Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atovaquon/Proguanil Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: atovaquon 250 mg, proguanil(hydrochloride) 100 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: atovaquon 62,5 mg, proguanil(hydrochloride) 25 mg.
Malarone GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: atovaquon 250 mg, proguanil(hydrochloride) 100 mg.
Malarone Junior XGVS GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: atovaquon 62,5 mg, proguanil(hydrochloride) 25 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop, in gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. Bij reizen van meer dan 7 dagen naar gebieden met een middelmatige transmissie wordt aanbevolen een noodbehandeling mee te nemen; kies artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van de profylactische behandeling bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, doxycycline en mefloquine. Bij zwangere en lacterende vrouwen en bij kinderen < 5 kg eventueel ook chloroquine. De GGD's en overige bij het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) aangesloten gespecialiseerde centra beschikken over de meest recente gegevens van resistentie in malariagebieden. De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.
Atovaquon/proguanil is het middel van tweede keus in de behandeling van niet-ernstige malaria tropica en malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax/ovale (malaria tertiana) en bij kinderen ook initieel als de verwekker nog onbekend is. Bij kinderen is het de eerste keus bij malaria tertiana indien deze is opgelopen in ZO-Azië. Daar bestaat veel resistentie van P. vivax voor chloroquine, dat het eerstekeusmiddel is bij malaria tertiana bij kinderen indien dit elders is opgelopen.
Indicaties
- Profylaxe van Plasmodium falciparum malaria;
- Behandeling van acute ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Als profylaxe; volgens de fabrikant: start 24–48 uur vóór aankomst in malaria-gebied met atovaquon/proguanil; het advies volgens het LCR is om op de dag van aankomst te starten. Innemen tijdens het verblijf én continueren tot 7 dagen ná vertrek uit malariagebied.
Profylaxe van Plasmodium falciparum-malaria
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen > 40 kg
250/100 mg (= 1 tablet) 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, gebaseerd op een farmacokinetische studie bij volwassenen. Voor kinderen is zo'n studie niet verricht. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gebruik als profylaxe gecontra-indiceerd bij volwassenen en kinderen, vanwege onvoldoende gegevens over de juiste dosering.
Kinderen 11–20 kg
62,5/25 mg (= 1 Junior tablet) 1×/dag.
Kinderen 21–30 kg
125/50 mg (= 2 Junior tabletten) 1×/dag.
Kinderen 31–40 kg
187,5/75 mg (= 3 Junior tabletten) 1×/dag.
Behandeling van acute malaria-aanval
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen > 40 kg lichaamsgewicht
1000/400 mg (= 4 tabletten) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, gebaseerd op een farmacokinetische studie bij volwassenen. Voor kinderen is zo'n studie niet verricht. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) dient voor de behandeling van P. falciparum malaria, zo mogelijk, een alternatief voor atovaquon/proguanil te worden gekozen. Als dit niet kan dan wordt volgens de fabrikant het aanpassen van de dosering niet aanbevolen.
Kinderen 5–8 kg
125/50 mg (= 2 Junior tabletten ) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Kinderen 9–10 kg
187,5/75 mg (= 3 Junior tabletten) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Kinderen 11–20 kg
250/100 mg (= 1 tablet) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Kinderen 21–30 kg
500/200 mg (= 2 tabletten) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen;
Kinderen 31–40 kg
750/300 mg (= 3 tabletten) 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen.
Bij braken binnen één uur na inname, een nieuwe dosering innemen.
Verminderde leverfunctie
- Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig, gebaseerd op een farmacokinetische studie bij volwassenen. Voor kinderen is zo'n studie niet verricht.
- Bij een ernstig verminderde leverfunctie zijn een dosisaanpassing of speciale voorzorgen naar verwachting niet nodig, hoewel er hiervoor geen studie is verricht.
Verminderde nierfunctie: Zie het voorschrift binnen iedere indicatie, omdat ze verschillen.
Toediening
- Heel innemen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag, met voedsel of een zuiveldrank om de maximale absorptie te garanderen.
- Bij slikproblemen bij kleine kinderen kunnen de tabletten vlak voor inname worden fijngemaakt en met voedsel of een zuiveldrank worden ingenomen.
- Indien geen voedsel wordt verdragen kunnen de tabletten ook zonder voedsel worden ingenomen; de systemische blootstelling aan atovaquon is dan echter met een factor 2–3 verlaagd.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.
Vaak (1-10%): allergische reacties. Koorts, anorexie. Hoesten. Abnormale dromen, depressie. Slapeloosheid, duizeligheid. Huiduitslag, jeuk. Anemie, neutropenie. Hyponatriëmie, verhoogde leverenzymspiegels.
Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Angst. Stomatitis. Haaruitval, urticaria. Verhoogde amylasespiegels.
Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties.
Verder zijn gemeld: angio-oedeem, anafylaxie, vasculitis. Tachycardie. Paniekaanval, huilen, nachtmerries, psychotische aandoening. Insult. Maagpijn, ulcera van de mond- en keelholte. Hepatitis, cholestase. Fotosensibilisatie, blaren, huidexfoliatie, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme. Pancytopenie (bij ernstig verminderde nierfunctie).
Interacties
Atovaquon is in grote mate aan plasma-eiwitten gebonden; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met een grote plasma-eiwitbinding én een geringe therapeutische breedte.
Gelijktijdige toediening van metoclopramide (50%), tetracycline, rifampicine (50%), rifabutine (34%), efavirenz (75%), nevirapine of gebooste HIV-proteaseremmers (75%) reduceert de plasmaconcentraties (gemiddeld % reductie) van atovaquon; vermijd deze combinaties omdat ze kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van atovaquon. Als bij de behandeling van malaria toch voor dergelijke geneesmiddelcombinaties wordt gekozen, controleer dan op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.
Proguanil kan het effect van vitamine K–antagonisten versterken. Dosisaanpassing van de VKA tijdens, of na het staken van de behandeling, kan nodig zijn, afhankelijk van de INR.
De spiegels van etoposide en zijn metaboliet etoposidecatechol kunnen toenemen (mediane toename 8,6% resp. 28,4%) door atovaquon.
Geneesmiddelen die het CYP2C19 remmen, remmen de omzetting van proguanil naar de werkzame metaboliet; wees alert op een verminderde werking bij matige tot sterke remmers.
De immuunrespons op het orale (buik)tyfusvaccin kan verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens, uit de beperkte hoeveelheid gegevens (van enkele honderden zwangerschappen) blijkt geen kanstoename op teratogene afwijkingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Volgens de fabrikant alleen op strikte indicatie gebruiken. Volgens het LCR kan atovaquon/proguanil geadviseerd worden indien géén andere profylaxe mogelijk is na zorgvuldige afweging of het voordeel voor de moeder groter is dan het risico voor de foetus.
Overig: Bij kinderwens: Volgens het LCR kan, gezien de halfwaardetijd, na inname van de laatste dosis één menstruatie afgewacht worden alvorens zwanger te worden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Proguanil: ja, in kleine hoeveelheden. Atovaquon: onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Proguanil wordt door zuigelingen goed verdragen.
Advies: De fabrikant adviseert het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding te ontraden. Volgens het LCR kan de combinatie offlabel worden meegegeven als profylaxe/noodbehandeling tegen malaria, indien de zuigeling een lichaamsgewicht heeft van meer dan 5 kg.
Contra-indicaties
- Als profylacticum: het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Waarschuwingen en voorzorgen
Atovaquon/proguanil is effectief tegen stammen van Plasmodium falciparum die gevoelig en ongevoelig zijn voor andere malariamiddelen. Bij een recidiverende infectie met P. falciparum, een ander bloedschizonticide toepassen. Kies bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zo mogelijk voor een andere therapie bij een acute infectie met P. falciparum.
Diarree en braken kan gepaard gaan met significant lagere plasmaspiegels van atovaquon; overweeg bij acute malaria met diarree of braken, een andere therapie. Als in deze situatie toch wordt gekozen voor atovaquon/proguanil, volg dan het normale doseerschema, controleer op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.
Beperkingen onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid van de tablet 250/100 zijn niet onderzocht als profylaxe voor patiënten die < 40 kg wegen of voor de behandeling bij patiënten die < 11 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid van de Junior tablet zijn niet onderzocht voor profylaxe bij kinderen die < 11 kg wegen of voor de behandeling bij kinderen die < 5 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid bij profylaxe zijn vastgesteld in studies van 27 dagen bij niet–immune personen en van 12 weken bij semi–immune inwoners van risicogebieden. Atovaquon/proguanil is niet onderzocht voor de behandeling van cerebrale malaria of andere ernstige manifestaties van gecompliceerde malaria, waaronder hyperparasitemie, pulmonaal oedeem of nierfalen.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met atovaquon/proguanil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Atovaquon/proguanil is een malariamiddel; schizonticide in het bloed en werkzaam tegen leverschizonten van Plasmodium falciparum. Het is niet werkzaam tegen hypnozoïeten (van P. vivax of P. ovale).
Het werkingsmechanisme van atovaquon berust waarschijnlijk op het vermogen selectief het mitochondriale elektronentransport (ter hoogte van het cytochroom bc1-complex) in de protozoën te remmen met als consequentie remming van de 'de novo' synthese van pyrimidinen, resulterend in remming van de synthese van nucleïnezuren en adenosinetrifosfaat (ATP).
Proguanil is werkzaam tegen het exo-erytrocytaire stadium van Plasmodium falciparum-infecties; de actieve metaboliet cycloguanil remt de dihydrofolaatreductase-activiteit van de parasiet. Daarnaast versterkt proguanil zelf de werking van atovaquon.
Kinetische gegevens
| Resorptie | atovaquon snel en hoog bij inname met vetrijk voedsel, proguanil snel en goed, en onafhankelijk van voedselinname. |
| V d | ca. 8,8 l/kg (atovaquon), 20–42 l/kg (proguanil). |
| Eiwitbinding | > 99% (atovaquon). |
| Metabolisering | atovaquon: niet; proguanil gedeeltelijk, voornamelijk via CYP2C19 tot o.a. de actieve metaboliet cycloguanil. |
| Eliminatie | atovaquon > 90% onveranderd met de feces, proguanil deels onveranderd (< 40%) en als metabolieten met de urine. |
| T 1/2el | volwassenen: 2–3 dagen en kinderen: 1–2 dagen (atovaquon), 12–15 uur (proguanil en cycloguanil). De T½el wordt verlengd tot ca. 39 uur bij een ernstig verminderde nierfunctie (proguanil), en tot ca. 37 uur (cycloguanil). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
atovaquon/proguanil hoort bij de groep malariamiddelen.