Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Alunbrig XGVS Takeda Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Verpakkingsvorm: Startverpakking

Bevat per verpakking: 7 tabletten van 90 mg en 21 tabletten van 180 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 30 mg, 90 mg, 180 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Poeder voor suspensie
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: 120 ml

Conserveermiddelen: benzoëzuur, benzylalcohol. Bevat tevens: saccharose 291 mg/ml.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor brigatinib als eerste TKI-behandeling van stadium IIIb/IV niet-kleincellig longcarcinoom met een ALK-herschikking staat het advies van commissie BOM op NVMO.org.

Voor de behandeling van ALK-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van ALK-remmers daarbij.

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijnen op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Indicaties

Anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als monotherapie bij volwassenen, die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf na eerdere behandeling met crizotinib.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische-, acceleratie- of blastenfase, die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinib;
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen.

Behandeling van kinderen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische fase die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib;
nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) in combinatie met chemotherapie.

Doseringen

Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positief, gevorderd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen < 85 jaar)

Begindosering: 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 180 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 90 mg 1×/dag; hierbij monitoren op nieuwe of verergerende symptomen die kunnen wijzen op ILD/pneumonitis, vooral tijdens de eerste behandelweek.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 120 mg 1×/dag.

Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is de dosis brigatinib verlagen van 180 mg naar 90 mg, of van 90 mg naar 60 mg. Na staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis van brigatinib weer verhogen naar de dosis die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-remmer.

Combinatie met matige of sterke CYP3A4-inductor (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is, de dosis brigatinib (indien minimaal 7 dagen goed verdragen vóór dosisverhoging) in stappen van 30 mg verhogen tot maximaal de dubbele dosis brigatinib die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-inductor.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longziekte/pneumonitis, hypertensie, bradycardie, hepatotoxiciteit, visusstoornis, stijging CK, amylase en/of lipase, hyperglykemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en 2).

Bij vergeten/overslaan van een dosis en bij braken na inname van een dosis: géén nieuwe dosis nemen, maar de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.

Onderbreken van de behandeling: als de behandeling langer dan 14 dagen wordt onderbroken vanwege een andere reden dan bijwerkingen, de behandeling hervatten met 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, alvorens de dosis te verhogen tot de eerder verdragen dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water of voedsel. Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties).

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie dasatinib van tdm-monografie.org.

Let op! de tabletten en suspensie zijn NIET bio-equivalent en dus niet zondermeer uitwisselbaar. Zij hebben ieder een eigen doseerschema.

Klap alles open Klap alles dicht

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 140 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Er is geen doseeradvies voor dosisescalatie beschikbaar.

Kinderen ≥ 1 jaar:

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een lichaamsgewicht 10 tot < 20 kg: 50 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 70 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 90 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een startdosis van 40 mg (= 4 ml) verhogen naar 50 mg (= 5 ml) 1×/dag; van 60 mg (= 6 ml) verhogen naar 80 mg (= 8 ml) 1×/dag; van 90 mg (= 9 ml) verhogen naar 120 mg (= 12 ml) 1×/dag; van 105 mg (= 10,5 ml) verhogen naar 140 mg (= 14 ml) 1×/dag; van 120 mg (= 12 ml) verhogen naar 160 mg (= 16 ml) 1×/dag.

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Ph+ ALL

Volwassenen

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Kinderen ≥ 1 jaar

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Verminderde nierfunctie: vanwege de lage renale eliminatie is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; wees echter alert op bijwerkingen.

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Tablet: een dagdosis van 140 mg verlagen naar 40 mg; een dagdosis van 70 mg of van 100 mg verlagen naar 20 mg. Bij een dagdosis van 40 mg of van 60 mg de behandeling met dasatinib onderbreken tot de CYP3A4-remmer gestaakt wordt. Neem na het staken van de CYP3A4-remmer een 'wash out'-periode van ca. 7 dagen in acht alvorens de dosis dasatinib weer te verhogen of de behandeling te herstarten. Bij het niet verdragen van de lagere dosis de CYP3A4-remmer staken of de behandeling met dasatinib onderbreken.
Orale suspensie
- Kinderen: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: een dagdosis van 40 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: een dagdosis van 60 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: een dagdosis van 90 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: een dagdosis verlagen van 105 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: een dagdosis verlagen van 120 mg naar 25 mg (= 2,5 ml) 1×/dag.
- Volwassenen: Er is geen doseeradvies beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4) van de tabletten of van de suspensie; deze zijn te vinden onder de link 'zie ook'.

Toediening: de tabletten heel innemen (zonder kauwen, breken of fijnmaken), op een vast tijdstip van de dag. De tablet ook niet dispergeren, omdat dan de blootstelling aan dasatinib lager wordt. Niet innemen met grapefruitsap (zie ook de rubriek Interacties). De suspensie schudden voor gebruik; de suspensie kan zonodig verder worden gemengd met wat melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 30%; CTCAE-graad 3 bij ca. 11%). Pneumonie (bacterieel, viraal), bovensteluchtweginfectie, dyspneu, hoest. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie (bij ca. 20%; sensorisch, motorisch, paresthesie, polyneuropathie). Visusstoornis (bv. wazig zien, dubbelzien, fotopsie, verandering in diepte-zien, gezichtsvelduitval, glasvochttroebeling, verhoging intra-oculaire druk/glaucoom, macula-oedeem, cataract). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, pustuleus, acneïform, exfoliatief, folliculair), (allergische) dermatitis. Myalgie, artralgie. Vermoeidheid, oedeem, koorts. Hyperinsulinemie, hyperglykemie (bij ca. 69%). Stijging van waarden van: ASAT (bij ca. 68%), ALAT (bij ca. 49%), AF, amylase (bij ca. 47%), lipase (bij ca. 54%), creatinine in serum, stijging CK in bloed (bij ca. 64%; CTCAE-graad 3–4 bij ca. 18%). Anemie, daling aantal leukocyten, lymfocyten, neutrofielen. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): tachycardie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Slapeloosheid. Geheugenstoornis, dysgeusie. Droge mond, dyspepsie, flatulentie. Gewichtsverlies. Droge huid, fotosensibilisatie. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn in ledemaat, spierstijfheid. Hyperbilirubinemie, stijging LDH. Daling aantal bloedplaatjes.

Soms (0,1-1%): pancreatitis.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties (viraal, bacterieel, schimmel). Bloedingen (lichte tot ernstige, soms fatale bloedingen, o.a. gastro-intestinale en CZS bloedingen). Dyspneu. Hoofdpijn. Koorts, vermoeidheid, vochtretentie (o.a. gelokaliseerd en gegeneraliseerd oedeem, pleurale en pericardiale effusie, ascites). Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag (o.a. erythemateus, folliculair, maculeus, papuleus, maculo-papuleus, vesiculair, pustulair, pruritisch, exfoliatief, vasculitisch). Beenmergsuppressie (anemie, neutropenie en trombocytopenie; veelal reversibel en eerder en vaker voorkomend bij gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan bij de chronische fase van CML).

Vaak (1-10%): hartfalen, ritmestoornissen, palpitaties. Hypertensie, opvliegers. Hoest, infectie bovenste luchtwegen, pneumonie, pulmonale (arteriële) hypertensie (kan nog optreden na meer dan een jaar van behandelen), longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis. Febriele neutropenie. Herpesvirusinfectie (waaronder cytomegalovirus/CMV), sepsis (incl. fatale afloop). Slijmvliesontsteking, dyspepsie, gastritis, enterocolitis, obstipatie, verandering van eetlust, gewichtsverandering. Slaperigheid, duizeligheid, (perifere) neuropathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Droge ogen, visusstoornissen. Tinnitus. Jeuk, alopecia, acne, droge huid, hyperhidrose, dermatitis. Artralgie, myalgie, rigor, spierspasme, spierzwakte. Asthenie, rillingen. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyperurikemie, verhoging transaminasen- of bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): tumorlysissyndroom. Hypotensie. Angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis, verlengd QT_c-interval, abnormale T-golf, cardiomegalie, trombose, tromboflebitis. Bronchospasmen, astma, chylothorax. Gastro-intestinale refluxziekte, oesofagitis, dysfagie, hepatitis, cholestase, cholecystitis, pancreatitis, anale fissuren. Amnesie, tremoren, evenwichtsstoornis, syncope, vertigo. Angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido. Conjunctivitis, tranen van de ogen, fotofobie. Gehoorverlies. Acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensibilisatie, pigmentstoornissen, huidzweren, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, haarafwijking, hand-voetsyndroom. Rabdomyolyse, myositis, tendinitis, artritis, osteonecrose. Lymfadenopathie. Gynaecomastie. Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe. Algemene malaise, dehydratie. Frequent urineren, vermindering nierfunctie (incl. nierfalen), proteïnurie. Hypothyroïdie. Lymfopenie. Verhoogd γGT, verhoogd serum creatinekinase, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie.

Zelden (0,01- 0,1%): anafylactische shock. Convulsies, TIA, CVA, ataxie, dementie, oogzenuwontsteking, aangezichtsverlamming. ARDS, longembolie. Hartstilstand, acuut coronair syndroom, myocarditis, cor pulmonale, pleuropericarditis, verlengd PQ-interval. Trombose/embolie. Ileus, anale fistels. Leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose. Abortus. Thyroïditis, hyperthyroïdie. Diabetes mellitus. Aplasie van erytrocyten.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren, atriumflutter. Interstitiële longziekte. Trombotische microangiopathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Nefrotisch syndroom.

Ouderen (≥ 65 j.) hebben meer kans op de volgende bijwerkingen: congestief hartfalen, pericardiale óf pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage tractus digestivus bloedingen, opgeblazen buik, gewichtsverlies, vermoeidheid en duizeligheid.

Kinderen: Vaak (1-10%): bij Ph+ CML in de chronische fase vertraagde fusie van de epifysen, groeiachterstand en soms (0,1–1%) bij Ph+ ALL osteopenie. Verder is het veiligheidsprofiel in het algemeen vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Interacties

Brigatinib wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4 remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) verhogen in belangrijke mate de blootstelling aan brigatinib; de combinatie vermijden. Indien dit niet mogelijk is, dan de dosering van brigatinib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij combinatie met matige CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruit-/pompelmoessap) is geen aanpassing van de dosis van brigatinib nodig, maar wees alert op het ontstaan of verergeren van bijwerkingen.

Vermijd combinatie met matig sterke en sterke CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron, rifabutine) vanwege een verlaging van de blootstelling aan brigatinib. Indien vermijden niet mogelijk is, de dosering van brigatinib verhogen (zie de rubriek Dosering).

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie kunnen veroorzaken (bv. β-blokkers, ivabradine). Bij combinatie de hartfrequentie extra controleren.

Brigatinib kan hyperglykemie veroorzaken; een antihyperglykemische therapie moet mogelijk worden aangepast.

Brigatinib is in vitro een CYP3A4-inductor; vermijd vooralsnog combinatie met substraten voor CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers.

Brigatinib kan mogelijk de plasmaspiegel verhogen van substraten van P-glycoproteïne (Pgp) (bv. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine), 'breast cancer resistance proteine' (BCRP; bv. methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OCT1, MATE1 en MATE2K. Monitor bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte nauwlettend op bijwerkingen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verhogen en wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verlagen en wordt afgeraden.

Vermijd gelijktijdig gebruik met H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers omdat deze de plasmaconcentratie van dasatinib significant verminderen. Antacida kunnen wel worden toegepast: uiterlijk 2 uur vóór of ten minste 2 uur na inname van dasatinib gebruiken.

Dasatinib remt zelf ook het CYP3A4: wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ergotamine, kinidine, pimozide). Wees verder voorzichtig bij de combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers. In vitro gegevens wijzen op een mogelijke interactie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide of paclitaxel).

Voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. amiodaron, disopyramide, sotalol, domperidon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, imidazool–antimycotica, tricyclische antidepressiva, methadon, sommige antipsychotica).

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, groeivertraging van de foetus, verhoogde sterfte van embryo's).

Vruchtbaarheid; Bij mannelijke dieren zijn ook bij (sub)therapeutische (on)omkeerbare effecten waargenomen (testiculaire tubulaire degeneratie, hypospermatogenese, verminderd gewicht van testes, zaadblaasjes en prostaat.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 4 en mannen tot 3 maanden na de therapie. Vrouwen dienen géén hormonale anticonceptie te gebruiken, maar te kiezen voor andere anticonceptiemethoden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in de normale doseringsrange schadelijk gebleken (verstoorde innesteling, vroegtijdige sterfte, skeletafwijkingen).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend; fysisch–chemische eigenschappen en farmacodynamische/toxicologische gegevens wijzen echter op een afscheiding in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk en hartfrequentie controleren; een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn bij optreden van hypertensie en/of symptomatische bradycardie.

Lever en pancreas: de leverenzymwaarden en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, daarna elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen en wanneer klinisch geïndiceerd. Een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Controleer tevens regelmatig de amylase- en lipasespiegels; de mediane tijd tot verhoging is ca. 17 dagen (amylase) en 29 dagen (lipase).

Hyperglykemie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere bloedsuikerspiegel controleren. Start of optimaliseer zonodig een antihyperglykemische behandeling. Onderbreek en verlaag de dosis indien nodig.

Ernstige (levensbedreigende) pulmonale bijwerkingen, waaronder dyspneu, pneumonie, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, treden meestal op binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Een hogere leeftijd en een korter interval (< 7 dagen) tussen de laatste dosis crizotinib en de eerste dosis brigatinib verhogen de incidentie van deze pulmonale bijwerkingen. ILD kan ook nog later in de behandeling optreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Laat de patiënt zich direct melden bij verergering van bestaande longklachten of ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of ARDS de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken.

Perifere neuropathie treedt bij een dosis van 180 mg/dag bij ca. 20% van de patiënten op. Bij 33% van deze patiënten verdwijnt de bijwerking. De mediane duur van perifere neuropathie is ca. 6,6 maanden, max. 29 maanden.

Spiertoxiciteit: tijdens de behandeling regelmatig CK-niveaus controleren (een verhoogde waarde treedt op bij ca. 64% van de patiënten bij een dosis van 180 mg). Laat de patiënt zich melden bij het optreden van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in hun spieren. Onderbreking van de behandeling en/of een dosisverlaging kan nodig zijn. De mediane tijd tot CK-verhoging is ca. 27 dagen.

Visusstoornissen: ernstige zichtstoornissen kunnen optreden. Laat de patiënt alle zichtproblemen te melden. Bij nieuwe of verergerende ernstige zichtproblemen een oogarts raadplegen. Onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Fotosensibilisatie: bij langdurige behandeling kan sensibilisatie voor zonlicht optreden. Adviseer patiënten langdurige blootstelling aan zonlicht te vermijden gedurende de behandeling en minimaal 5 dagen na staken. Adviseer bescherming tegen ultraviolet licht zoals beschermende kleding en zonnebrandmiddel. Bij ernstige fotosensibiliteitsreacties ≥ graad 3 de behandeling onderbreken totdat de patiënt hiervan is hersteld. Pas zo nodig de dosis aan.

Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen en bij ouderen ≥ 85 jaar; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen > 65 jaar (en < 85 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de therapie controleren op tekenen van cardiopulmonale aandoeningen. Bij symptomen van cardiale aandoeningen of risicofactoren voor cardiopulmonale ziekten eerst een echocardiografie uitvoeren. Na aanvang van de therapie bij klinische indicatie zorgvuldig controleren op cardiale aandoeningen (zoals hartfalen en aritmie), pleurale effusie, longoedeem, longinfiltraten en anemie. Bij ontstaan van dyspneu en/óf droge hoest controleren op pleurale effusie; thoracocentese en zuurstoftoediening kunnen nodig zijn. Overweeg aan de hand van de uitkomsten van cardiopulmonale onderzoeken de behandeling met dasatinib te staken en een alternatieve behandeling in te stellen. Bij de diagnose pulmonale arteriële hypertensie (PAH) de behandeling definitief staken.

Vochtretentie komt vaker voor bij ouderen (> 65 jaar); patiënten nauwlettend controleren en eventueel behandelen met diuretica en een kortdurende behandeling met corticosteroïden.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), congenitale of verworven QT-verlenging; hypokaliëmie of -magnesiëmie corrigeren vóór het toedienen van dasatinib. Er is geen ervaring met toepassing bij patiënten met ernstige hart- en vaatziekten.

Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.

Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie) komt eerder en vaker voor bij de gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Daarom bij volwassenen met gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL (monotherapie) de eerste 2 maanden van de behandeling het totale bloedbeeld wekelijks controleren en daarna iedere maand én op klinische indicatie. Bij volwassenen en kinderen met CML in de chronische fase het totale bloedbeeld controleren gedurende de eerste 12 weken iedere 2 weken en daarna iedere 3 maanden én indien klinisch geïndiceerd. Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of het tijdelijk staken van de behandeling). Bij kinderen met Ph+ ALL (dasatinib + chemotherapie) het volledig bloedbeeld bepalen voor aanvang van ieder blok chemotherapie en wanneer klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken iedere twee dagen het volledig bloedbeeld bepalen tot herstel.

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met dasatinib niet meer hervatten.

Pijn in het skeletspierstelsel komt veelvuldig voor en kan ook nog na staken van de therapie ontstaan.

Groeiachterstand bij kinderen: is gemeld. Monitor daarom bij kinderen de groei en ontwikkeling van de botten.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er is geen ervaring met toepassing bij kinderen met CML in een andere fase dan de chronische (< 18 jaar).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met brigatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Brigatinib richt zich op anaplastisch lymfoom kinase (ALK), c-ros oncogen 1 (ROS1) en insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R). Het remt de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream signaling' eiwitten (zoals STAT3) en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen (vooral die EML4-ALK- en NPM-ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen). Brigatinib kan werkzaam zijn bij cellen die gemuteerde vormen van EML4-ALK tot expressie brengen en geassocieerd worden met resistentie voor sommige andere ALK-remmers.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
V _d	ca. 2,2 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 91%.
Metabolisering	gedeeltelijk, vnl. door CYP2C8 en CYP3A4, tot o.a. een minder werkzame metaboliet.
Eliminatie	vnl. met de feces, ca. 65% (waarvan ca. 41% ongewijzigd); met de urine ca. 25% (waarvan ca. 86% ongewijzigd).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Dasatinib remt vooral de werking van het BCR-ABL-kinase en de kinasen van de SRC-familie. In vitro is dasatinib werkzaam in leukemische cellijnen, zowel imatinibgevoelige als -resistente. Dasatinib remt daarnaast nog een aantal andere oncogenetische kinasen zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinasen en PDGF-β-receptor.

Kinetische gegevens

T _max	0,5–3 uur.
V _d	ca. 36 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever o.a. door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten, grotendeels met de feces (ca. 81%).
T _1/2el	3–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

brigatinib

dasatinib

Samenstelling

Alunbrig XGVS Takeda Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

Behandeling van kinderen met:

Doseringen

ALK-positief, gevorderd NSCLC

Volwassenen (incl. ouderen < 85 jaar)

Doseringen

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Kinderen ≥ 1 jaar:

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Ph+ ALL

Volwassenen

Kinderen ≥ 1 jaar

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Orale suspensie

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App