Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Doptelet (als maleaat) Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweede- of derdelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met eltrombopag, avatrombopag en romiplostim is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Chronische leveraandoening: Avatrombopag is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige trombocytopenie bij patiënten met een chronische leveraandoening die ingeroosterd staan voor een invasieve ingreep. Avatrombopag kan worden ingezet als profylaxe om het aantal trombocyten in het bloed te verhogen voorafgaand aan een procedure. De aanbevolen dagelijkse dosis (oraal 1×/dag, 5 dagen) avatrombopag wordt gebaseerd op het aantal bloedplaatjes van de patiënt. De toediening moet 10 tot 13 dagen vóór de geplande procedure worden gestart, 5 tot 8 dagen na de laatste dosis avatrombopag moet de patiënt de procedure ondergaan.
Indicaties
- Primaire chronische immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) bij volwassenen die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulinen).
- Ernstige trombocytopenie bij volwassenen met een chronische leveraandoening bij wie een invasieve procedure staat gepland.
Doseringen
Bij chronische ITP: Het doel van de behandeling is het aantal trombocyten te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico (≥ 50 × 109/l). Bepaal wekelijks het trombocytenaantal tot een stabiel aantal trombocyten tussen 50 en ≤ 150 × 109/l is bereikt. Controleer het trombocytenaantal 2×/week na een dosisaanpassing en ook tijdens de eerste weken van de behandeling bij patiënten die avatrombopag slechts 1–2×/week gebruiken. Controleer tijdens de eerste weken eveneens zorgvuldig op symptomen van trombocytose. Bepaal wanneer een stabiel aantal trombocyten is bereikt minimaal maandelijks het trombocytenaantal. Bepaal na het staken van de behandeling wekelijks het trombocytenaantal gedurende minimaal 4 weken.
Bij chronische leveraandoening: Controleer vóór toediening en op de dag van de procedure het trombocytenaantal.
Primaire chronische immuungemedieerde trombocytopenie (ITP)
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
Begindosering: 20 mg 1×/dag. Bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4/5 (bv. fluconazol) of van alleen CYP2C9 starten met 20 mg 3×/week. Bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige inductoren van CYP2C9 en CYP3A4/5 of van alleen CYP2C9 (bv. rifampicine, enzalutamide) starten met 40 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis met telkens ten minste 2 weken tussentijd aanpassen op geleide van het aantal trombocyten. Maximaal 40 mg/dag. Richtlijn: trombocytenaantal < 50 × 10 9/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dosering met 1 dosisniveau (zie tabel); ≥ 50 tot ≤ 150 × 10 9/l: geen dosisaanpassing; > 150 tot ≤ 250 × 10 9/l: verlaag de dosering met 1 dosisniveau (zie tabel); > 250 × 10 9/l: avatrombopag staken en de frequentie van controle op het aantal trombocyten verhogen naar tweemaal per week. De behandeling hervatten met 1 dosisniveau lager zodra het aantal trombocyten < 100 × 10 9/l is. Bij een trombocytenaantal < 50 × 10 9/l na 4 weken behandelen met 40 mg 1× per dag of > 250 × 10 9/l na 2 weken behandelen met 20 mg 1×/week, de behandeling staken. Indien dosisaanpassing nodig is dan zijn de dosisniveaus in de tabel hieronder beschreven.
Dosis |
Dosisniveau |
40 mg 1×/dag |
6 |
40 mg 3×/week én op de overige dagen van de week 20 mg 1×/dag |
5 |
20 mg 1×/dag |
4 |
20 mg 3×/ week |
3 |
20 mg 2×/ week óf 40 mg 1×/week |
2 |
20 mg 1×/week |
1 |
Trombocytopenie bij een chronische leveraandoening
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
De behandeling 10–13 dagen vóór de geplande procedure starten. Bij een trombocytenaantal < 40 × 10 9/l: 60 mg 1×/dag, bij een trombocytenaantal ≥ 40 tot < 50 × 10 9/l: 40 mg 1×/dag. Behandelduur: 5 dagen; vanwege de beperkt beschikbare informatie is dit tevens de maximale behandelduur.
Farmacogenetica: de blootstelling aan avatrombopag stijgt mogelijk bij patiënten met polymorfismen met functieverlies van CYP2C9*2 en CYP2C9*3. Bij 2 gezonde proefpersonen die homozygoot waren voor deze mutaties (poor metabolizers) was de blootstelling ca. 2× hoger dan bij proefpersonen met CYP2C9 van het wildtype.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of wanneer hemodialyse noodzakelijk is.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10, MELD-score > 24) is een dosisaanpassing naar verwachting niet nodig; avatrombopag bij deze patiënten alleen gebruiken als het verwachte voordeel opweegt tegen de verwachte risico's.
Vergeten dosis: Een vergeten dosis moet zo snel mogelijk alsnog worden ingenomen; er mag niet een dubbele dosis worden ingenomen ter compensatie van een overgeslagen dosis.
Toediening
- Innemen met voedsel op een vast moment van de dag (bv. 's morgens of 's avonds), ook als de dosis minder vaak dan eenmaaldaags wordt ingenomen.
- Bij inname minder dan 1×/dag avatrombopag wekelijks op dezelfde niet-opeenvolgende dagen van de week innemen, dus bij inname 3×/week bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag; bij inname 2×/week bijvoorbeeld op maandag en vrijdag en bij inname 1×/week wekelijks op dezelfde dag innemen.
Bijwerkingen
Bij chronische ITP
Zeer vaak (> 10%): vermoeidheid. Hoofdpijn.
Vaak (1-10%): duizeligheid, migraine, paresthesie. Hypertensie. Bloedneus. Dyspneu. Misselijkheid, diarree, braken, bovenbuikpijn, flatulentie. Verminderde eetlust. Splenomegalie. Huiduitslag, acne, petechiën, jeuk. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn, pijn in extremiteit. Asthenie. Anemie, trombocytopenie. Hyperlipidemie. Daling of stijging van bloedglucosewaarde, daling of stijging van trombocytenaantal, verhoogde waarden in het bloed van triglyceriden, lactaatdehydrogenase, ALAT, gastrine.
Soms (0,1-1%): stemmingswisselingen. Bovensteluchtweginfectie, furunkel, septische tromboflebitis. Myelofibrose. Myocardinfarct. Diepveneuze trombose, trombose van de leverpoortader of van de vena jugularis, vaso-constrictie. Longembolie, hemoptyse, neusverstopping. TIA, CVA, dysgeusie, hypo-esthesie, sensibele stoornis, cognitieve aandoening. Irritatie, jeuk, zwelling of abnormaal gevoel in het oog, fotofobie, wazig/afgenomen zicht, retinale arteriële occlusie, traanproductie verhoogd. Oorpijn, hyperacusis. Abdominale distensie, obstipatie, gastro–oesofageale refluxziekte, pijn laag in de onderbuik, hemorroïden, anorectale varices, glossodynie, gezwollen tong, paresthesie van de mond. Alopecia, droge huid, ecchymose, hyperhidrose, pigmentaandoening, huidirritatie, huidbloeding. Artropathie, spierspasmen, spierzwakte. Hematurie. Menorragie, pijn in de tepels. Perifere zwelling. Onregelmatige hartfrequentie, stijging van de bloeddruk. Dehydratie, verhoogde eetlust. Leukocytose. IJzerdeficiëntie, hypertriglyceridemie, leverenzym (o.a. ASAT) verhoogd.
Verder is gemeld: overgevoeligheid.
Bij trombocytopenie met een chronische leveraandoening
Vaak (1-10%): vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): anemie. Trombose van de leverpoortader. Botpijn, spierpijn. Koorts.
Verder is gemeld: overgevoeligheid.
Interacties
Avatrombopag wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4, en is substraat voor het transporteiwit P–gp.
Voorzichtig bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4/5 (bv. fluconazol) of van alleen CYP2C9 omdat deze middelen de blootstelling aan avatrombopag kunnen verhogen. Reductie van de startdosis van avatrombopag wordt aanbevolen bij gebruik voor chronische ITP, zie rubriek Dosering. Controleer het trombocytenaantal extra bij het starten van een dergelijke remmer tijdens de behandeling.
Voorzichtig bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige inductoren van CYP2C9 en CYP3A4/5 of van alleen CYP2C9 (bv. rifampicine, enzalutamide) omdat deze middelen de blootstelling aan avatrombopag kunnen verlagen. Een dosisverhoging van de startdosis van avatrombopag wordt aanbevolen bij gebruik voor ITP, zie rubriek Dosering. Controleer het trombocytenaantal extra bij het starten van een dergelijke inductor tijdens de behandeling.
Combinatie met een P–gp–remmer geeft geen significante verhoging van de blootstelling aan avatrombopag; er is dus geen dosisaanpassing nodig in combinatie met een Pgp-remmer.
Voorzichtig bij combinatie met interferonen omdat deze het trombocytenaantal kunnen verlagen.
Avatrombopag kan gebruikt worden in aanvulling op andere ITP-geneesmiddelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Houd rekening met een extra verhoogd risico op trombose bij toediening aan patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen zoals genetische protrombotische aandoeningen (factor V Leiden, de factor II mutatie protrombine 20210A, antitrombinedeficiëntie of proteïne–C– of –S–deficiëntie), verworven risicofactoren (zoals antifosfolipidensyndroom), hogere leeftijd, langdurige immobiliteit, maligniteit, chirurgie/trauma, obesitas, roken en gebruik van bepaalde medicijnen zoals anticonceptiva of hormoonvervangende therapie. Avatrombopag is niet onderzocht bij trombo-embolische aandoeningen in de voorgeschiedenis. Avatrombopag niet geven om het trombocytenaantal te normaliseren; trombose van de leverpoortader is met een toegenomen frequentie gemeld bij patiënten met een chronische leveraandoening met een trombocytenaantal > 200 × 109/l die een TPO-receptor-agonist kregen.
Na staken van de behandeling bij chronische ITP is het waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt en is er meer kans op bloedingen bij gelijktijdige behandeling met een anticoagulans of trombocytenaggregatieremmer; controleer het trombocytenaantal gedurende 4 weken wekelijks en begin de ITP–behandeling opnieuw conform de huidige behandelrichtlijnen.
Het is theoretisch mogelijk dat avatrombopag de progressie van hematopoëtische maligniteiten, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) stimuleert. Daarom moet met name MDS worden uitgesloten bij de diagnose chronische ITP vóór het begin van de behandeling. Overweeg een beenmergbiopt tijdens de behandeling bij patiënten ouder dan 60 jaar met afwijkende kenmerken (zoals een verhoogd aantal perifere blasten).
Voorafgaand en gedurende de behandeling eveneens testen op cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een bepaling van het volledig bloedbeeld (incl. perifeer bloeduitstrijkje). Staak avatrombopag bij nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie en verlies van werkzaamheid en overweeg een beenmergbiopt met geschikte kleuring voor reticuline. Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO-receptorstimulatie. Overweeg eveneens een beenmergbiopt bij een afwijkend perifeer bloeduitstrijkje maar een behoud aan werkzaamheid en heroverweeg de voor- en nadelen van behandeling met avatrombopag en alternatieve behandelopties.
Er is relatief weinig informatie bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10, MELD-score > 24). Weeg de risico's van de behandeling nauwkeurig af tegen het verwachte voordeel en controleer nauwlettend om vroegtijdige verergering van de aandoening, nieuw optredende hepatische encefalopathie, ascites en trombose of bloeding op te merken. Voer leverfunctietesten uit en controleer zo nodig het vaatstelsel van de leverpoortader. Bij inname voorafgaand aan een procedure op de dag van de procedure het trombocytenaantal controleren om een onverwacht grote toename van dit aantal uit te sluiten.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij:
- een chronische leveraandoening voor een invasieve procedure: bij grote operaties zoals laparotomie, thoracotomie, openhartchirurgie, craniotomie, en excisie van organen, hoewel men verwacht dat de verhouding tussen voordelen en risico's hierbij naar alle waarschijnlijkheid vergelijkbaar is;
- kinderen;
- volwassenen met chronische ITP en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-virus (HCV);
- bij personen met:
- systemische lupus erythematodes (SLE);
- acute hepatitis, actieve chronische hepatitis, levercirrose;
- een lymfoproliferatieve aandoening, myeloproliferatieve aandoeningen, leukemie, myelodysplasie (MDS), gelijktijdige (andere) maligne aandoening;
- een aanzienlijke cardiovasculaire ziekte (bv. graad III/IV congestief hartfalen, atriumfibrilleren, status na stentplaatsing of coronairarteriebypassoperatie (CABG).
Er is relatief weinig informatie met betrekking tot een herbehandeling bij een chronische leveraandoening voor een invasieve procedure.
Overdosering
Symptomen
Verhoging van het aantal trombocyten.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met avatrombopag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Trombopoëtine(TPO)-receptoragonist. Avatrombopag werkt in op het transmembrane gebied van de TPO-receptor. Door binding aan de TPO-receptor wordt de proliferatie en differentiatie van megakaryocyten gestimuleerd, resulterend in een toename van de trombocytenproductie.
Aanvang werking en werkingsduur:
- Bij chronische ITP: toename trombocytenaantallen meestal binnen 1 week en dalen binnen 1–2 weken na staken van de behandeling (binnen 2 weken terug op baselineniveau).
- Bij een chronische leveraandoening: toename in trombocytenaantallen vanaf dag 4, maximaal op dag 10–13 en terug op baselineniveau op dag 35.
Kinetische gegevens
| T max | 6–8 uur. De variabiliteit van de AUC en Tmax is kleiner bij inname met voedsel. |
| V d | 3,4 l/kg bij chronische ITP; 2,6 l/kg bij trombocytopenie met een chronische leveraandoening. |
| Eiwitbinding | ≥ 96%. |
| Metabolisering | oxidatief door CYP2C9 en CYP3A4. |
| Eliminatie | 88% met de feces (waarvan ca. 35% als avatrombopag en 44% als 4–hydroxy–avatrombopag) en ca. 6% met de urine. |
| T 1/2el | ca. 19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
avatrombopag hoort bij de groep trombopoëtine-agonisten.