Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).

Voor de plaats van busulfan bij stamceltransplantatie: zie Vademecum Hematologie.

Advies

Voor de behandeling van kleincellig longcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), ovariumcarcinoom, weke-delen sarcomen staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).

Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecum hematologie de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Tablet:

• Palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie (zonder blastenformatie).
• Myelofibrose met ernstige hypermetabole symptomen, met hepatomegalie na splenectomie of met symptomatische trombocytose.
• Essentiële trombocytemie en polycytemia vera, als tweedelijnsbehandeling.
• Voorbereiding op een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) als onderdeel van een hooggedoseerde chemotherapie (meestal in combinatie met cyclofosfamide).

Infusievloeistof:

• Voorbereiding op een conventionele hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT):
  • busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) bij volwassenen als deze combinatie de beste optie is;
  • busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) bij kinderen.
• Voorbereiding op een hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen die in aanmerking komen voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime. Hierbij wordt busulfan gevolgd door fludarabine.

Indicaties

Bij volwassenen

• Kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom;
• Testistumoren (alle histologische varianten) in geval van een recidief na conventionele chemotherapie;
• Ovariumcarcinoom;
• Weke-delensarcomen (vooral leiomyo-, rabdomyo-, chondrosarcoom);
• Osteosarcoom.
• Tweedelijnsbehandeling van de ziekte van Hodgkin en van non-Hodgkin-lymfomen met een intermediaire of hoge maligniteitsgraad.

Bij kinderen is ifosfamide onderzocht bij

• Ewingsarcoom;
• (Non-)rabdomyosarcoom;
• Weke-delensarcoom;
• Kiemceltumoren;
• Osteosarcoom;
• Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin-lymfoom;
• Acute lymfoblastische leukemie;
• Neuroblastoom;
• Wilms-tumor;
• Maligne tumoren van het centraal zenuwstelsel.

Doseringen

Geef vooral bij de parenterale toediening als premedicatie anti-emetica en verder middelen tegen epileptische aanvallen, zoals fenytoïne of benzodiazepinen, van 12 uur voor de eerste dosis tot 24 na de laatste dosis busulfan. Ter preventie van uraatnefropathie vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, gebruik van allopurinol of febuxostat en alkaliseren van de urine.

Overweeg bij obese patiënten de dosis aan te passen aan het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht. Gebruik bij kinderen met een BMI > 30 wordt afgeraden.

Toediening: tabletten niet breken; indien een lagere sterkte tablet nodig is, de toedieningsfrequentie verlagen (naar bv. 1 tablet om de dag). Het concentraat voor infusie verdunnen tot een eindconcentratie van ca. 0,5 mg/ml. Het infuus toedienen via een centraalveneuze katheter, afhankelijk van de indicatie met een inlooptijd van 1–2 uur.

Doseringen

Dien ifosfamide uitsluitend toe onder begeleidende therapie met mercapto ethaansulfonzuur (mesna), ter vermindering van urotoxiciteit. Tevens gedurende 2 dagen vóór de start van de behandeling en tijdens de behandeling zorgen voor een voldoende hydratietoestand van de patiënt: een ruime vochttoevoer (3 l/m² lichaamsoppervlak/dag) en een goede diurese zijn noodzakelijk.

Dien ca. 15 minuten voorafgaand aan de behandeling een anti-emeticum toe om een verstoring van de water- en elektrolytenbalans en daarmee van een vergrote kans op blaas- en niertoxiciteit te voorkómen.

Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing kan nodig zijn, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen leeftijd.

Toediening:

• 's Ochtends i.v. als infusie toedienen in circa 20–30 min (eventueel 1–2 uur) óf als continue infusie over een periode van 24 uur;
• Na oplossen en verdunning mag de concentratie van de infusie-oplossing niet hoger zijn dan 4%;
• Vermijd het gebruik van grapefruit-/pompelmoessap.

Bijwerkingen

Het bijwerkingenprofiel en de frequenties van bijwerkingen kunnen verschillen naargelang de gebruikte dosering en toegevoegde oncologische medicatie. Meer details hierover zijn te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA, paragraaf 4.8.

Zeer vaak (> 10%): virale infectie (waaronder rinitis, faryngitis), bacteriële infectie, CMV- of EBV-reactivatie. Allergische reactie. Anorexia. Angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid. Tachycardie, hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie. Dyspneu, hoest, epistaxis, hikken, neusbloeding. Stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, ascites. Hepatomegalie, geelzucht. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Spierpijn, rugpijn, artralgie. Dysurie, oligurie, hemorragische cystitis. Asthenie, koude rillingen, koorts, pijn (aan de borst), oedeem, pijn of ontsteking op de plaats van de infusie, slijmvliesontsteking. Gewichtstoename. Anemie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verhoogde waarden van: creatinine, transaminasen, bilirubine, γ-GT en alkalische fosfatase. Stoornis in de elektrolytenhuishouding, hypoalbuminemie, hyperglykemie.

Vaak (1-10%): invasieve schimmelinfectie. Aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis, verminderde ejectiefractie. Hyperventilatie, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie, pneumonie. Hematemese, ileus, oesofagitis. Veno-occlusieve leveraandoening (HVOD; vaker bij kinderen en vaker bij eerdere bestraling of een eerdere stamceltransplantatie). Verwardheid. Huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis. Hematurie, matige nierinsufficiëntie, verhoogde serumconcentratie van ureum.

Soms (0,1-1%): hypoxie. Epileptische aanvallen, encefalopathie, cerebrale bloeding. Ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose in de dijbeenslagader, capillaire-leksyndroom. Delier, nervositeit, hallucinaties, agitatie. Bloeding van het maag-darmstelsel.

Verder zijn gemeld: trombotische microangiopathie. ARDS met respiratoir falen. Sepsis, hersenabces, cellulitis. Secundaire maligniteiten. Myasthenia gravis. Dunner worden van de cornea, ooglensafwijking o.a. cataract. Voortijdige menopauze, ovariumfalen. Hypoplasie van de tanden. Verhoogd LDH in bloed, hyperurikemie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hemorragische cystitis (soms al na 1 dosis), nierfunctiestoornis (mogelijk fataal), (micro-, macro-)hematurie. Misselijkheid, braken. Alopecia. Koorts. Beenmergsuppressie, leukopenie, trombocytopenie, anemie.

Vaak (1-10%): infecties. Asthenie, malaise. Gestoorde spermatogenese. Metabole acidose.

Soms (0,1-1%): (ventriculaire of supraventriculaire) aritmie. Bloedingen. Pneumonie, sepsis, septische shock (mogelijk fataal). Hallucinaties, depressieve psychose, desoriëntatie, rusteloosheid, verwardheid. Slaperigheid, sufheid, vergeetachtigheid, duizeligheid. Diarree, obstipatie. Anorexie. Gestoorde leverfunctie. Blaasirritatie. Secundaire maligniteiten zoals urinewegcarcinoom, myelodysplastisch syndroom, acute leukemie. Irreversibele ovulatiestoornissen, lagere spiegels van de vrouwelijke geslachtshormonen, amenorroe.

Zelden (0,01-0,1%): hypotensie. Longfunctiestoornissen, hoesten, dyspneu. Overgevoeligheidsreacties. Cerebellair syndroom. Wazig zicht. Stomatitis, anale incontinentie. Huiduitslag, dermatitis. Spiertrekkingen. Glomerulaire disfunctie, tubulaire disfunctie (kan maanden tot jaren na staken nog tot uiting komen), proteïnurie, acuut nierfalen, chronisch nierfalen, schade aan de nierstructuur. Incontinentie, gestoorde urinefrequentie. Slijmvliesontsteking, reacties op de injectieplaats. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon(SIADH). Oligospermie, azoöspermie. Dehydratie, waterretentie, stoornissen in de elektrolytenbalans. Aminoacidurie.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie. Hartstilstand, myocardinfarct, hartfalen. Trombo-embolie. Interstitiële longziekte, ademhalingsfalen, toxisch allergisch longoedeem. Encefalopathie (mogelijk fataal). Hemolytisch uremisch syndroom (HUS), diffuse intravasculaire stolling. Coma, (convulsieve of niet-convulsieve) status epilepticus, polyneuropathie. Pancreatitis. Toxische huidreactie, versterkte reactie op radiotherapie (radiatie-recallfenomeen). Rachitis, osteomalacie, rabdomyolyse. Syndroom van Fanconi. Hypokaliëmie.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Multi-orgaandisfunctiesyndroom. Convulsie, reversibel posterieur leuko-encefalopathie-syndroom, progressief verlies van hersenstamreflexen, disfunctie van de hersenzenuw, cognitieve stoornis, afasie, extrapiramidale symptomen, tremor, asterixis, bewegingsstoornis, ataxie, myoclonus, hypo-esthesie, paresthesie, neuralgie, hoofdpijn. Depressie, agitatie, affectie labiliteit, ideatie, angst. Tubulo-interstitiële nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Abdominale pijn. Huidhyperpigmentatie. Neutropenie, granulocytopenie, pancytopenie, agranulocytose, lymfopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Itraconazol en metronidazol kunnen de uitscheiding van busulfan in klinisch belangrijke mate verminderen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden, indien dit niet mogelijk is dan vaker het bloedbeeld controleren. Met fluconazol is deze interactie niet waargenomen. Een verminderde klaring van busulfan treedt mogelijk ook op bij comedicatie met paracetamol, indien gelijktijdig of voorafgaand (< 72 uur) aan busulfan toegevoegd; paracetamol vermindert de glutathionspiegel in bloed en weefsels (zie ook de rubriek Kinetische gegevens).

Deferasirox kan de blootstelling aan busulfan verhogen. Controleer bij (onlangs) gebruik van deferasirox de plasmaspiegel van busulfan regelmatig en pas zo nodig de dosis aan.

Bij combinatie met hoge doses cyclofosfamide, de eerste dosis cyclofosfamide ≥ 24 uur na laatste toediening busulfan toedienen zodat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, zoals afsluiting van de leverader (HVOD). Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Indien anesthesie moet worden toegepast bij patiënten met mogelijke pulmonale toxiciteit de concentratie ingeademende medicinale zuurstof zo laag mogelijk houden; na de operatieve ingreep de ademhalingsfunctie nauwgezet volgen.

Vaccinatie met levende vaccins vermijden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie.

Bij combinatie met tioguanine kunnen nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie en/of oesofagusvarices ontstaan.

Fenytoïne kan op theoretische gronden, in combinatie met hoge doses oraal toegediend busulfan, door inductie van glutathion-S-transferase leiden tot afname van het myeloablatief effect; bij i.v. toegediend busulfan is hiervoor echter geen bewijs gevonden.

Indien mogelijk busulfan niet geven in combinatie met óf kort na radiotherapie.

Interacties

Vermijd het gebruik van levende vaccins tijdens de behandeling met ifosfamide vanwege de kans op (ernstige) infecties. De werkzaamheid van vaccins kan vanwege de immunosuppressie door ifosfamide worden verminderd.

Het beenmergremmende effect en/of hematotoxische effect kan toenemen bij toediening van andere cytostatica, bestraling of gelijktijdig gebruik van bv. ACE-remmers (meer kans op leukopenie), allopurinol, hydrochloorthiazide of natalizumab.

Ifosfamide is substraat voor CYP3A4. Wees voorzichtig met het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4, zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, ritonavir, cobicistat, grapefruit-/pompelmoessap) omdat deze mogelijk de werking van ifosfamide kunnen verminderen door remming van de vorming van de actieve metaboliet. Wees eveneens voorzichtig bij het gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, vanwege een mogelijk toegenomen kans op toxiciteit.

Voorafgaande of gelijktijdige toediening van nefrotoxische middelen, zoals carboplatine, cisplatine, aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, aciclovir, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine kan de nefrotoxische effecten van ifosfamide versterken, met vanwege een verminderde klaring meer kans op hematoxiciteit en toxiciteit van het CZS. Bij kinderen die zijn voorbehandeld met een cumulatieve dosis cisplatine > 300 mg/m² lichaamsoppervlak treedt om die reden vaker neurotoxiciteit op.

Eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen zoals antracyclinen kan de cardiotoxiciteit van ifosfamide vergroten.

Wees bij ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CZS beïnvloeden, zoals anti-emetica, kalmerings- of narcosemiddelen of antihistaminica, of staak deze middelen zo mogelijk.

In combinatie met amiodaron, granulocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyten-macrofagenkoloniestimulerende factor (GM-CSF), is er meer kans op pulmonale toxiciteit.

Combinatie met cisplatine versterkt, naast de nefrotoxiciteit van ifosfamide, ook de ototoxiciteit van cisplatine.

Voorafgaande of gelijktijdige bestraling van de blaas of behandeling met busulfan kan de kans op hemorragische cystitis vermeerderen.

In combinatie met tamoxifen is er meer kans op trombo-embolische complicaties.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.

De gastro-intestinale symptomen van ifosfamide kunnen verergeren wanneer ifosfamide wordt gecombineerd met alcohol of als ifosfamide vóór infusie van docetaxel wordt toegediend,.

Mogelijk gelden de volgende voor cyclofosfamide beschreven interacties ook voor ifosfamide: versterking van de hypoglykemische werking van sulfonylureumderivaten en van het spierverslappende effect van suxamethonium. Aanpassing van de medicatie voor de behandeling van diabetes mellitus kan nodig zijn. Verder kunnen de werking en/of bijwerkingen van ifosfamide worden versterkt door chloorpromazine, liothyronine of disulfiram.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Wel is aangetoond dat busulfan bij de mens chromosoomafwijkingen kan veroorzaken. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen skeletspieren en ledematen, onvruchtbaarheid door ontbreken van kiemcellen in testes en ovaria).

Farmacologisch effect: Verminderde groei na toediening in het 3^e trimester.

Advies: Gebruik van de tablet ontraden, met name in het 1^e trimester. Gebruik van de infusievloeistof is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Busulfan en dimethylacetamide kunnen schadelijk zijn voor de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele onvruchtbaarheid.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Uit waarnemingen bij de mens zijn aanwijzingen verkregen dat alkylerende middelen zoals ifosfamide schadelijk zijn voor de vrucht; teratogene afwijkingen kunnen vooral optreden bij gebruik tijdens het eerste trimester.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Ifosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij vrouwen tot tijdelijke of permanente amenorroe en bij jongens in de prepuberteit tot azoöspermie en oligospermie. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege het mutagene en genotoxische potentieel van ifosfamide.

Overige: Mannen en vrouwen in de vruchtbare jaren dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en ten minste 6 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Farmacologisch effect: Een carcinogene werking bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• reeds bestaande beenmergdepressie (aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l, trombocyten < 75 × 10⁹/l);
• acute infecties, bestaande urineweginfectie;
• urinewegobstructie;
• hersensclerose in ver gevorderd stadium.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Werkzaamheid: bij de palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie is busulfan niet werkzaam zodra blastentransformatie heeft plaatsgevonden. Bij kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) kan busulfan worden gebruikt, Ph- CML bij kinderen reageert echter slecht op behandeling met busulfan.

Busulfan niet geven in combinatie met of kort na radiotherapie.

Het complete bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Gedurende de inductiefase bij CML de toediening onderbreken, wanneer het aantal leukocyten is gezakt tot 15–25 × 10⁹/l of eerder wanneer het aantal trombocyten < 100 × 10⁹/l wordt en het bloedbeeld ten minste wekelijks controleren. De dosis niet eerder verhogen dan wanneer na 3 weken onvoldoende respons is verkregen. Gedurende onderhoudsbehandeling van CML is het doel om het aantal leukocyten tussen 10–15 × 10⁹/l te handhaven, waarbij minstens iedere 4 weken het bloedbeeld wordt gecontroleerd.

Overige controles: er zijn geen gegevens over het gebruik bij verminderde leverfunctie. Bij verminderde leverfunctie regelmatig leverfunctietesten uitvoeren om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te constateren; na een stamceltransplantatie óók gedurende 28 dagen na de transplantatie. Controleer regelmatig de hartfunctie (zowel een ECG (voor de ritmestoornissen) als echografie (verminderde ejectiefractie, cardiomegalie, pericardiale effusie/harttamponade) en overweeg regelmatige controle van de nierfunctie.

Longtoxiciteit: het toxische effect van andere cytotoxische stoffen op de longen of van eerdere bestraling van het mediastinum kan additief zijn; bij optreden van longtoxiciteit de toediening staken. Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Zie ook de rubriek Interacties.

Hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) is een ernstige complicatie die kan optreden tijdens gebruik van busulfan. Bij een stamcelceltransplantatie of bij radiotherapie (sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie) in de geschiedenis is er meer kans op deze complicatie.

Carcinogeniteit: busulfan wordt als carcinogeen geclassificeerd, Het gebruik van busulfan wordt in verband gebracht met het ontstaan van leukemie en een aantal maligne solide tumoren. Verder is na langdurige behandeling uitgebreide epitheliale dysplasie gemeld, soms lijkend op premaligne laesies. Wees daarom terughoudend met busulfan bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose, met name bij jongere of asymptomatische patiënten.

Tevens zijn chromosoomafwijkingen gemeld. Busulfan interfereert met oögenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergsuppressie: controleer vóór elke toediening en op gepaste intervallen het complete bloedbeeld in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden en mogelijk fataal kan zijn. Doorgaans daalt het aantal leukocyten, met de nadir meestal tijdens de tweede week na toediening. Vanwege beenmergsuppressie kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapievrije interval nodig zijn. Bepaal het aantal leukocyten tijdens een kuur vanaf dag 4 voorafgaand aan elke injectie. Na minimaal 3–4 weken kan de kuur worden herhaald, waarbij het aantal leukocyten moet zijn gestegen tot ten minste 4 × 10⁹/l. Er bestaat meer kans op hematologische toxiciteit bij voorbehandeling met chemo- en/of radiotherapie of vanwege een verminderde klaring bij een verminderde nierfunctie. Het risico van beenmergsuppressie is afhankelijk van de dosis en is groter bij het toedienen van één hoge dosis dan bij een gefractioneerde toediening. Strikte hematologische bewaking is in deze gevallen aangewezen.

Uro- en nefrotoxiciteit: ifosfamide is zowel uro- als nefrotoxisch. Sluit vóór begin van de therapie stoornissen in de urinelozing uit; behandel een eventuele urineweginfectie en corrigeer tevens stoornissen in de elektrolytenhuishouding. Controleer de glomerulaire en tubulaire nierfunctie voorafgaand, tijdens en ná de therapie. Controleer tijdens de behandeling tevens het urinesediment, serumcreatinine, en β-2-microglobuline. Dien profylactisch mesna toe om urotoxische bijwerkingen te voorkómen. Het handhaven van een goede hydratietoestand is noodzakelijk. De vochttoevoer moet 3 l/m² per 24 uur bedragen en frequent ledigen van de blaas is aan te bevelen. Start met deze maatregelen twee dagen voorafgaand aan de therapie. Indien de diurese, ondanks de genomen maatregelen, daalt tot < 50 ml per uur, een snelwerkend diureticum, zoals furosemide, toedienen. Wees voorzichtig bij hoge cumulatieve doses, bij een verminderde nierfunctie, één functionerende nier, bij een verminderde nefronreserve (bv. bij niertumoren of bestraling van de nieren), bij jonge kinderen en bij (voor)behandeling met een nefrotoxisch middel, zoals cisplatine.

Toxiciteit van het CZS: controleer zorgvuldig op toxische effecten op het CZS, zoals verwardheid, slaperigheid, hallucinatie, psychose, wazig zicht, extrapiramidale symptomen, urine-incontinentie, convulsie, in het bijzonder bij patiënten met hersenmetastasen en/of cerebrale symptomen. Neurotoxiciteit treedt meestal op binnen enkele uren tot enkele dagen na toediening. De symptomen verdwijnen doorgaans binnen 48–72 uur na staken van de therapie, maar kunnen ook langere tijd aanhouden en zelfs (deels) irreversibel zijn. Fatale afloop is gemeld. Bij ontwikkeling van encefalopathie de behandeling staken en herstarten alleen overwegen na zorgvuldige afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt. Er is meer kans op encefalopathie bij onder meer een verminderde nierfunctie, hypoalbuminemie, voorafgaande of gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals cisplatine) en bij postrenale obstructies (zoals bekkentumoren). Wees voorzichtig met geneesmiddelen die het CZS beïnvloeden, zie ook de rubriek Interacties.

Cardiotoxiciteit: wees extra voorzichtig bij behandeling met hoge dosis, reeds bestaande hartafwijkingen, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen. omdat deze factoren de kans op (mogelijk fatale) cardiotoxiciteit vergroten.

Gastro-intestinale toxiciteit: dien ter preventie van misselijkheid en braken en om het risico van blaas- en niertoxiciteit door dehydratie en elektrolytverstoringen te verkleinen, een anti-emeticum toe. Een goede mondhygiëne is van belang om de kans op stomatitis te verkleinen.

Verminderde nierfunctie: ifosfamide wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via de nieren. Een verminderde nierfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde nierfunctie, is een risicofactor voor toxiciteit (bv. neuro-, nefro-, hematotoxiciteit). Overweeg of het beoogde effect van ifosfamide opweegt tegen de mogelijke risico's en pas zo nodig de dosering aan.

Verminderde leverfunctie: ifosfamide wordt in de lever geactiveerd. Een verminderde leverfunctie leidt mogelijk tot een verandering in werkzaamheid van de behandeling. Daarnaast kan de vorming van een metaboliet die vermoedelijk leidt of bijdraagt tot toxiciteit van het CZS en/of de nieren, zijn toegenomen. Overweeg of het beoogde effect van ifosfamide opweegt tegen de mogelijke risico's en pas zo nodig de dosering aan.

Latente infecties kunnen worden geheractiveerd. Controleer immuungecompromitteerden hier nauwlettend op.

Een versterkte huidreactie op radiotherapie kan optreden (radiatie-recallfenomeen).

Tot jaren na de behandeling kunnen zich secundaire maligniteiten ontwikkelen, zoals acute leukemie, sarcomen of lymfomen.

Bij optreden van extravasatie kan ontsteking en pijn optreden. Zie voor de te nemen maatregelen de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7.

Ifosfamide kan de wondgenezing verminderen.

Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

Sterke myeloablatie en pancytopenie, ook effecten op het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maag-darmkanaal. Van de hulpstof dimethylacetamide (DMA): effecten op het centrale zenuwstelsel, hepatotoxiciteit.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Case reports melden de mogelijkheid van dialyseren. Ook tegen de hulpstof DMA is geen specifiek antidotum.

Voor meer informatie over een vergiftiging met busulfan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Geef mercapto-ethaansulfonzuur (mesna) ter preventie van urotoxische effecten. Bij intoxicatie is snelle hemodialyse aangewezen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ifosfamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Alkylerend oncolyticum. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen, die het DNA kunnen alkyleren met als gevolg een cytotoxisch effect. Het selectieve effect van busulfan op de granulocytopoëse bij chronische myeloïde leukemie is niet volledig begrepen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Alkylerend middel, structureel verwant met cyclofosfamide. Prodrug van 4-hydroxy-ifosfamide. De oncolytische werking van ifosfamide berust op alkylering van het DNA waarbij fosfotriësters en vervlechtingen van DNA-strengen ('interstrand-crosslinks') worden gevormd, resulterend in celdood. Remt de eiwit- en DNA-synthese. De mate van gevoeligheid van tumoren is afhankelijk van de capaciteit om dergelijke DNA-beschadigingen te repareren. Voor ifosfamide is geen duidelijk bewijs van enige vorm van kruisresistentie.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

busulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Groepsinformatie

ifosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.

• bendamustine (L01AA09) Vergelijk
• busulfan (L01AB01) Vergelijk
• carmustine (L01AD01) Vergelijk
• chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
• chloormethine (L01AA05) Vergelijk
• cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
• dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
• melfalan (L01AA03) Vergelijk
• procarbazine (L01XB01) Vergelijk
• temozolomide (L01AX03) Vergelijk
• thiotepa (L01AC01) Vergelijk
• treosulfan (L01AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• alkylerende middelen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)