Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Bosulif (als monohydraat) XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 400 mg, 500 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Sunitinib (malaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg

Sutent (malaat) XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Votrient (als hydrochloride) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg, 400 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Inlyta XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 1 mg, 5 mg, 7 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).

Advies

Zie voor de adviezen over sunitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder sunitinib). d

Voor sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.

Advies

Zie voor de adviezen over pazopanib van de commissie BOM op Oncologische middelen onder pazopanib op nvmo.org.

Voor pazobanib bij het gemetastaseerd weke-delensarcoom staat het advies op nvmo.org.

Advies

Zie voor de adviezen over axitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder axitinib).

Zie voor de behandeling van niercelcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

ZIN-rapport 2020 axitinib Inlyta icm Bavencio® eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd niercelcarcinoom

Indicaties

Behandeling van volwassenen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+CML) in de chronische fase;
Ph+CML in de chronische fase (CF), acceleratiefase (AF) en blastaire fase (BF), die eerder zijn behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.

Indicaties

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) bij volwassenen.
Inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumor (GIST) bij volwassenen na falen van imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) met ziekteprogressie bij volwassenen.

Indicaties

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC):

als eerstelijnsbehandeling óf
na eerdere behandeling met een cytokine.

Bepaalde subtypen van gevorderd weke-delensarcoom (STS):

na eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte óf
indien binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie ziekteprogressie is opgetreden.

Voor informatie over welke histologische subtypen van STS wel en niet kunnen worden behandeld, zie de officiële productinformatie CBG/EMA (paragraaf 5.1, p. 24–25).

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom bij volwassenen na falen van eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie bosutinib van tdm-monografie.org.

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

400 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% in maand 3 én goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag. Goed verdragen van de therapie = geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 300 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 200 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 400 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 300 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).

Eerder behandelde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (alle fasen)

Volwassenen (incl. ouderen)

500 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die géén complete hematologische respons in week 8 of complete cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag als er in maand 3 géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% zijn én bij goed verdragen van de therapie (geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1).

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 400 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 300 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 500 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 400 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: gebruik bij een verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, leverfunctiestoornis, diarree, overige niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1).

Een gemiste dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Toediening: de tabletten op een vast tijdstip van de dag innemen met voedsel. Vermijd hierbij grapefruitproducten (zie rubriek Interacties).

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Sunitinib van tdm-monografie.org.

Overweeg in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen te nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals adequate hydratie.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom of gastro-intestinale stromatumor:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

50 mg 1×/dag gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken (= cyclus van 6 weken). Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis bedraagt minimaal 25 mg en maximaal 75 mg.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 37,5 mg/dag.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 87,5 mg/dag.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

37,5 mg 1×/dag zonder geplande rustperiode. Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. Tijdens het klinisch onderzoek was de maximale dosering 50 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 25 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 62,5 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: bij verminderde nierfunctie en bij hemodialyse is een aanpassing van de begindosering niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de begindosering niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); toepassing hierbij wordt niet aanbevolen.

Een vergeten dosis mag niet meer worden ingenomen.

Toediening: kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie pazopanib op tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom of weke-delensarcoom

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

De aanbevolen en tevens maximale dosering is 800 mg 1×/dag. De dosering aanpassen met stappen van 200 mg, gebaseerd op de individuele tolerantie om zo bijwerkingen te beheersen.

Nierfunctiestoornis: bij een creatinineklaring > 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven bij een creatinineklaring ≤ 30 ml/min, vanwege een gebrek aan gegevens.

Leverfunctiestoornis (ongeacht de ALAT-waarde): bij een milde stoornis is geen dosisaanpassing nodig, bij een matige stoornis (bilirubine > 1,5-3,0×ULN): 200 mg 1×/dag. Niet toedienen bij een ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 3× ULN). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Combinatie met een sterke CYP3A4-remmer en/of sterke Pgp-remmer (zie de rubriek Interacties), alleen combineren indien strikt noodzakelijk: 400 mg 1×/dag.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. hepatotoxiciteit, hypertensie, hartfalen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4).

Toediening: de tablet heel innemen met water, ten minste 1 uur voor óf 2 uur na de maaltijd. Geen grapefruit-/pompelmoessap nuttigen in verband met een belangrijke verhoging van de blootstelling aan pazopanib.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

aanbevolen begindosering is 5 mg 2×/dag. Na 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 7 mg 2×/dag. Na nogmaals 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 10 mg 2×/dag (= maximale dosering). In combinatie met pembrolizumab bij een eventuele dosisverhoging een tussenperiode van min. 6 weken aanhouden. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 15 ml/min vanwege het ontbreken van gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de begindosering verlagen naar 2 mg 2×/dag. Vanwege het ontbreken van gegevens axitinib niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers: indien combinatie niet is te vermijden de dosering halveren. Na staken van de sterke remmer de dosering van axitinib weer verhogen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.

Bij combinatie met sterke CYP3A4-inductoren: indien combinatie niet is te vermijden de dosering geleidelijk verhogen; er is maximale inductie binnen een week van behandeling met de inductor. Na staken van de sterke inductor de dosering van axitinib onmiddellijk verlagen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, bloedingen, proteïnurie, RPLS) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: de tabletten 2×/dag met tussenpozen van ca. 12 uur innemen, met of zonder voedsel. Tabletten heel doorslikken met een glas water. Een gemiste dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): luchtweginfectie (o.a. infectie van de lagere en bovenste luchtwegen), nasofaryngitis, dyspneu, hoesten, pleurale effusie. Misselijkheid (bij ca. 41%), braken (ca. 34%), buikpijn, diarree (80%), verminderde eetlust. Huiduitslag (o.a. maculeus, papuleus). Koorts, oedeem (perifeer, lokaal, gezichtsoedeem), vermoeidheid, malaise. Hoofdpijn, duizeligheid. Rugpijn, gewrichtspijn. Trombocytopenie (34%), anemie, neutropenie, rodebloedceltelling verlaagd. Stijging ALAT, ASAT en/of lipase.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis. Hypertensie (incl. hypertensieve crisis). Pericardeffusie, verlengd QT-interval. Pulmonale hypertensie. Hepatotoxiciteit (o.a. (toxische) hepatitis), afwijkende leverfunctie, verhoogd bilirubine en/of γ–GT. Gastritis, maag-darmbloeding, pancreatitis. Nierinsufficiëntie, nierfalen. Geneesmiddelovergevoeligheid. Pijn op de borst, asthenie. Spierpijn. Urticaria, acne, jeuk, fotosensibilisatie (waaronder polymorfe lichteruptie). Dysgeusie. Tinnitus. Leukopenie. Verhoogd serumcreatinine, serumamylase of creatinekinase. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): (acute) pancreatitis. Acuut longoedeem. Anafylactische shock. Pericarditis. Acuut nierfalen. Leverletsel. Tumorlysissyndroom. Exfoliatieve huiduitslag, erythema multiforme. Febriele neutropenie, granulocytopenie.

Verder is gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Interstitiële longziekte. Bij gebruik van andere BCR-ABL-TKI's is re-activatie van HBV gemeld, soms leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoesten, bloedneus. Stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, diarree. Mucositis, koorts, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, vermoeidheid. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Slapeloosheid. Droge huid, huiduitslag (maculeus, papuleus, maculo-papuleus, folliculair, pruritisch, erythemateus, exfoliatief), psoriaforme dermatitis, huidverkleuring (vooral geel), pigmentatiestoornis, haarkleurverandering, hand-voetsyndroom. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): myocardischemie (acuut coronair syndroom, angina pectoris, instabiele angina), verlaagde ejectiefractie. Diep-veneuze trombose, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pneumonie, bronchitis, hemoptyse, inspanningsgebonden dyspneu, nasofaryngitis, verstopte neus, droge neus, orofaryngeale pijn. Sepsis, septische shock. Abces in ledematen. Bloedend tandvlees, mondzweren, orale candidiasis, gingivaal abces, tandabces, orale pijn, droge mond, cheilitis, orale herpes, glossodynie, dysfagie. Oesofageale candidiasis, gastro-oesofageale reflux-oesofagitis, abdominale distensie, bloedingen in maag-darmkanaal, flatulentie, anaal abces, perineaal abces. Leverabces. Pancreasabces. Griepachtige verschijnselen, koude rillingen, pijn op de borst. Myalgie, spierzwakte, spierspasmen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie. Depressie. Periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen traanproductie. Eczeem, acne, blaarvorming, dermatitis, subcutaan abces, hyperkeratose, nagelverkleuring, nagelafwijking, alopecia. (Acuut) nierfalen, proteïnurie, chromaturie. Dehydratie. Gewichtsverlies. Hypoglykemie. Lymfopenie. Stijging ALAT, ASAT, lipase, amylase, creatinine en urinezuur.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, verlengd QT-interval. Longbloeding, respiratoir falen. CVA. Tumorbloeding. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, colitis, anale fistel. Leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie. Pancreatitis. Bloeding in de urinewegen. Osteomyelitis, Osteonecrose van de kaak. Necrotiserende fasciitis, Abdominale sepsis, abdominaal abces. Fistel. Verstoorde wondgenezing. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Pancytopenie. Stijging creatinekinase.

Zelden (0,01–0,1%): 'Torsade de pointes'. Trombotische microangiopathie (bv. trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)). Pyoderma gangraenosum, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Tumorlysissyndroom. Rabdomyolyse, myopathie. Nefrotisch syndroom. Hepatitis. Thyroïditis. Angio-oedeem. Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS=PRES).

Verder zijn gemeld: aneurysma en -dissectie (mogelijk met fatale afloop), hyperammoniëmische encefalopathie.

Bijwerkingen

Bij niercelcarcinoom (bij weke-delensarcoom kunnen bijwerkingen in een andere frequentie voorkomen):

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, anorexie, smaakstoornissen. Hoofdpijn, vermoeidheid. Huiduitslag, alopecia, hand-voetsyndroom, veranderde haarkleur. Proteïnurie. Stijging van ALAT/ASAT.

Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie. Bloedneus, hemoptoë, dysfonie, dyspneu. Infecties (met of zonder neutropenie). Opvliegers, blozen. Hypothyroïdie. Slapeloosheid, duizeligheid, lethargie, perifere sensorische neuropathie, paresthesie. Wazig zien. Mond-ulceratie, droge mond, gingivitis, dyspepsie, stomatitis, opgezette buik, flatulentie. Erytheem, jeuk, droge huid, hyperhidrose, hypo- of depigmentatie van de huid, slijmvliesontsteking. Gewrichtspijn, spierpijn, spierspasmen. Asthenie, oedeem, borstpijn, gewichtsafname, dehydratie. Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie. Verhoogde waarden creatinine in het bloed, lipase, amylase, ureum, TSH en γ-GT; hypofosfatemie.

Soms (0,1-1%): bradycardie, verlengd QT-interval, hartinsufficiëntie. Myocardischemie, myocardinfarct, longembolie, TIA, cerebrovasculair accident. Bloedingen (o.a. oesofageaal, gastro-intestinaal, retroperitoneaal, pulmonaal, rectaal, van de urinewegen), hypertensieve crisis. Pneumothorax, loopneus. Gingivitis, hematemese, frequente stoelgang, melena, darmperforatie, enterocutane fistels, pancreatitis, (infectieuze) peritonitis. Hepatotoxiciteit, waaronder geelzucht, leverfalen en hepatitis. Hypo-esthesie, slaperigheid. Wimperverkleuring, nagelafwijkingen, fotosensibilisatie, vesiculeuze en papuleuze huiduitslag, huidexfoliatie. Koude rillingen. Scheuren en/of loslaten van de retina. Menorragie, metrorragie, vaginale bloeding. Tumorpijn. Verlaagd bloedglucose, hypomagnesiëmie.

Zelden (0,01-0,1%): trombotische microangiopathie (o.a. TTP, hemolytisch uremisch syndroom). Interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis). Reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS = PRES).

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Aneurysma, arteriële dissectie. huidulcus.

Bij weke-delensarcoom tevens: hoest, hik, keelpijn, abnormaal bloedcholesterol.

Bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst komen vaker voor: hand-voetsyndroom, neutropenie en trombocytopenie.

Bijwerkingen

Zeer vaak ( > 10%): hypertensie (bij ca. 51%; incl. hypertensieve crisis), bloedingen (bij ca. 26%; lokalisaties ook in de hersenen of elders in het CZS, kransslagader, long, nier- en urinewegen, keel, oog en gastro-intestinaal, tevens hematomen). Dyspneu, hoesten, dysfonie (bij ca. 33%). Anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree (bij ca. 55%), obstipatie, gewichtsafname. Hoofdpijn, dysgeusie. Hand-voetsyndroom (bij ca. 32%), huiduitslag, droge huid. Hypothyroïdie (bij ca. 25%). Gewrichtspijn, pijn in de ledematen. Proteïnurie. Vermoeidheid, asthenie, mucositis.

Vaak (1-10%): trombo-embolische aandoeningen (incl. DVT, vena jugularis- of vena subclavia-trombose, bekkenvene-trombose, longembolie, retinale veneuze occlusie, Budd-Chiarisyndroom, myocardinfarct, TIA, CVA en retinale arterie-occlusie. Hartfalen (incl. linkerventrikeldisfunctie, rechterventrikelfalen, congestief hartfalen, hart-longfalen). Duizeligheid, oorsuizen. Glossodynie, maag-darmperforatie en fistel (incl. abces, peritonitis), flatulentie, aambeien. Cholecystitis (acuut, infectieus). Keelpijn. Jeuk, erytheem, alopecia. Spierpijn. (Acuut) nierfalen. Hyperthyroïdie. Anemie, trombocytopenie, polycytemie. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie. Stijging van TSH, creatinine, bilirubine, ALAT, ASAT, AF, lipase en amylase.

Soms (0,1-1%): reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). Neutropenie, leukopenie.

Tevens zijn gemeld: gescheurde aneurysma (incl. fatale afloop), arteriële dissectie.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib toeneemt; dit zijn o.a. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amiodaron, aprepitant, imatinib en grapefruitproducten. Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-remmers zoals cimetidine. Zo ook gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-inductoren vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib daalt; dit zijn o.a. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, sint–janskruid, barbituraten, efavirenz, nevirapine en modafinil. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-inductoren.

Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers of H₂-receptorantagonisten beïnvloedt de pH–afhankelijke oplosbaarheid van bosutinib, waardoor de plasmaspiegel in belangrijke mate daalt; overweeg als alternatief kortwerkende antacida met een gescheiden inname.

Vermijd combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. domperidon, amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, imidazool–antimycotica); indien dit niet mogelijk is de patiënt monitoren op QT-verlenging.

Behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Wees daarom extra alert bij de combinatie met (potentieel) nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook met diuretica, ACE-remmers, AT₁-blokkers en NSAID's.

Mogelijk remt bosutinib BCRP in het maag-darmkanaal en OCT1. Wees alert bij de combinatie van substraten van deze transporters die een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine.

Interacties

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) kan de concentratie van sunitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en inductoren vermijden. Als vermijden niet mogelijk is, de dosering aanpassen, zie Dosering.

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azool-antimycotica).

Bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van bloedplaatjes, INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Vanwege de kans op hypoglykemie tijdens de behandeling met sunitinib, regelmatig de bloedglucosespiegel controleren en zonodig de dosering van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen aanpassen.

Wees voorzichtig bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten vanwege toename van de kans op osteonecrose van de kaak.

Bij gelijktijdig gebruik met temsirolimus kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Interacties

Pazopanib is een substraat voor CYP3A4, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Combinatie van pazopanib met sterke remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol), Pgp (zoals ciclosporine, kinidine, verapamil) en BCRP (zoals lapatinib) kunnen de concentratie van pazopanib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid), Pgp en BCRP kunnen de concentratie van pazopanib verlagen. Vermijd combinatie met krachtige CYP3A4-, Pgp- en BCRP-remmers of -inductoren. Wanneer dit niet mogelijk is, de dosis van pazopanib aanpassen (zie Dosering) en zorgvuldig controleren op bijwerkingen.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die de pH in de maag verhogen, omdat hierdoor de blootstelling aan pazopanib wordt verlaagd. Indien combinatie noodzakelijk is: bij gelijktijdig gebruik met een protonpompremmer (PPI) pazopanib 1×/dag 's avonds innemen zonder voedsel en tegelijk met de PPI; bij gelijktijdig gebruik met een H₂-receptorantagonist pazopanib ten minste 2 uur voor óf minstens 10 uur na de H₂-receptorantagonist innemen zonder voedsel; bij gelijktijdig gebruik met kortwerkende antacida, pazopanib ten minste 1 uur voor óf 2 uur ná de antacida innemen én zonder voedsel.

Wees alert bij combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen en enkele azool-antimycotica.

Hyperglykemie is gemeld bij gelijk gebruik met ketoconazol.

Mogelijk kan pazopanib via een licht tot matige remming van CYP3A4 en CYP2D6 de blootstelling aan substraten voor deze enzymen vergroten. Vanwege remming door pazopanib is het niet uitgesloten dat een interactie optreedt met oraal ingenomen BCRP- en Pgp-substraten en met OATP1B1-substraten (cholesterolsyntheseremmers zoals simvastatine); indien bij gelijktijdig gebruik met simvastatine een ALAT-verhoging optreedt, simvastatine staken en zo nodig de dosering van pazopanib aanpassen. Pazopanib is een remmer van UGT1A1, voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten van UGT1A1.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met krachtige remmers van CYP3A4/5 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van axitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van axitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren vermijden of wanneer dit niet mogelijk is, de dosering van axitinib aanpassen en na staken van de remmer of inductor de oorspronkelijke dosering van axitinib instellen. Zie de rubriek Dosering.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP1A2-remmers (bv. ciprofloxacine, fluvoxamine) en CYP2C19-remmers (bv. fluvoxamine, protonpompremmers, sommige anti–epileptica), mogelijk kan deze combinatie de concentratie van axitinib verhogen.

Axitinib remt in vitro CYP1A2, mogelijk kan gelijktijdig gebruik leiden tot verhoogde concentraties van CYP1A2-substraten (zoals theofylline, clozapine, olanzapine).

Zwangerschap

Bosutinib passeert de placenta (aangetoond bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Mogelijk heeft bosutinib een negatief effect op de mannelijke vruchtbaarheid. Raad daarom een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 1 maand na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is bij hogere dosering sunitinib (2,7-5,5 keer de systemische blootstelling van therapeutische doses) schadelijk gebleken (skeletmisvormingen van vooral wervels, een gespleten gehemelte of lip). Tevens verminderd aantal foetussen door toename van aantal resorpties en van post-implantatieverliezen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: In dieronderzoek heeft sunitinib effect gehad op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid; bij de mannelijke vruchtbaarheid echter met achttienmaal hogere doses dan klinisch gebruikelijk is.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook in zeer lage dosering schadelijk gebleken (toegenomen pre- en postimplantatieverlies, embryoletaliteit, cardiovasculaire malformatie).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de therapie. Ook mannelijke patiënten (incl. degenen die een vasectomie hebben ondergaan) dienen gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie een condoom te gebruiken bij seksuele betrekkingen, om blootstelling aan het geneesmiddel te vermijden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, waaronder vertraagde ossificatie en palatoschisis).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Axitinib kan mogelijk de vruchtbaarheid schaden. Bij dieren zijn ook bij normale doses bij mannetjes atrofie of degeneratie van testes en epididymis, hypospermie, afwijkende spermavormen gezien en bij vrouwtjes vertraagde geslachtsrijpheid, verminderde of afwezige corpora lutea, verminderd gewicht en atrofie van de uterus.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren; concentratie in melk acht keer hoger dan de plasmaconcentratie).

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet uitgesloten worden.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

leverinsufficiëntie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bepaal wekelijks een volledig bloedbeeld gedurende de eerste maanden van de behandeling, daarna maandelijks en op klinische indicatie.

Levertoxiciteit en reactivatie van HBV: verhogingen van transaminasen komen doorgaans vroeg in de behandeling voor, bij ca. 80% van de patiënten binnen de eerste drie maanden. Daarom leverfunctietesten uitvoeren vóór aanvang van de behandeling, maandelijks tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en wanneer klinisch aangewezen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn. Verhogingen van transaminasen, vooral bij gelijktijdige stijging van bilirubine, kunnen een vroege indicatie zijn van geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte. Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.

Nefrotoxiciteit: behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Vóór aanvang van de behandeling en nauwgezet tijdens de behandeling de nierfunctie controleren en wees extra voorzichtig bij aanwezige risicofactoren voor nefrotoxiciteit zoals gebruik nefrotoxische geneesmiddelen (ook dosis en gebruiksduur ervan, zie ook de rubriek Interacties), gebruik van vasopressoren en bestaande nierproblemen.

Beenmergsuppressie: tijdens de eerste maanden van de behandeling wekelijks het volledig bloedbeeld bepalen en daarna maandelijks of op klinische indicatie. De mediane tijdsduur tot optreden is voor anemie en trombocytopenie ca. 28 dagen en voor neutropenie ca. 59 dagen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Het is aan te bevelen vóór aanvang van de behandeling een ECG uit te voeren. Bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Vóór aanvang van de behandeling tevens hypocalciëmie, –kaliëmie of -magnesiëmie corrigeren en de elektrolyten daarna periodiek controleren. In de klinische onderzoeken waren patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, hartfalen of instabiele angina pectoris) uitgesloten.

Bosutinib veroorzaakt vochtretentie; wees vooral alert op het ontstaan van pleura–effusie, longoedeem en pericardeffusie.

Gastro-intestinale toxiciteit: behandeling met bosutinib gaat zeer vaak gepaard met diarree en braken; om de kans hierop te verminderen kan volgens de richtlijn van HOVON eventueel insluipend gedoseerd worden. Gebruik bij recente of nog manifeste klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen vermijden. Behandel de diarree en het braken volgens de standaard, maar vermijd hierbij het gebruik van domperidon vanwege de kans op verlenging van het QT-interval (zie rubriek Interacties). Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis. Bij optreden van lipaseverhogingen in combinatie met abdominale symptomen de behandeling onderbreken en eerst een pancreatitis uitsluiten.

Bosutinib kan ernstige huidreacties veroorzaken, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Bij optreden van een ernstige huidreactie de behandeling definitief staken.

Vanwege de kans op fotosensibilisatie , de blootsteling aan direct zonlicht of ultraviolette (UV-)straling vermijden.

Patiënten van Aziatische afkomst extra controleren op bijwerkingen, vooral bij een dosisverhoging; uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat bosutinib bij deze patiënten verminderd wordt geklaard, met een hogere blootstelling tot gevolg.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen. In de klinische onderzoeken waren uitgesloten: patiënten met onvoldoende tot controle gebrachte of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris) en patiënten met recente of voortdurende klinisch significante maag-darmstoornissen (bv. ernstig braken en/of diarree).

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk controleren en hypertensie adequaat behandelen; bij ongecontroleerde ernstige hypertensie de behandeling tijdelijk staken. Cardiovasculaire complicaties (waarvan enkele fataal) zijn gemeld zoals myocardischemie, hartfalen, myocarditis, myocardinfarct, cardiomyopathie en aorta-aneurysma en -dissectie. Wees uiterst voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor deze aandoeningen of bij een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen. Patiënten met een recente (< 12 mnd.) cardiale voorgeschiedenis (bv. ernstige of instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch hartfalen, CVA, TIA of longembolie) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken. Controleer alle patiënten regelmatig op tekenen van hartfalen en evalueer de linkerventrikelfunctie. Overweeg bij alle patiënten een bepaling van de uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie. Bij ontwikkeling of achteruitgang van hartfalen staken van de behandeling met sunitinib overwegen. De dosering onderbreken of verlagen bij een ejectiefractie < 50% of > 20% onder de uitgangswaarde zonder klinisch bewijs voor hartfalen. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bestaande hartziekte, bradycardie, een elektrolytstoornis of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen (zie ook rubriek Interacties).

Bloedbeeld: naast (ernstige) infecties kunnen zowel bloedingen als trombo-embolische complicaties optreden. Vooral neusbloedingen komen voor, maar ook plotseling optredende tumorbloedingen. Aan het begin van elke behandelcyclus is een volledige telling van bloedcellen vereist. Vooral bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van de bloedplaatjes en PT of INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sunitinib is geïndiceerd.

Hepatotoxiciteit: leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT en bilirubine) vóór aanvang van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. De behandeling staken bij verschijnselen of symptomen van leverfalen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Nefrotoxiciteit: risicofactoren voor de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis of nierfalen zijn (behalve een eventueel bestaand niercelcarcinoom) hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen, Het wordt aanbevolen een uitgangswaarde-urineanalyse uit te voeren en tijdens de behandeling regelmatig te controleren op de ontwikkeling of verergering van proteïnurie. De veiligheid van sunitinib is niet onderzocht bij milde tot ernstige proteïnurie. De behandeling staken bij optreden van nefrotisch syndroom.

Een nulmeting van de schildklierfunctie bij alle patiënten wordt aanbevolen. De behandeling met sunitinib alleen starten indien een bestaande hypo- of hyperthyroïdie adequaat is behandeld. Tijdens de behandeling iedere 3 maanden de schildklierfunctie controleren en nauwgezet controleren op verschijnselen of symptomen van een schildklierdisfunctie. Hypothyroïdie kan zowel vroeg als laat tijdens de behandeling optreden. Gevallen van hyperthyroïdie, gevolgd door hypothyroïdie, en gevallen van thyroïditis zijn gemeld.

Osteonecrose: overweeg een gebitsonderzoek en eventueel preventieve tandheelkunde vóór beginnen van de behandeling, in verband met de kans op osteonecrose van de kaak; vermijd invasieve tandingrepen. De kans op osteonecrose is groter bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten.

Overweeg de diagnose trombotische microangiopathie (TMA) bij optreden van koorts, fluctuerende neurologische manifestatie, nierinsufficiëntie, vermoeidheid, een hemolytische anemie en trombocytopenie. Bij ontwikkeling van TMA de behandeling met sunitinib onmiddellijk staken.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling onderbreken. Bij bevestiging van de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse de behandeling niet meer hervatten. De behandeling eveneens staken indien zich een necrotiserende fasciitis ontwikkelt.

Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals, vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kán zijn en naar de rug kan uitstralen, en mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Bij vermoeden van pancreatitis de behandeling staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; bij optreden van hoofdpijn, insult, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en soms tevens lichte tot ernstige hypertensie de behandeling onderbreken en de diagnose reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) uitsluiten.

Bij het ontstaan van een fistel de behandeling onderbreken. Er is weinig informatie over het continue gebruik van sunitinib bij bestaande fistels.

Vanwege een mogelijk verstoorde wondgenezing wordt aanbevolen de behandeling te onderbreken indien een grote operatieve ingreep noodzakelijk is.

Hyperammoniëmische encefalopathie is gemeld. Controleer de ammoniakspiegel bij patiënten die een onverklaarbare lethargie of veranderingen van de geestelijke toestand ontwikkelen.

Er zijn weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar). Enige informatie hierover is te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2), zie de link 'Zie ook'.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatotoxiciteit: wees voorzichtig bij een lichte tot matige verminderde leverfunctie; gebruik bij ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3 × ULN, ongeacht ALAT-waarde) wordt niet aanbevolen. Vóór aanvang van de behandeling en 3, 5, 7 en 9 weken ná aanvang van de behandeling de leverfunctie controleren; vervolgens in de derde en vierde maand, en op klinische indicatie; daarna periodieke controle blijven uitvoeren. Indien serumtransaminasen (ALAT, ASAT) stijgen tot > 3× ULN, de leverfunctie wekelijks gaan controleren, totdat de transaminasen terugkeren tot graad 1 of baseline. Daarnaast kunnen dosisaanpassingen nodig zijn op basis van afwijkende leverfunctiewaarden. Ouderen hebben meer kans op lichte (> 3 × ULN) tot ernstige (> 8 × ULN) verhogingen van de ALAT-waarde. Ook patiënten die drager zijn van het HLA-B*57:01 allel hebben meer kans op ALAT-verhogingen.

Nefrotoxiciteit: het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling te controleren op (verergering van) proteïnurie; bij een graad 4 proteïnurie of bij optreden van het nefrotisch syndroom de behandeling staken.

Tumorlysissyndroom is gemeld en kan fataal verlopen. Bij snelgroeiende tumoren is er meer kans op het tumorlysissyndroom. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast, verminderde nierfunctie of dehydratie voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Overweeg vóóraf maatregelen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van bv. allopurinol.

Vóór en periodiek tijdens de behandeling de schildklierfunctie controleren; een eventuele hypothyroïdie voor aanvang van de behandeling eerst corrigeren.

Hypertensie: vóór en tijdens de behandeling (in elk geval in de eerste behandelweek) de bloeddrukwaarden controleren. De bloeddruk moet onder controle zijn vóór aanvang van de behandeling. Hypertensie treedt vooral op tijdens de eerste 18 weken; behandel dit adequaat én verlaag de dosis van pazopanib. Bij aanhoudende ernstige hypertensie of bij een hypertensieve crisis, de dosering pazopanib staken.

QT-verlenging: wees alert bij aanwezige risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, relevante reeds bestaande hartziekte, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling het ECG en elektrolyten (vooral Ca, Mg en K).

Hartfalen: wees voorzichtig bij een bestaande lagere LVEF of matig tot ernstig hartfalen; de veiligheid en farmacokinetiek bij deze aandoeningen zijn niet onderzocht. Controleer bij alle patiënten voor aanvang van en periodiek tijdens de behandeling de LVEF. Controleer tevens op klinische symptomen van hartfalen. Risicofactoren voor het ontstaan van hartfalen zijn o.a. hypertensie en een behandeling van antracyclinen voorafgaand aan de behandeling met pazopanib.

Trombotische complicaties: arteriële (myocardiale ischemie, myocardinfarct, TIA en herseninfarct) en veneuze trombose (diep-veneuze trombose, longembolie) kunnen optreden. Wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren hiervoor of bij een trombotische aandoening in de voorgeschiedenis. Pazopanib is niet onderzocht bij patiënten die in de laatste 6 maanden voor aanvang van de behandeling een trombotische aandoening doormaakten. Ook trombotische microangiopathie (TMA; incl. trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS)) is gemeld; bij optreden hiervan de behandeling definitief staken.

Bloedingen: tijdens behandeling kunnen (fatale) bloedingen optreden. Wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren voor een bloeding. Pazopanib is niet onderzocht bij patiënten die in de laatste 6 maanden voor aanvang van de behandeling een haemoptysis, hersenbloeding of klinisch significante gastro-intestinale bloeding hadden gehad.

Aneurysma en arteriële dissectie: blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan mogelijk de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.

Interstitiële longziekte (incl. pneumonitis) is opgetreden en kan fataal verlopen. Controleer nauwgezet op symptomen hiervan en staak de behandeling bij bevestiging van het ziektebeeld. Controleer bij de behandeling van weke-delensarcoom tevens op klachten passend bij een pneumothorax.

Het potentieel fatale reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS) met symptomen als hypertensie, insult, verwarring en blindheid is zelden gemeld; indien dit syndroom optreedt de behandeling definitief staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale fistels of perforaties.

Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met pazopanib ten minste zeven dagen van tevoren staken. De behandeling met pazopanib staken bij wonddehiscentie.

Vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en farmacokinetiek bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) zijn niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn onvoldoende vastgesteld; zie voor de beschikbare gegevens de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1). Niet toedienen aan kinderen jonger dan 2 jaar in verband met potentieel ernstige aantasting van de orgaangroei.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk, omdat axitinib hypertensie kan veroorzaken die meestal optreedt binnen de eerste maand van behandelen. De bloeddruk moet voor beginnen met de behandeling onder controle zijn. Bij aanhoudende hypertensie de dosering van axitinib verlagen. Bij ernstige hypertensie de toediening onderbreken; let op dat er hierbij geen hypotensie ontstaat door ingenomen antihypertensiva. Bij ernstige, aanhoudende hypertensie ook denken aan het reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) en een MRI van de hersenen overwegen.

Hartfalen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op tekenen en symptomen van hartfalen. Verlaging van de dosis, of een onderbreking of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Proteïnurie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Bij matige tot ernstige proteïnurie de dosering verlagen; bij ontstaan van nefrotisch syndroom de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij arteriële of veneuze trombo-embolische aandoeningen in de voorgeschiedenis, omdat axitinib deze ook kan veroorzaken. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die de afgelopen 12 maanden een arteriële - of de afgelopen 6 maanden een veneuze embolische of trombotische aandoening hebben doorgemaakt. Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de hemoglobine- of hematocrietwaarde bepalen, omdat een verhoogde rode bloedcelmassa de kans op embolische of trombotische complicaties vergroot. Polycytemie komt bij de behandeling met axitinib vaak voor.

Bloedingen komen zeer vaak voor tijdens de behandeling met axitinib. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die een aantoonbare, onbehandelde hersenmetastase hebben of recent een actieve maag-darmbloeding hebben gehad; deze patiënten niet behandelen met axitinib. Bij het optreden van bloedingen waarvoor medisch ingrijpen noodzakelijk is, de behandeling tijdelijk onderbreken.

Aneurysma's en arteriële dissectie: hierop is meer kans bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met axitinib is geïndiceerd.

Schildklierfunctie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op hypo- en hyperthyroïdie.

Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de leverfunctie controleren.

Controleer regelmatig op eerste tekenen van maag-darmperforatie of fistels.

Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met axitinib ten minste 24 uur van tevoren staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking RPLS. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI van de hersenen laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

ernstige leverinsufficiëntie, (Child-Pughscore 10–15);
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min);
aantoonbare onbehandelde hersenmetastasen;
maag-darmbloeding in de recente voorgeschiedenis;
trombo-embolische aandoening in de recente voorgeschiedenis: afgelopen 12 maanden (arterieel) of 6 maanden (veneus);
kinderen (< 18 j.).

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Symptomen

Bij een (te hoge) aanvangsdosis van 10–20 mg 2 ×/dag zijn insulten geassocieerd met hypertensie en haemoptysis met fatale afloop waargenomen.

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met axitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Bosutinib remt de activiteit van de abnormale BCR-ABL-kinase die CML bevordert. Remt tevens de kinasen van de Src-familie, waaronder Src, Lyn en Hck. In vitro remt bosutinib de proliferatie en overleving van CML-cellijnen, waaronder die met imatinib-resistente vormen van BCR-ABL.

Kinetische gegevens

Resorptie	traag. Voedsel verhoogt de blootstelling aan bosutinib met factor 1,7.
F	ca. 34%.
T _max	ca. 6 uur.
V _d	33,3 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever door voornamelijk CYP3A4 tot weinig actieve metabolieten.
Eliminatie	met de feces ca. 91%, met de urine ca. 3%.
T _1/2el	ca. 36 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Sunitinib remt verschillende receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie: vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactoren ('platelet derived growthfactor receptor', PDGFR α en β), de stamcelfactorreceptor KIT, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor CSF-1R en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor RET ('rearranged during transfection').

Kinetische gegevens

T _max	6–12 uur.
V _d	32 l/kg.
Eiwitbinding	95% (sunitinib), 90% (primaire actieve metaboliet).
Metabolisering	in de lever, voornamelijk door CYP3A4 tot de primaire (vergelijkbaar) actieve metaboliet desethylsunitinib, die door CYP3A4 verder wordt gemetaboliseerd.
Eliminatie	vnl. als sunitinib en actieve metaboliet; met de feces (61%) en de urine (16%).
T _1/2el	40–60 uur (sunitinib) en 80–110 uur (primaire actieve metaboliet).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Pazopanib remt in cellen de ligand-geïnduceerde auto-fosforylering van de 'vascular endothelial growth factor' receptoren (VEGFR) 1, 2 en 3, stamcelfactorreceptor (c-Kit) en ‘platelet derived growth factor’ (PDGFR) α en β. In diermodellen remt pazopanib o.a. angiogenese en groei van humane tumorxenotransplantaten bij muizen.

Kinetische gegevens

F	ca. 21%, ca. 42% wanneer ingenomen met voedsel óf wanneer de tablet wordt fijngemalen.
T _max	mediaan 4 uur (spreiding 1–12 uur).
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	vnl. door CYP3A4 tot minder actieve metabolieten.
Eliminatie	vnl. met de feces, < 4% met de urine.
T _1/2el	ca. 31 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Axitinib remt de tyrosinekinase-activiteit van VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor)-1, VEGFR-2 en VEGFR-3, die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 2½–4 uur.
F	ca. 58%.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in de lever, hoofdzakelijk door CYP3A4/5, verder door CYP1A2 (< 10%), CYP2C19 en UGT1A1.
Eliminatie	30–60% met de feces (12% van de dosis onveranderd) en 23% met de urine (als metaboliet).
T _1/2el	ca. 2½–6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd