Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Malacef 60 XGVS ACE Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 60 mg
- Verpakkingsvorm
- + solvens (natriumwaterstofcarbonaat 5%) 1 ml
Wordt als niet-geregistreerd geneesmiddel op artsenverklaring geleverd (art. 3.17 RGW). Aangewezen als weesgeneesmiddel.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Eurartesim XGVS Alfasigma Nederland
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: artenimol 40 mg en piperaquine(-tetrafosfaat, als tetrahydraat) 320 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.
Artesunaat (i.v.) is eerstekeus in de behandeling van ernstige malaria tropica (veroorzaakt door Plasmodium falciparum); ook bij kinderen en tijdens de zwangerschap.
Advies
Artenimol/piperaquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria; het komt niet voor in de richtlijnen. Voor de keuze van de juiste standaardbehandeling, zie malaria.
Indicaties
- Spoedbehandeling van ernstige en/of gecompliceerde malaria door Plasmodium falciparum of Plasmodium vivax bij volwassenen en kinderen. Denk bij gecompliceerde malaria aan cerebrale malaria, het optreden van convulsies, long- en nierproblemen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van ongecompliceerde malaria door Plasmodium falciparum, bij volwassenen en kinderen van ≥ 6 maanden en met een lichaamsgewicht van ≥ 5 kg.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Plasmodium falciparum-malaria, Plasmodium vivax-malaria
Volwassenen en kinderen ≥ 20 kg lichaamsgewicht
De eerste dag: als i.v.-injectie: 2,4 mg/kg lichaamsgewicht per toediening om de 12 uur (3 toedieningen), gevolgd door 2,4 mg/kg lichaamsgewicht iedere 24 uur. Waar mogelijk daarna overgaan op orale (combinatie) antimalariatherapie. De totale behandelduur van intraveneuze en orale therapie is ten minste 7 dagen. In geval van Plasmodium vivax malaria na de parenterale toediening van artesunaat de therapie afmaken met orale artemisinine-gebaseerde combinatietherapie (ACT) of chloroquine (–na een muggenbeet– in landen waar chloroquine de behandeling van voorkeur is). Een volledige nabehandeling met primaquine geven, na klinisch herstel.
Kinderen < 20 kg lichaamsgewicht
De eerste dag: als i.v. injectie: 3 mg/kg lichaamsgewicht per toediening om de 12 uur (3 toedieningen), gevolgd door 3 mg/kg lichaamsgewicht iedere 24 uur. Waar mogelijk daarna overgaan op orale (combinatie) antimalariatherapie. De totale behandelduur van intraveneuze en orale therapie is ten minste 7 dagen. In geval van Plasmodium vivax malaria na de parenterale toediening van artesunaat de therapie afmaken met orale artemisinine-gebaseerde combinatietherapie (ACT) of chloroquine (–na een muggenbeet– in landen waar chloroquine de behandeling van voorkeur is). Een volledige nabehandeling met primaquine geven, na klinisch herstel.
Verminderde nier- of leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Toediening: Na reconstitutie de dosis als i.v.-injectie toedienen met een snelheid van max. 30 mg/min.
Doseringen
De tablet 40 mg/320 mg kan voor doseren worden gehalveerd. Voor kinderen die 5 tot < 7 kg wegen is er op dit moment dus géén geschikte toedieningsvorm.
Malaria door Plasmodium falciparum
Volwassenen en kinderen vanaf 6 maanden én ≥ 5 kg lichaamsgewicht
Eén kuur bestaat uit drie opeenvolgende dagen: 5 tot < 7 kg lichaamsgewicht: 10 mg/80 mg 1×/dag; 7 tot <13 kg lichaamsgewicht: 20 mg/160 mg 1×/dag; 13 tot < 24 kg lichaamsgewicht: 40 mg/320 mg 1×/dag; 24 tot < 36 kg lichaamsgewicht: 80 mg/640 mg 1×/dag; 36 tot < 75 kg lichaamsgewicht: 120 mg/960 mg 1×/dag; > 75 kg lichaamsgewicht: 160 mg/1280 mg 1×/dag. Artenimol/piperaquine is niet onderzocht bij patiënten met een lichaamsgewicht > 121 kg.
Ouderen, verminderde nier- of leverfunctie: Er zijn géén speciale doseringsaanbevelingen voor het gebruik bij ouderen en bij een verminderde nier– of leverfunctie. Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij braken: wanneer de patiënt binnen 30 minuten na inname braakt, de gehele dosis opnieuw toedienen. Wanneer de patiënt binnen 30–60 minuten na inname braakt, de helft van de dosis opnieuw toedienen. Opnieuw toedienen mag slecht éénmaal worden geprobeerd; indien ook de tweede dosis wordt uitgebraakt, een alternatieve behandeling instellen.
Wanneer een dosis is overgeslagen deze innemen zodra dit wordt bemerkt en indien van toepassing de volgende dosis na 24 uur innemen.
Er zijn geen gegevens over het toepassen van een tweede behandelkuur. Een tweede behandelkuur niet binnen 2 maanden na de eerste kuur geven in verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine. In een periode van 12 maanden mogen maximaal 2 kuren worden gegeven.
Toediening: Artenimol/piperaquine elke dag op hetzelfde tijdstip innemen met water zonder voedsel; gedurende 3 uur voor tot 3 uur na de inname géén voedsel nuttigen. Indien nodig kan de tablet worden verpulverd en met water worden vermengd; de oplossing direct opdrinken en wat water nadrinken.
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): hoofdpijn, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, slapeloosheid. Oorsuizen met of zonder gehoorverlies. Bittere/veranderde smaak, misselijkheid, braken, buikpijn of krampen, diarree. Vermoeidheid, malaise, koorts. Pijn op de injectieplaats.
Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. Hoesten, neusverstopping. Huiduitslag, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen. Anemie en neutropenie (beide soms ernstig), trombocytopenie. Voorbijgaande stijging van ASAT, ALAT.
Zelden (0,01–0,1%): allergische reactie (met urticaria, oedeem, hypotensie en/of dyspneu). Hepatitis. Pancreatitis. Verhoogde waarde van serumamylase.
Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie, paresthesie. Erytroblastopenie. 'Pure red cell'-aplasie.
Gemeld zijn: convulsies. Bradycardie, verlenging QT-interval. Flatulentie, anorexie. Jeuk. Toegenomen urineproductie. Geneesmiddelenkoorts. Reversibele bloedbeeldafwijkingen: een vertraagde of persisterende hemolytische anemie (toegenomen kans bij hyperparasitemie en bij jonge kinderen (bij 6 mnd.–10 jaar; ca. 7%)), reticulocytopenie. Hypoglykemie na de behandeling.
Bijwerkingen
Volwassenen
Vaak (1–10%): tachycardie, verlengd QTc–interval (door piperaquine). Hoofdpijn. Koorts, asthenie. Anemie.
Soms (0,1–1%): bradycardie, sinusaritmie, hartgeleidingsstoornis. Duizeligheid, convulsies. Hoesten, luchtweginfectie, influenza. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Hepatomegalie, hepatitis, hepatocellulair letsel, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten.
Kinderen
Zeer vaak (> 10%): hoesten, influenza, koorts.
Vaak (1–10%): onregelmatige hartslag, verlengd QTc–interval. Luchtweginfectie. Oorinfectie. Conjunctivitis. Braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Asthenie. Huiduitslag, dermatitis. Anemie, trombocytopenie, leukopenie (o.a. neutropenie), leukocytose.
Soms (0,1–1%): hartgeleidingsstoornis, hartruis. Hoofdpijn, convulsies. Bloedneus, rinorroe. Misselijkheid, stomatitis. Gewrichtspijn. Jeuk, acanthose. Hepatomegalie, hepatitis, geelzucht, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten. Splenomegalie, lymfadenopathie. Trombocytose, hypochromasie.
Interacties
Er is géén farmacokinetische interactie met atovaquon/proguanil, mefloquine of pyrimethamine/sulfadoxine.
Interacties
Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine (ca. 22 dagen) kunnen alle interacties optreden tot 3 maanden na staken van de toediening.
Combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zoals andere antimalariamiddelen, amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, domperidon, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macroliden, fluorchinolonen en enkele antimycotica) is gecontra–indiceerd vanwege het risico van het optreden van 'torsade de pointes'. Hierbij rekening houden met de lange eliminiatiehalfwaardetijd van piperaquine indien deze middelen ná de behandeling met artenimol/piperaquine moeten worden gebruikt en met de eliminatiehalfwaardetijd van deze middelen indien zij kort vóór de behandeling met artenimol/piperaquine gebruikt zijn.
(Sterke) CYP3A4–remmers (bv. sommige HIV-proteaseremmers, sommige macroliden, enkele azool-antimycotica of verapamil) kunnen de plasmaspiegel van piperaquine belangrijk verhogen met als gevolg een vergroot effect op QTc–verlenging; indien combinatie toch noodzakelijk is, overweeg dan ECG–monitoring.
Combinatie met sterke CYP3A4–inducerende middelen (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint–janskruid) wordt niet aanbevolen.
Piperaquine is zelf een remmer van CYP3A4 en CYP2C19; plasmaconcentraties van geneesmiddelen die in belangrijke mate door deze enzymen worden gemetaboliseerd kunnen stijgen en bij middelen met een relatief smalle therapeutische breedte leiden tot meer bijwerkingen zoals bij statinen, antiretrovirale middelen en ciclosporine (via CYP3A4) en citalopram (via CYP2C19).
Piperaquine induceert CYP2E1 en kan daarmee de plasmaconcentratie van bijvoorbeeld inhalatie-anesthetica en theofylline verlagen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens; onvoldoende gegevens in het 1e trimester, te samen met gegevens van meer dan 4000 zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen in het 2e en 3e trimester wijzen echter niet op nadelige effecten op de zwangerschap, op de foetus of neonaat.
Overig: Een malaria–infectie zelf kan zorgen voor een aanzienlijke morbiditeit voor moeder en kind en kan leiden tot spontane abortus en intra–uteriene vruchtdood.
Advies: Kan op strikte indicatie (bij een gecompliceerde malaria-infectie) worden gebruikt, tot orale medicatie wordt getolereerd.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over gebruik van artenimol/piperaquine tijdens het 1e trimester. De ervaring tijdens het 2e en 3e trimester wijst niet op schadelijke effecten (gebaseerd op > 3000 zwangerschapsuitkomsten). Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, vooral tijdens het 1e trimester. Een malaria–infectie zelf kan zorgen voor een aanzienlijke morbiditeit voor moeder en kind en kan leiden tot spontane abortus en intra–uteriene vruchtdood. Raad om deze reden zwangere vrouwen af om naar gebieden waar malaria voorkomt te reizen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, alleen als er geen andere geschikte en werkzame malariamiddelen beschikbaar zijn. De combinatie kan gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester, indien deze meer geschikt is voor de zwangere vrouw dan andere, op artemisinine gebaseerde combinatiebehandelingen waarmee meer ervaring is opgedaan.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden (dihydroartemisinine). Naar verwachting zijn er geen nadelige effecten voor de borstgevoede zuigeling.
Overig: De hoeveelheid in de moedermelk beschermt de zuigeling niet tegen malaria.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel afwegen. Volgens de WHO-aanbeveling kan het kortdurend worden gebruikt tot orale medicatie wordt getolereerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (artenimol). Ja (piperaquine, bij dieren).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- allergie voor artemisinine-derivaten.
Contra-indicaties
- ernstige malaria conform de WHO–definitie;
- aanwezigheid van risicofactoren voor QT-verlenging: elektrolytverstoringen (zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie), voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmieën of van klinisch relevante bradycardie;
- predisponerende cardiovasculaire aandoeningen (zoals ernstige hypertensie, linker ventrikelhypertrofie, hypertrofische cardiomyopathie, hartfalen met een verminderde linkerventrikel–ejectiefractie);
- congenitale of verworven QT-verlenging.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
In de kritieke fase van de Plasmodium falciparum-infectie wekelijks het bloed controleren op aanwezigheid van (en de kwantiteit van) deze malariaparasieten. Als er sprake is van een (vermoeden van) menginfectie met Plasmodium vivax, zijn ook andere malariamiddelen geïndiceerd. Bij herinfectie of bij het opnieuw optreden van symptomen na eerder herstel moet behandeld worden met een ander antimalariamiddel. De werking van artesunaat bij Plasmodium malariae of Plasmodium ovale is niet vastgesteld.
Omdat hemolyse en anemie nog 14–28 dagen ná de behandeling met artesunaat kan optreden, na de behandeling nog gedurende 4 weken het hemoglobine-gehalte controleren. Bij verslechtering of onvoldoende verbetering ook andere parameters voor hemolytische anemie controleren.
Waarschuwingen en voorzorgen
In verband met het risico van QTc–verlenging tijdens de behandeling ECG-controle uitvoeren; dit in ieder geval doen vóórdat de laatste dosis van de kuur wordt ingenomen en ongeveer 4–6 uur na de laatste dosis, omdat het risico van QTc–verlenging tijdens deze periode het hoogst is. ECG-monitoring gedurende 24–48 uur is noodzakelijk indien uit het ECG blijkt dat het QTc–interval > 500 ms is; in dit geval de behandeling onmiddellijk staken.
Verminderde lever- of nierfunctie, elektrolytstoornissen: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij matige of ernstige nier– of leverinsufficiëntie; wees hierbij voorzichtig; extra ECG–monitoring en elektrolytbepalingen (vooral kalium) worden geadviseerd. Eveneens oplettend zijn wanneer de elektrolytenbalans verstoord kan raken, zoals bij aanhoudend braken.
Wees alert op hemolyse en anemie, welke tot één maand ná behandeling met i.v. artesunaat en op een orale, op artemisinine gebaseerde, combinatiebehandeling (ACT, waaronder artenimol/piperaquine) kunnen optreden. Risicofactoren zijn een jonge leeftijd (< 5 jaar) en eerdere behandeling met artesunaat. Instrueer de patiënt alert te zijn op verschijnselen en symptomen van hemolyse en anemie, zoals bleekheid, icterus, donkergekleurde urine, koorts, dyspneu, duizeligheid, verwardheid en vermoeidheid.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 maanden óf < 5 kg lichaamsgewicht zijn niet vastgesteld. Artenimol/piperaquine is niet onderzocht bij patiënten > 121 kg lichaamsgewicht.
Overdosering
Symptomen
Casuïstiek bij een kind van 5 jaar meldt convulsies, melena, pancytopenie, multi-orgaan falen en overlijden.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een overdosering van artesunaat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Houd rekening met de mogelijkheid van QTc-intervalverlenging.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met artenimol/piperaquine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antimalariamiddel. Hemisuccinaatderivaat van het natuurlijk voorkomende artemisinine (prodrug). Artesunaat heeft een bloedschizonticide werking. Na snelle metabolisering omgezet in het actieve dihydroartemisinine (DHA). Artesunaat bezit activiteit tegen alle erytrocytaire aseksuele vormen van de malariaparasiet. Ook actief bij resistentie van de parasiet tegen chloroquine. Het exacte werkingsmechanisme is niet bekend. Hypothesen zijn: in interactie met humaan haem leidt het tot vrijkomen van vrije radicalen en daarmee tot vernietiging van de parasitaire membraan, leidend tot de dood van de parasiet; ook is mogelijk sprake van de remming van het voor de parasiet essentiële calcium adenosine trifosfatase.
De werking is beperkt tot de Plasmodium falciparum en Plasmodium vivax parasieten.
Kinetische gegevens
| Overig | artesunaat is een prodrug van het actieve dihydroartemisinine (DHA). |
| Resorptie | i.m.: snel (artesunaat). |
| T max | 0,5–15 min (DHA, na i.v.-toediening), 8–30 min (i.m.-toediening). |
| Overig | DHA: wijde distributie, hoge concentraties in darmen, lever en nieren. Substantiële accumulatie in door P. falciparum geïnfecteerde erytrocyten. |
| Eiwitbinding | ca. 93% (DHA). |
| Metabolisering | snel en extensief door esterasen in plasma en erytrocyten tot de actieve metaboliet dihydroartemisinine (DHA). DHA wordt verder gemetaboliseerd via glucuronidering. |
| Eliminatie | artesunaat voornamelijk door metabolisering, in kleine hoeveelheden in urine en feces. DHA als glucuronide met de urine. |
| T 1/2el | ca. 20–60 min. (DHA). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Artenimol (dihydroartemisinine, DHA) brengt schade toe aan parasitaire membraansystemen door verstoring van de mitochondriale functie, interferentie met transporteiwitten en door remming van calcium–ATP–ase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van Plasmodium falciparum.
Het werkingsmechanisme van piperaquine is onbekend, maar komt waarschijnlijk overeen met dat van het structureel verwante chloroquine. Chloroquine heeft een bloedschizonticide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodium worden gedood.
Kinetische gegevens
| Resorptie | artenimol zeer snel; piperaquine langzaam. |
| F | substantieel groter bij inname met een vet- of calorierijke maaltijd (artenimol ca. 143%, piperaquine ca. 300%). |
| T max | 1–2 uur (artenimol), ca. 5 uur (piperaquine). |
| V d | ca. 0,8 l/kg (artenimol), ca. 730 l/kg (piperaquine). |
| Eiwitbinding | 44–93% (artenimol), > 99% (piperaquine). |
| Overig | er is sprake van accucumulatie van artenimol en piperaquine in erytrocyten. |
| Metabolisering | artenimol in de lever, door UDP–glucuronosyltransferase (UGT1A9 en UGT2B7) tot een inactieve metaboliet. Piperaquine ook in de lever, vooral door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19 tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | artenimol voornamelijk in de vorm van metabolieten. Piperaquine alleen met de feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (artenimol), ca. 22 dagen (piperaquine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
artesunaat hoort bij de groep malariamiddelen.
Groepsinformatie
artenimol/piperaquine hoort bij de groep malariamiddelen.