste dosis alsnog de dosis innemen, daarna niet meer. Na braken geen vervangende dosis innemen, maar de volgende dosis innemen op het gebruikelijke tijdstip.

Toediening: de tabletten 1×/dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in hun geheel innemen met water. Ten minste 2 uur voor tot 1 uur na inname van de tabletten mag de patiënt niets eten. Vermijd grapefruit(sap) (pompelmoes(sap)), zie ook de rubriek Interacties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn.

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree, flatulentie, buikpijn. Palpitaties, tachycardie. Vochtretentie. Duizeligheid, vermoeidheid. Huiduitslag. Anemie.

Soms (0,1-1%): trombocytopenie, bloedingen, ecchymose, pancytopenie. (Congestief) hartfalen, hypertensie, QT-verlenging, ritmestoornissen ((supra-)ventriculaire tachycardie, atriumfibrilleren), syncope. Pulmonale hypertensie. Bloedneus, dyspneu, pleura-effusie, pneumonie. Gewichtsverlies, oedeem. Anorexie. Droge mond, dyspepsie, obstipatie, gastro-intestinale bloedingen. Pancreatitis. Hypo- of paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, nervositeit, amnesie. Alopecia, huidverkleuring, jeuk. Spierpijn, artralgie, rugpijn. Zwakte, rillingen, malaise, koorts, pijn op de borst. Impotentie. Stijging van leverenzymwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): gewichtstoename. Slaperigheid, dysartrie, gestoorde coördinatie, migraine, visusstoornissen zoals diplopie, tinnitus. Angina pectoris, Prinzmetal-angina-pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, cardiomegalie of -myopathie, vasodilatatie, orthostatische hypotensie. Pulmonale infiltraten. Colitis, gastritis, tandvleesbloeding. Nycturie, nierfalen, verhoogd creatinine. Droge huid. Asthenie, griepachtig syndroom.

Verder zijn gemeld: 'torsade de pointes', interstitiële longziekte (incl. pneumonitis en allergische alveolitis), hepatitis, tubulo-interstitiële nefritis, cerebraal infarct.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij acute myeloïde leukemie

Zeer vaak (> 10%): differentiatiesyndroom, leukocytose, trombocytopenie, neutropenie. Slapeloosheid. Hoofdpijn, duizeligheid. Braken. Pijn in extremiteit, artralgie, rugpijn. Verlenging QT-interval.

Vaak (1-10%): leukopenie. Perifere neuropathie. Orofaryngeale pijn.

Bij cholangiocarcinoom

Zeer vaak (> 10%): anemie. Verminderde eetlust. Perifere neuropathie. Hoofdpijn. Ascites, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn. Huiduitslag, vermoeidheid. Stijging ASAT en bilirubine in het bloed.

Vaak (1-10%): cholestatische geelzucht, hyperbilirubinemie. Vallen. Verlenging QT-interval, stijging ALAT in het bloed. Daling leukocyten- en trombocytentelling.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Anagrelide wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP1A2. Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP1A2-remmende middelen, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine, kan theoretisch de blootstelling aan anagrelide stijgen; bij combinatie met een inductor zoals omeprazol kan de blootstelling aan anagrelide afnemen.

Bij de combinatie met geneesmiddelen, die de trombocytenaggregatie remmen of modificeren zoals acetylsalicylzuur, kunnen ernstige bloedingen optreden.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

De effecten van andere remmers van fosfodi-esterase III (zoals milrinon en enoximon) kunnen door anagrelide versterkt worden.

Interacties

Ivosidenib is een CYP3A4-substraat. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd, omdat dit de blootstelling aan ivosidenib naar verwachting verlaagt.

Ivosidenib kan Pgp zowel remmen als induceren. Gelijktijdige toediening van dabigatran is gecontra-indiceerd, omdat de blootstelling aan dabigatran kan wijzigingen.

Vermijd gelijktijdig gebruik van matige of sterke CYP3A4-remmers (zoals aprepitant, ciclosporine, claritromycine, diltiazem, erytromycine, grapefruit(sap) (pompelmoes(sap)), ketokonazol, ritonavir, triazolen, verapamil), omdat de blootstelling aan ivosidenib naar verwachting stijgt, met een toegenomen kans op QT-verlenging als gevolg. Kies bij voorkeur een geschikt alternatief. Indien dit niet mogelijk is, de dosering ivosidenib verlagen, zie de rubriek Dosering. Indien het gebruik van itraconazol of ketoconazol niet kan worden vermeden, controleer op verlies van werkzaamheid tegen schimmels.

Vermijd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT_c-interval verlengen (zoals antiaritmica, fluorchinolonen, 5-HT₃-receptorantagonisten, triazolen). Kies bij voorkeur een geschikt alternatief. Indien dit niet mogelijk is de patiënt extra nauwlettend controleren op verlenging van het QT_c-interval, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Ivosidenib remt OAT3, organische anion-transporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1) en organische anion-transporterende polypeptide 1B3 (OATP1B3). Vermijd gelijktijdig gebruik van OAT3-substraten (bv. benzylpenicilline, furosemide) of gevoelige OATP1B1/1B3-substraten (bv. atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine), omdat de blootstelling aan deze substraten kan stijgen.

Indien furosemide klinisch noodzakelijk is voor de behandeling van het differentiatiesyndroom, de patiënt nauwlettend controleren op verstoringen in de elektrolytenbalans en verlenging van het QT_c-interval.

Ivosidenib induceert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19. Vermijd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die worden omgezet door een of meerdere van deze enzymen (zoals alfentanil, ciclosporine, cyclofosfamide, everolimus, fentanyl, fenytoïne, ifosfamide, kinidine, methadon, paclitaxel, pimozide, pioglitazon, repaglinide, sirolimus, tacrolimus) omdat de blootstelling aan deze geneesmiddelen kan toenemen.

Ivosidenib induceert uridinedifosfaatglucuronosyltransferasen (UGT) en kan daardoor de systemische blootstelling aan substraten van deze enzymen (bv. lamotrigine, raltegravir) verlagen. Overweeg een geschikt alternatief. Als een geschikt alternatief niet beschikbaar is de werkzaamheid van het substraat controleren.

Ivosidenib kan de blootstelling van hormonale anticonceptiemiddelen verlagen. Adviseer daarom toevoeging van een barrièremiddel als anticonceptie gedurende minstens 1 maand na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, alleen in zeer hoge doses of in voor het moederdier toxische doseringen, schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 1 maand na de therapie. Ivosidenib kan de blootstelling van hormonale anticonceptiemiddelen verlagen. Adviseer daarom toevoeging van een barrièremiddel als anticonceptie gedurende minstens 1 maand na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: De borstvoeding staken tijdens en tot ten minste 1 maand na de therapie.

Contra-indicaties

• matige tot ernstige leverinsufficiëntie (5× ULN);
• matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min).

Contra-indicaties

• aangeboren lang-QT-syndroom;
• familievoorgeschiedenis van plotseling overlijden of polymorfe ventriculaire aritmie;
• QT/QT_c-interval > 500 ms, ongeacht de correctiemethode.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire toxiciteit: anagrelide is een remmer van fosfodi-esterase III is en heeft daardoor positief inotrope en chronotrope effecten. Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen zijn gemeld, zowel bij patiënten met als zonder cardiale voorgeschiedenis en na normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken. Verricht cardiovasculair onderzoek (incl. ECG en echocardiografie) vóór én op indicatie tijdens de behandeling. Monitor nauwlettend op effect op het QT-interval. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Informeer naar plots overlijden van familieleden op jonge leeftijd, omdat dit een indicatie kan zijn van een aangeboren verlengde QT-tijd.

Pulmonale hypertensie is gemeld; controleer op symptomen van een onderliggende cardiopulmonale aandoening voorafgaand aan en tijdens behandeling.

Monitoring: tijdens behandeling is tevens klinische controle noodzakelijk op leverenzymen (ASAT, ALAT), nierfunctie (serumcreatinine, -ureum) en het volledig bloedbeeld incl. tellingen van bloedcellen (hemoglobine, witte bloedcellen en trombocyten). Het trombocytenaantal zal binnen 4 dagen na staken van de behandeling toenemen en zal daarna in 10–14 dagen terugkeren naar waarden van vóór de behandeling. Controleer bovendien regelmatig de elektrolyten, vooral kalium, calcium en magnesium. Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie (zie ook Contra-indicaties); gebruik van anagrelide bij verhoogde transaminasewaarden (> 5× ULN) wordt afgeraden.

Trombotisch risico: vermijd abrupt staken van de behandeling vanwege de kans op het plotseling toenemen van het aantal trombocyten, wat kan leiden tot mogelijk fatale trombotische complicaties, zoals cerebraal infarct. Informeer de patiënt over vroege tekenen en symptomen van trombotische complicaties, zoals ernstige hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien of doof of tintelend gevoel in de ledematen.

Pediatrische patiënten: wees voorzichtig bij toepassing bij kinderen < 18 jaar, omdat er weinig gegevens zijn over het gebruik bij deze leeftijdsgroep (zie Doseringen).

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met acute myeloïde leukemie is het differentiatiesyndroom (soms fataal) gemeld na behandeling met ivosidenib. Het differentiatiesyndroom is geassocieerd met snelle proliferatie en differentiatie van myeloïde cellen. Informeer de patiënt over klachten en verschijnselen van differentiatiesyndroom en adviseer onmiddellijk contact op te nemen als symptomen zich voordoen. Bij vermoeden van het differentiatiesyndroom of leukocytose dit behandelen volgens lokale richtlijnen. Stel hemodynamische controle in gedurende minimaal 3 dagen of tot de sypmtomen zijn verdwenen. Onderbreek de behandeling indien ernstige klachten en verschijnselen langer dan 48 uur aanhouden na instellen van de behandeling voor de klachten en hervat ivosidenib in gebruikelijke dosering wanneer klachten en verschijnselen matig of minder zijn en bij verbetering van de klinische toestand van de patiënt.

Verlenging van het QT_c-interval is gemeld. Maak in de eerste 3 weken van behandeling minstens wekelijks een ECG voorafgaand aan de behandeling, en daarna maandelijks indien het QT_c-interval ≤ 480 ms blijft. Behandel afwijkingen in het QT_c-interval direct en maak een ECG indien klinisch noodzakelijk. Informeer de patiënt over het risico van QT-verlenging en over de klachten en verschijnselen (o.a. palpitatie, duizeligheid, syncope of zelfs hartstilstand). Geef het advies onmiddellijk contact op te nemen indien deze zich voordoen. Staak de behandeling definitief bij verlenging van het QT_c-interval met klachten of verschijnselen van levensbedreigende aritmie. Vermijd gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT_c-interval verlengen of risico van verlenging van het QT_c-interval verhogen (zie ook de rubriek Interacties). Controleer patiënten met congestief hartfalen of elektrolytenafwijkingen tijdens de behandeling nauwlettend met periodieke controle van ECG’s en elektrolyten. Bij hevig braken en/of diarree, elektrolytafwijkingen in het serum beoordelen, in het bijzonder hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Wees extra voorzichtig bij albuminespiegels lager dan het normale bereik of bij patiënten met ondergewicht.

Onderzoeksgegevens: ivosidenib is niet onderzocht bij:

• ouderen ≥ 85 jaar;
• kinderen < 18 jaar;
• een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
• een matig of ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score ≥ 7).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met anagrelide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ivosidenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodi-esterase III. Het onderdrukt in vitro de expressie van transcriptiefactoren, zoals GATA-1 en FOG-1, die noodzakelijk zijn voor megakaryocytopoëse. Dit resulteert in een verminderde trombocytenproductie. Het remt in vitro de vorming van trombocyten door vertraging van de rijping van megakaryocyten door vermindering van hun grootte en ploïdie. Mogelijk is dit een gevolg van de specifieke remming van de c-MPL-receptor van trombopoëtine door anagrelide. Werking: na 14–21 dagen. Werkingsduur: < 4 dagen na staken van de behandeling zal het trombocytenaantal toenemen en daarna in 10–14 dagen terugkeren naar waarden van vóór de behandeling.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Ivosidenib is een remmer van het isocitraatdehydrogenase (IDH)-1 met een R132-puntmutatie. IDH1 speelt een rol bij de omzetting van isocitraat naar alfa-ketoglutaraat (α-KG) in het celmetabolisme. Gemuteerd IDH1 zet α-KG om in 2-hydroxyglutaraat (2-HG), dat de celdifferentiatie blokkeert en tumorgenese bij zowel hematologische als niet-hematologische maligniteiten bevordert.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

anagrelide hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• bortezomib (L01XG01) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• rucaparib (L01XK03) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Groepsinformatie

ivosidenib hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• anagrelide (L01XX35) Vergelijk
• arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• bortezomib (L01XG01) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• rucaparib (L01XK03) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten