Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van multipel myeloom (MM) en mantelcellymfoom (MCL) de geldende behandelrichtlijnen op hovon.nl.

Advies

Voor de behandeling van acute promyelocytaire leukemie staat op hovon.nl de richtlijn AML 2021 met de plaats van arseentrioxide bij ACP.

Indicaties

Reeds eerder behandeld multipel myeloom bij volwassenen:

• Progressief multipel myeloom, waarbij minstens één eerdere behandeling heeft plaatsgehad én waarbij reeds een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden óf waarbij een stamceltransplantatie niet in aanmerking komt: als monotherapie of in combinatie met doxorubicine in gepegyleerde liposomen of dexamethason (systemisch).

Niet eerder behandeld multipel myeloom bij volwassenen:

• In combinatie met melfalan en prednison, indien een hooggedoseerde chemotherapie met een stamceltransplantatie niet in aanmerking komt.
• In combinatie met dexamethason (systemisch), of met dexamethason én thalidomide, als inductiebehandeling, indien hooggedoseerde chemotherapie met een stamceltransplantatie aangewezen is.

Niet eerder behandeld mantelcellymfoom bij volwassenen:

• In combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison indien een hematopoëtische stamceltransplantatie niet in aanmerking komt.

Indicaties

Inductie van remissie en consolidatie bij volwassenen met:

• nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico (aantal witte bloedcellen ≤ 10 × 10⁹/l) in combinatie met all-trans-retinoïnezuur (ATRA).
• recidiverende of refractaire APL na eerdere behandeling met retinoïden en chemotherapie, gekenmerkt door de aanwezigheid van translokatie t(15;17) en/of aanwezigheid van het gen voor promyelocytaire leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-α).

Doseringen

Ter preventie van uraatnefropathie bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Ouderen (> 65 jaar): Er zijn geen aanwijzingen dat aanpassen van de startdosis in deze populatie noodzakelijk is. Er zijn echter geen gegevens over het gebruik bij ouderen met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie; er kan geen doseeraanbeveling worden gedaan. In een studie bij patiënten met mantelcellymfoom werden de regimes BoR-CAP en R-CHOP bij ouderen ≥ 75 jaar wel minder goed verdragen; dit kan op zichzelf aanleiding geven tot een dosisaanpassing, zie hieronder bij 'Ernstige bijwerkingen'.

Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (gedefinieerd als creatinineklaring ≥ 20 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege het ontbreken van gegevens kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstig verminderde nierfunctie zonder toepassing van dialyse (creatinineklaring < 20 ml/min/1,73m²). Bij dialyse bortezomib toedienen na afloop van de dialyse.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (gedefinieerd als bilirubine waarde > 1,5× ULN en elke ASAT-waarde) tijdens de eerste behandelcyclus starten met 0,7 mg/m² lichaamsgewicht gedurende een aantal dagen van deze cyclus. Vervolgens afhankelijk van de tolerantie van de patiënt bij de volgende cycli de dosis verhogen (tot 1,0 mg/m²) of verlagen (tot 0,5 mg/m²).

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (zoals neuropathie, hematologische toxiciteit, overige niet-hematologische toxiciteiten) eveneens de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Toediening: voor i.v.-toediening is een concentratie van 1 mg/l nodig en voor de subcutane toediening 2,5 mg/ml. Bortezomib oplossing toedienen als intraveneuze bolusinjectie in 3–5 seconden via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door spoeling met 0,9% NaCl-oplossing óf subcutaan in de dij of de buik, waarbij injectieplaatsen afgewisseld worden. Bij optreden van lokale reactie op de injectieplaats na subcutane toediening, een minder geconcentreerde oplossing subcutaan toedienen (1 mg/ml) of overgaan op intraveneuze injectie. Niet intrathecaal toedienen in verband met de kans op een fataal verloop.

Let op: het tijdsinterval tussen 2 doses bortezomib moet minstens 72 uur zijn.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. De klaring van arseen bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is 40% lager, maar er is vooralsnog geen toename in toxiciteit waargenomen; wees echter voorzichtig.

Verminderde leverfunctie: wees voorzichtig vanwege het ontbreken van gegevens en hepatotoxische bijwerkingen; zie ook hieronder 'bij bijwerking CTCAE ≥ graad 3'.

Doseringsaanpassing bij bijwerking CTCAE ≥ graad 3: onderbreek de behandeling totdat de bijwerking is verminderd tot baseline en hervat met 50% van de eerder gebruikte dagelijkse dosis. Verhoog na 7 dagen en uitblijven van de bijwerking naar de oorspronkelijke dosering (100%). Indien de bijwerking opnieuw optreedt, de behandeling definitief staken. Bij een absoluut QT-interval > 550 ms en symptomen de behandeling onderbreken totdat het QT-interval < 460 ms is, de elektrolyten gecorrigeerd en de symptomen verdwenen zijn. Hervat de behandeling met 0,11 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Indien géén QT-verlenging optreedt, kan opnieuw tot 100% worden gedoseerd. Bij het optreden van hepatotoxiciteit graad 3 of hoger de behandeling onderbreken. Indien bilirubine en/of ASAT en/of alkalische fosfatase zijn afgenomen tot < 4 × ULN, de behandeling hervatten met 50% van de vorige dosis. Indien de toxiciteit niet verergert kan worden overgegaan op de normale dosering. Bij opnieuw optreden van hepatotoxiciteit de behandeling definitief staken.

Toediening: intraveneus toedienen als infusie in 1–2 uur of in 4 uur bij vasomotorische reacties.

Bijwerkingen

Mono- of combinatietherapie

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, (febriele) neutropenie, (hemolytische) anemie. Verminderde eetlust. Perifere neuropathie, gevoelsstoornis (o.a. paresthesie, hypo-esthesie). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn. Vermoeidheid, koorts, asthenie.

Vaak (1-10%): infectie met herpes zoster, bovensteluchtweginfectie, bronchitis, pneumonie, (interstitiële) longontsteking, infectie met herpes simplex, schimmelinfectie. Leukopenie, lymfopenie. Dehydratie, elektrolytstoornissen (van o.a. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, PO₄ ^3-), hyperurikemie, hypo- of hyperglykemie. Stemmingsstoornis, slaapstoornis, angststoornis. Bewustzijnsverlies (incl. syncope), duizeligheid, smaakstoornis, lethargie, hoofdpijn. Oogzwelling, conjunctivitis, visusstoornis. Vertigo. Hypertensie, (orthostatische) hypotensie. Dyspneu, keelpijn, hoesten, bloedneus. Stomatitis, gastro-intestinale bloeding, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Afwijkende leverenzymwaarden. Huiduitslag, jeuk, erytheem, droge huid. Spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen. Verminderde nierfunctie. Oedeem, koude rillingen, malaise, gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): sepsis, virale infecties, herpes-meningo-encefalitis, hordeolum, cellulitis, oorinfectie, tandinfectie. Pancytopenie, leukocytose, coagulopathie, lymfadenopathie. Overgevoeligheidsreactie (zoals angio-oedeem). Hyperthyroïdie, inadequate ADH-secretie, Cushingsyndroom. Tumorlysissyndroom, hypoproteïnemie, diabetes mellitus, vochtretentie. Psychische of psychotische stoornis, hallucinaties, verwardheid, onrust. Tremor, ataxie, dyskinesie, posterieur encefalopathiesyndroom, coördinatie- of evenwichtsstoornis, insult, postherpetische neuralgie, spraakstoornis, rustelozebenen-syndroom, migraine, ischias, afwijkende reflexen, parosmie. Oogbloeding, blefaritis, chalazion, oogontsteking, dubbelzien, droge ogen, verhoogde traanproductie. Gehoorbeschadiging (incl. doofheid), dysacusis (incl. tinnitus). Hartstilstand, harttamponade, atrium- of ventrikelfibrilleren, palpitaties, tachy- of bradycardie, hartfalen, angina pectoris, pericarditis, cardiomyopathie. Diepveneuze trombose, tromboflebitis, hematoom, overmatig blozen, opvliegers, vasculitis. Alveolaire bloeding, longembolie, pleurale effusie, longoedeem, bronchospasme, hypoxie, pleuritis, hik, rinorroe, dysfonie. Pancreatitis, hematemese, mondulceratie of -blaarvorming, beslagen tong, gastro-enteritis, (ischemische) colitis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, ileus, prikkelbaredarmsyndroom. Hepatitis, cholestase. Erythema multiforme, urticaria, dermatitis, acute febriele neutrofiele dermatose, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, petechiën, purpura, psoriasis, hyperhidrose, acne, pigmentatiestoornis. Gewrichtszwelling of -stijfheid, artritis, myopathie. Nierfalen, urineweginfectie, hematurie, urineretentie, oligurie, pollakisurie, dysurie, proteïnurie, uremie. Vaginale bloeding, erectiestoornis. Reactie op de injectieplaats, gezichtsoedeem, borstkaspijn, het koud hebben, dorst. Hyperbilirubinemie, gewichtstoename.

Zelden (0,01-0,1%): meningitis (incl. bacterieel), erysipelas, tonsillitis, mastoïditis. Maligne of benigne neoplasma. Diffuse intravasculaire stolling, trombocytose, hyperviscositeitssyndroom, trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische purpura). Anafylactische shock, type III immuuncomplex-gemedieerde reactie, amyloïdose. Hypothyroïdie, acidose, hypo- of hyperchloremie, hyperproteïnemie, hypovolemie, vitamine B-deficiëntie (incl. B₁₂), jicht, toegenomen eetlust, intolerantie voor alcohol. Suïcidaal gedrag, aanpassingsstoornis, delier, verminderd libido. Hersenoedeem, hersenbloeding, TIA, autonome neuropathie, coma, paralyse, parese, hersenstamsyndroom, ruggenmergcompressie (o.a. door hernia), radiculitis, psychomotorische hyperactiviteit, kwijlen, hypotonie, Guillan-Barrésyndroom, demyeliniserende polyneuropathie. Cornealetsel, exoftalmie, retinitis, scotoom, dacryoadenitis, fotofobie, fotopsie, optische neuropathie, verminderde visus (incl. blindheid). Oorbloeding, vestibulaire neuronitis. Atriumflutter, myocardinfarct, AV-blok, 'torsade de pointes', linkerventrikelfalen, mitralisklepinsufficiëntie, sinusarrest. Lymfoedeem, erytromelalgie, vasodilatatie, bleekheid. Pulmonale hypertensie, ademhalingsinsufficiëntie, apneu, pneumothorax, atelectase, hemoptoë, hyperventilatie, orthopneu, pneumonitis, longfibrose, respiratoire alkalose, tachypneu, hypocapnie, longinfiltraat, bovensteluchtweg-hoestsyndroom. Tongoedeem, cheilitis, periodontitis, gingivale hypertrofie, oesofagitis, maag-darmulceratie en -perforatie, peritonitis, ascites, fecaloom, megacolon, proctalgie, anale fissuur, fecale incontinentie. Leverfalen, Budd-Chiarisyndroom, cytomegalovirushepatitis, cholelithiase. Lymfocyteninfiltratie in de huid, hand-voetsyndroom, huidulcus, huidverharding, papels, fotosensibilisatie, seborroe, nagelaandoening. Rabdomyolyse, fistel, dactylitis, synoviumcyste. Nierkoliek. Prostatitis, epididymitis, vulva-ulceratie, bekkenpijn. Multi-orgaanfalen. Afwijkend ECG, afwijkende INR.

In de fase III studie is er bij subcutane toediening van bortezomib als monotherapie een lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van graad 3 (CTCAE) of hoger waargenomen dan bij intraveneuze toediening. Daarentegen was er in deze studie een lagere incidentie van overlijden door 'progressieve ziekte' bij de intraveneuze groep (9%) dan bij de subcutane groep (18%). De volgende bijwerkingen werden minder frequent waargenomen bij subcutane toediening: diarree, buikpijn, asthenie, bovensteluchtweginfectie (incidentie van deze bijwerkingen 12–15% lager) en perifere neuropathie (incidentie 10% lager).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): perifere neuropathie (44%, gekenmerkt door paresthesie en dysesthesie), duizeligheid, hoofdpijn. Tachycardie, verlenging QT-interval. Dyspneu, APL-differentiatiesyndroom (27%). Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Myalgie. Koorts, vermoeidheid, oedeem. Hyperglykemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, verhoging ASAT/ALAT. Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten (arseentrioxide in combinatie met ATRA) zijn bij ca. 63% hepatotoxische effecten van graad CTCAE 3–4 gezien tijdens de inductie- of consolidatiebehandeling.

Vaak (1-10%): pericardiale effusie, ventriculaire extrasystolen, vasculitis, hypotensie. Hypoxie, pleuravocht, pleurapijn, longbloeding. Herpes zoster. Convulsies. Wazig zien. Buikpijn. Erytheem, gezichtsoedeem. Artralgie, botpijn. Nierfalen. Pijn op de borst, rillingen. (Febriele) neutropenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, leukocytose. Hypernatriëmie, hypermagnesiëmie, ketoacidose, hyperbilirubinemie, verhoogde creatininespiegel, gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: hartfalen. Pneumonie, pneumonitis. Sepsis. Encefalopathie (incl. Wernicke-encefalopathie). Verwardheid. Dehydratie, vochtretentie. Leukopenie, lymfopenie. Verhoging γ-GT.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik met orale bloedglucoseverlagende middelen kunnen veranderingen in de bloedglucosespiegel optreden; een aanpassing van antidiabetische medicatie kan nodig zijn.

Wees voorzichtig met de combinatie met neuro- en hepatotoxische geneesmiddelen.

Gelijktijdige toediening van bortezomib met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van bortezomib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van bortezomib verlagen en kan daardoor de werkzaamheid van bortezomib verlagen, de combinatie wordt niet aanbevolen.

Interacties

Eerdere behandeling met antracyclinen leidt tot meer kans op verlenging van het QT-interval. Vermijd combinatie met QT-verlengende geneesmiddelen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica (bv. voriconazol) en selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Vermijd ook combinatie met geneesmiddelen die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken zoals diuretica of amfotericine B, vanwege meer kans op 'torsade de pointes'.

Wees vooral bij nieuw gediagnosticeerde patiënten voorzichtig met de combinatie met hepatotoxische geneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is alleen in doses die toxisch zijn voor het moederdier embryoletaliteit aangetoond.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij combinatie met thalidomide: gebruik van thalidomide tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Aangeraden wordt voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma/eicellen, vanwege het genotoxisch potentieel van bortezomib.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste acht maanden (vrouw) of vijf maanden (man) na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (neuralebuisdefecten, anoftalmie, microftalmie). Arseentrioxide is potentieel mutageen en carcinogeen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: Potentieel ernstige neveneffecten op de zuigeling.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening;
• overgevoeligheid voor borium.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire en pulmonale bijwerkingen: wees voorzichtig bij syncope in de voorgeschiedenis of comedicatie met een hypotensief effect in verband met (houdingsafhankelijke) hypotensie en instrueer de patiënt om zich te melden bij klachten passend bij hypotensie. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor een hartaandoening in verband met cardiale bijwerkingen. Vochtretentie kan een teken zijn van het ontstaan van hartfalen. Maak vóór beginnen van de behandeling een röntgenfoto van de thorax en herhaal dit tijdens de behandeling op indicatie, in verband met mogelijke (soms fataal verlopende) bijwerkingen in de longen.

Neurologische bijwerkingen: controleer op tekenen van (perifere) neuropathie en verricht zo nodig neurologisch onderzoek. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5. De incidentie is hoger bij intraveneuze toediening en bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die samenhangen met neuropathie (zoals thalidomide). Bij nieuwe of verergerde neuropathie overwegen het toedieningsschema te veranderen of de toedieningsweg te veranderen in subcutaan. Als onderdeel van de differentiaaldiagnose van problemen met het centrale zenuwstelsel de patiënt regelmatig controleren op nieuwe of verergerende neurologische symptomen die kunnen wijzen op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Bij het vaststellen van de diagnose PML de behandeling staken. Symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid en blindheid kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS, ofwel PRES). Staak de behandeling als de diagnose RPLS wordt bevestigd. Wees verder voorzichtig bij een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of bij aanwezigheid van risicofactoren hiervoor.

Bloedbeeldafwijkingen en (reactivatie van) infecties: controleer vóór iedere toediening van bortezomib (en zo nodig vaker) het bloedbeeld (met differentiële telling) in verband met beenmergremming, waarbij trombocytopenie het vaakst voorkomt. Trombocytopenie heeft een nadir op dag 11 en deze waarde is gerelateerd aan de uitgangswaarde van het aantal trombocyten. Doorgaans herstelt het aantal zich tot de uitgangswaarde vóór de volgende cyclus. Er zijn geen aanwijzingen voor een cumulatieve trombocytopenie. Een bloedplaatjestransfusie kan echter nodig zijn. Neutropenie is reversibel en heeft eveneens een nadir op dag 11. Controleer op klachten en symptomen van infectie. Overweeg antivirale profylaxe ter preventie van reactivatie van het herpes zoster-virus. In combinatie met rituximab is er meer kans op reactivatie van HBV-infectie; screen vóór starten van de behandeling op HBV en controleer patiënten tijdens de therapie nauwgezet wanneer er risicofactoren zijn voor een HBV-infectie. Overweeg een antivirale profylaxe.

Wees voorzichtig bij een hoge tumorlast in verband met meer kans op tumorlysissyndroom.

Staak de behandeling bij ernstige, mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met huiduitslag, en proliferatieve glomerulonefritis.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht.

Zie voor bijvoorbeeld Waarschuwingen en voorzorgen over geneesmiddelen waarmee gecombineerd wordt:

• cyclofosfamide
• doxorubicine
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen
• dexamethason (systemisch)
• melfalan
• prednison
• rituximab
• thalidomide

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Controles rond de behandeling: tijdens de inductiefase ten minste tweemaal per week, en bij klinisch instabiele patiënten vaker, glucose-, elektrolyt-, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen uitvoeren, en tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week. Beoordeel vóór starten van de behandeling het ECG en bepaal de waarden van creatinine, kalium, calcium en magnesium en corrigeer elektrolytafwijkingen vóór aanvang van de behandeling. Beoordeel vervolgens tijdens de behandeling 2× per week het ECG. Bij 40% van de recidiverende patiënten treedt een verlenging van het QT_c-interval van > 500 ms op binnen 1–5 weken na infusie. Na ca. 8 weken keert dit terug naar het uitgangsniveau. QT-verlenging treedt bij ca. 16% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met een laag tot middelmatig risico op. Verlenging van het QT-interval kan leiden tot ventriculaire aritmie van het type 'torsade de pointes', dat fataal kan zijn. Extra alert zijn bij aanwezigheid van risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, bradycardie, hartfalen, myocardinfarct, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties), congenitale of verworven QT-verlenging, hoge leeftijd), overweeg continue hartbewaking. Bij een QT_c-interval van > 500 ms correctieve maatregelen uitvoeren en aan de hand van opeenvolgende ECG's beoordelen of arseentrioxide kan worden gegeven. Bij optreden van syncope of een snelle of onregelmatige hartslag is ziekenhuisopname, controle van elektrolyten én continue bewaking aangewezen. Tevens de behandeling staken totdat het QT-interval daalt tot < 460 ms, de elektrolyten zijn gecorrigeerd én de syncope of onregelmatige hartslag is verdwenen. Tijdens behandeling als ondergrens voor kalium 4 mmol/l en voor magnesium 0,7 mmol/l aanhouden. Na herstel de behandeling hervatten met 50% van de voorafgaande dagelijkse dosis gedurende de eerste 7 dagen, daarna de volledige dosis geven indien de vorige toxiciteit niet verergert.

Symptomen van het APL-differentiatiesyndroom kunnen optreden, zoals koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose. Bij de eerste tekenen van dit soms fataal verlopende syndroom de behandeling staken en direct starten met dexamethason 10 mg tweemaal per dag, onafhankelijk van het aantal leukocyten, gedurende ten minste drie dagen totdat de tekenen en symptomen verdwenen zijn. Indien geïndiceerd ook diuretica geven. Hierbij combinatie van steroïden met chemotherapie vermijden, omdat hiermee geen ervaring bestaat. Om te voorkómen dat het APL-differentiatiesyndroom ontstaat tijdens de inductiebehandeling kan ook preventief vanaf het begin van de behandeling prednison (0,5 mg/kg lichaamsgewicht) worden gegeven tot het einde van de inductiebehandeling.

Hyperleukocytose kan bij recidiverende patiënten soms optreden en verdwijnt tijdens voortzetting van de behandeling: cytotoxische chemotherapie of leukaferese zijn niet vereist. In klinisch onderzoek kwam bij nieuw gediagnosticeerde patiënten tijdens de inductietherapie bij ca. 47% hyperleukocytose voor. Alle gevallen werden met succes behandeld met hydroxyureumtherapie; zie hiervoor de productinformatie van CBG/EMA over arseentrioxide (rubriek 4.4).

Hepatotoxiciteit: bij nieuw gediagnosticeerde patiënten (arseentrioxide in combinatie met ATRA) zijn bij ca. 63% hepatotoxische effecten van CTCAE graad 3–4 gezien tijdens de inductie- of consolidatiebehandeling. Deze verdwenen na staken van arseentrioxide, ATRA of beide. Zie voor dosisaanpassingen de rubriek Dosering.

Encefalopathie: encefalopathie is gemeld. Bij vitamine B₁-deficiëntie is er meer kans op Wernicke-encefalopathie. Controleer daarom bij risicofactoren voor vitamine B₁-deficiëntie nauwgezet op eerste tekenen en symptomen van deze encefalopathie. In sommige gevallen is deze encefalopathie reversibel met vitamine B₁-suppletie.

(Tweede) maligniteiten: in principe is arseentrioxide carcinogeen. Controleer daarom alle patiënten op tweede primaire maligniteiten.

Wees voorzichtig bij een verminderde nierfunctie, omdat arseen voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden.

Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen 5–17 jaar en bij patiënten met nier- en leverinsufficiëntie; vanwege de hepatotoxische werking bij vooral nieuw gediagnosticeerde patiënten voorzichtig zijn bij een leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen < 5 jaar.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

Bij een overdosis (> 2× de aanbevolen dosis) is acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie, met fatale afloop, waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met bortezomib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

convulsies, spierzwakte en verwardheid.

Therapie

chelatietherapie: penicillamine ≤ 1 g/dag.

Voor meer informatie over een vergiftiging met arseentrioxide neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteasoomremmer. Bortezomib remt reversibel de activiteit van het 26S-proteasoom eiwitcomplex (ubiquitine-proteasoom systeem) dat overbodige of beschadigde eiwitten in de cel afbreekt. Het ubiquitine-proteasoom-systeem speelt een essentiële rol in de regulatie van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkómt deze gerichte eiwitafbraak en leidt tot celdood (apoptose). Kankercellen zijn gevoeliger voor de pro-apoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Bij oplossing van arseentrioxide wordt door hydrolyse direct het farmacologische werkzame arseenzuur gevormd. Arseenzuur veroorzaakt in vitro apoptose van leukemische promyelocyten (cellijn NB4), door morfologische veranderingen en door fragmentatie van DNA. Daarnaast beschadigt arseentrioxide het fusie-eiwit van de promyelocytaire leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML-RAR-α). Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

bortezomib hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• anagrelide (L01XX35) Vergelijk
• arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• rucaparib (L01XK03) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Groepsinformatie

arseentrioxide hoort bij de groep oncolytica, overige.

• aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
• alpelisib (L01EM03) Vergelijk
• amsacrine (L01XX01) Vergelijk
• anagrelide (L01XX35) Vergelijk
• asparaginase (L01XX02) Vergelijk
• bortezomib (L01XG01) Vergelijk
• carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
• eribuline (L01XX41) Vergelijk
• hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
• hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
• ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
• ixazomib (L01XG03) Vergelijk
• methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
• mitotaan (L01XX23) Vergelijk
• niraparib (L01XK02) Vergelijk
• olaparib (L01XK01) Vergelijk
• panobinostat (L01XH03) Vergelijk
• pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
• pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
• rucaparib (L01XK03) Vergelijk
• sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
• sotorasib (L01XX73) Vergelijk
• talazoparib (L01XK04) Vergelijk
• tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
• temoporfine (L01XD05) Vergelijk
• trabectedine (L01CX01) Vergelijk
• venetoclax (L01XX52) Vergelijk
• vismodegib (L01XJ01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• oncolytica, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten