Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Ledaga (als hydrochloride) XGVS Helsinn Birex Pharmaceuticals

Toedieningsvorm: Gel
Sterkte: 160 microg/g
Verpakkingsvorm: 60 gram

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Natulan (als hydrochloride) Leadiant Biosciences Ltd.

Toedieningsvorm: Capsule
Sterkte: 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Alkeran XGVS Aspen Netherlands bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 2 mg

Alkeran (als hydrochloride) XGVS Aspen Netherlands bv

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 50 mg
Verpakkingsvorm: met solvens 10 ml

Melfalan XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor infusievloeistof
Sterkte: 50 mg
Verpakkingsvorm: met solvens 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cyclofosfamide XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 500 mg, 1000 mg, 2000 mg

Endoxan XGVS Baxter bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 50 mg

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 750 mg, 2000 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor dit middel is geen advies vastgesteld.

Advies

Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019) met de plaats van procarbazine (BEACOPP-kuur) daarbij.

Voor de behandeling van Non-Hodgkin-lymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.

Voor borstkanker, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor de behandeling van solide tumoren staat op Richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Zie voor de behandeling van hematologische tumoren de behandelrichtlijnen op hovon.nl.

Indicaties

Lokale behandeling van cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoides (CTCL, type MF) bij volwassenen.

Indicaties

Volwassenen

in combinatiechemotherapie bij maligne lymfoom (Hodgkin en non-Hodgkin);
in combinatiechemotherapie bij hersentumoren.

Kinderen ≥ 2 jaar

in combinatiechemotherapie bij Hodgkin-lymfoom.

Indicaties

Tablet, oraal:

multipel myeloom;
gevorderd ovariumadenocarcinoom;
mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.

Infuus voor regionale arteriële perfusie:

gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.

Intraveneus, conventionele dosering:

multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.

Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):

multipel myeloom;
gevorderd neuroblastoom bij kinderen.

Indicaties

Solide tumoren:

gemetastaseerd ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom en Ewingsarcoom;
als adjuvante behandeling bij mammacarcinoom en kleincellig bronchuscarcinoom;
als inductie- en consolidatiebehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom.

Hematologische tumoren:

bij chronische lymfatische leukemie;
als consolidatiebehandeling bij acute lymfatische leukemie, bij subtypen rijpe B-cel en T-cel ook als remissie-inductiebehandeling;
maligne lymfoom, multipel myeloom;
als voorbereiding op beenmergtransplantatie bij acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie (in combinatie met totale lichaamsbestraling of busulfan).

Bij levensbedreigende auto-immuunziekten:

zoals systemische lupus erythematodes, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Goodpasture en granulomatose van Wegener.

Doseringen

Let op: vermijd contact met slijmvliezen, vooral de ogen; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Let op: de gel bevat ontvlambare stoffen: vuur, vlammen en roken vermijden totdat de gel is opgedroogd.

Klap alles open Klap alles dicht

Cutaan T-cellymfoom:

Volwassenen:

Eénmaal daags een dunne laag gel op aangetaste delen van de (droge) huid aanbrengen (zie ook Toedieningsinformatie hieronder) en 5–10 min laten drogen alvorens te bedekken met kleding. Géén lucht- of waterdicht verband gebruiken. In klinisch onderzoek werden verbeteringen gezien na 4 weken therapie, daarna kunnen nog verdere verbeteringen optreden. In klinisch onderzoek is de gel ten minste 6 maanden gebruikt, oplopend tot 12 maanden.

Bij bijwerkingen: onderbreek de behandeling als ulceratie of blaarvorming optreedt (ongeacht de ernst) óf matig ernstige of ernstige dermatitis (bv. opvallende roodheid van de huid met oedeem). Start de behandeling opnieuw zodra verbetering optreedt, met een lagere toedieningsfrequentie: éénmaal per 3 dagen. Indien dit gedurende ten minste 1 week goed wordt verdragen, kan bij verder goed verdragen de applicatiefrequentie worden verhoogd tot om de dag gedurende ten minste 1 week en daarna tot éénmaal daags.

Andere lokale producten: indifferente vochtinbrengende crèmes of andere lokale producten 2 uur vóór of 2 uur ná het aanbrengen van chloormethine aanbrengen.

Toediening: de gel dun aanbrengen op de volledig droge huid (ten minste 4 uur vóór of 30 minuten na het douchen of wassen) en daarna 5–10 min laten drogen. Nitril wegwerphandschoenen dragen bij het aanbrengen van de gel. Alleen aanbrengen op aangetaste delen van de huid; na abusievelijke blootstelling van de gel aan niet-aangetaste huid, deze direct wassen met water en zeep. Na het uittrekken van de handschoenen (binnenstebuiten keren) de handen grondig wassen met water en zeep. Bij abusievelijk contact van de gel met de handen bij het uittrekken van de handschoenen, de handen gedurende ten minste 15 minuten grondig wassen met water en zeep. Verontreinigde kleding uittrekken en wassen.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Oncologische aandoeningen

Volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar

de dosering is afhankelijk van het gekozen combinatieschema en de beenmergfunctie, de richtdosering is: oraal: 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag. Bij kinderen gedurende maximaal 14 dagen.

Bij verminderde nier- of leverfunctie: controleer de hematologische status minimaal elke 3–4 dagen, en de nier- en leverfunctie minimaal elke week. Gecontra-indiceerd bij ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

Ernstige bijwerkingen: Bij ernstige beenmergsuppressie (leukopenie en/of trombocytopenie) of misselijkheid/braken de dagelijkse dosis reduceren met een derde of de helft.

Toediening: de capsules in zijn geheel innemen in staande of zittende houding met een glas water.

Doseringen

De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.

Klap alles open Klap alles dicht

Multipel myeloom

Volwassenen (incl. ouderen)

Oraal: monotherapie veelal 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag in verdeelde doses (al dan niet in combinatie met prednison) gedurende 4 dagen elke 6 weken.

I.v. als infusie: in mono- of combinatiechemotherapie veelal 8–30 mg/m² lichaamsoppervlak (al dan niet in combinatie met prednison) elke 2–6 weken. Hoge doses tussen 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak worden gewoonlijk in een enkelvoudige i.v.-dosis toegediend; bij doses > 140 mg/m² lichaamsoppervlak is autologe hematopoëtische stamcel transplantatie noodzakelijk.

Mammacarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Oraal: 6 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende 5 dagen, met herhaling elke 6 weken.

Ovariumadenocarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Oraal: veelal 0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen elke 4–8 weken.

I.v. als infusie: monotherapie veelal 40 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4 weken. Combinatiechemotherapie: veelal 12–16 mg/m² lichaamsoppervlak/dag of (0,3–0,4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4–6 weken.

Neuroblastoom

Kinderen

I.v. als infusie: in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of radiotherapie, veelal 100–240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijk verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) in combinatie met autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.

Maligne melanoom en weke-delensarcoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Melfalan wordt toegediend via regionale perfusie onder hyperthermie, meestal in combinatie met operatief ingrijpen. De dosering wordt individueel bepaald.

Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.

Doseringen

Dien mesna toe indien:

de dosis cyclofosfamide ≥ 10 mg/kg lichaamsgewicht is;
eerder cystitis is opgetreden na gebruik van alkylerende middelen;
eerdere radiotherapie van het kleine bekken heeft plaatsgevonden en mictie- of urinewegklachten bestaan.

Klap alles open Klap alles dicht

Hematologische maligniteiten en solide tumoren:

Volwassenen en kinderen

Dagelijkse behandeling: i.v. 3–6 mg/kg lichaamsgewicht.

Intervalbehandeling: i.v. 10–15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 2–5 dagen.

Intervalbehandeling met hoge dosis: i.v. 20–40 mg/kg lichaamsgewicht/dag, iedere 21–28 dagen.

Voorbereiding op beenmergtransplantatie:

Volwassenen en kinderen

i.v. 60 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 2 dagen óf 50 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 4 dagen. Toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan.

Auto-immuunziekten:

oraal of i.v.: 500–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per maand.

Bij myelosuppressie: Verlaag de dosis met 50% bij een leukocytenaantal van 2,5–4,0× 10⁹/l en/of een trombocytenaantal van 50–100× 10⁹/l. Staak de behandeling tijdelijk tot normalisatie bij een leukocytenaantal van < 2,5× 10⁹/l en/of een trombocytenaantal van < 50× 10⁹/l.

Bij nierfunctiestoornis (m.n. ernstige), overwegen de dosis te verlagen. Verlaag de dosis met 50% bij een GFR < 10 ml/min.

Bij ernstige leverfunctiestoornis de dosis verlagen. Verlaag de dosis met 25% bij een serumbilirubinegehalte van 53–86 micromol/l.

Toedieningsinformatie: Oraal en i.v.: cyclofosfamide ’s ochtends toedienen met voldoende vocht (≥ 3 liter per 24 uur) om de urineproductie te bevorderen. De tablet zonder kauwen (in zijn geheel) met water innemen. Intraveneuze toediening bij voorkeur via een infuus gedurende 30 min tot 2 uur; eventueel via zeer langzame injectie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dermatitis (bij ca. 55%, zoals huidirritatie, erytheem, huiduitslag, urticaria, brandend gevoel van de huid, pijnlijke huid), huidinfecties (bij ca. 11%), jeuk (bij ca. 20%).

Vaak (1–10%): huidulceratie, blaarvorming, hyperpigmentatie. Overgevoeligheid (inclusief incidentele gevallen van anafylaxie).

Ouderen: het veilligheidsprofiel bij ouderen komt overeen met die van de algehele populatie.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): infectie. Leukocytopenie, trombocytopenie, anemie. Anorexia. Misselijkheid, braken. Alopecia.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid (waaronder anafylaxie, angio-oedeem).

Verder zijn gemeld: sepsis, herpes zoster. Tweede primaire maligniteit (waaronder longcarcinoom, acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Beenmergdepressie, pancytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie. Hallucinaties, depressies, verwardheid, psychose. Insult, perifere neuropathie, paresthesie, hoofdpijn. Visusstoornis (waaronder wazig zien, verminderd gezichtsvermogen). Bloeding. Interstitiële longziekte, dyspneu, hoesten. Stomatitis, obstipatie, diarree, buikpijn. Hepatotoxiciteit, hepatitis, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, huiduitslag, urticaria. Osteonecrose, myalgie. Irreversibele azoöspermie. Pijn, koorts, vermoeidheid, malaise, asthenie.

Bijwerkingen

Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.

Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.

Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.

Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.

Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.

Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.

Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts.

Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Gestoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.

Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF.

Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn.

Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypo-esthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.

Interacties

Chloormethine kan de plasma(pseudo)cholinesterase-activiteit verlagen en daarmee de werkingsduur van suxamethonium verlengen.

De veiligheid van het gelijktijdig gebruik van lokale corticosteroïden is nog niet vastgesteld.

Interacties

Wees in verband met de kans op een ernstige, mogelijk fatale, infectieziekte uiterst voorzichtig met de vaccinatie met levende vaccins; vermijd dit bij voorkeur. De respons op vaccinatie met dode of geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Procarbazine kan als (relatief zwakke) monoamineoxidase (MAO–) remmer de werking van sympathicomimetica, decongestiva, barbituraten, antidepressiva, antipsychotica, anesthetica, narcotische analgetica en antihypertensiva versterken; verlaag de dosering van deze stoffen bij gelijktijdig gebruik.

Op grond van mogelijke alcoholintolerantie ('alcohol-antabuse syndrome') combinatie met (geneesmiddelen met) alcohol vermijden.

Het sedatieve effect van centraal-dempende middelen kan worden versterkt.

Gelijktijdig gebruik met CYP3A-inducerende anti-epileptica is geassocieerd met een meer kans op overgevoeligheidsreacties.

Interacties

Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.

Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.

Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de activering van cyclofosfamide verminderen en daarmee de effectiviteit wijzigen: aprepitant, bupropion, chlooramfenicol, fluconazol, itraconazol, ondansetron, prasugrel, sulfonamiden, thiotepa, grapefruit(sap) of pompelmoes(sap).

Gelijktijdig gebruik van de volgende middelen kan de toxiciteit van cyclofosfamide verhogen: allopurinol (toename myelosuppressie), azathioprine (toename hepatotoxiciteit), cimetidine, disulfiram, proteaseremmers (mucositis) of geneesmiddelen die een klinisch belangrijke inductie van leverenzymen veroorzaken (zoals corticosteroïden, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, natalizumab, paclitaxel, thiazide-diuretica of zidovudine kan de hematotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Gelijktijdig gebruik met antracyclinen, cytarabine, suxamethonium, trastuzumab, of gelijktijdige bestraling van de hartstreek of totale lichaamsbestraling kan de cardiotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Gelijktijdig gebruik met amiodaron of G(M)-CSF kan de longtoxiciteit van cyclofosfamide verhogen. Gelijktijdig gebruik met amfotericine B of indometacine kan de nefrotoxiciteit van cyclofosfamide verhogen.

Bij gelijktijdig gebruik met busulfan de toediening van cyclofosfamide niet eerder beginnen dan 24 uur na de laatste dosis busulfan in verband met veno–occlusieve levertoxiciteit.

Cyclofosfamide kan de werkzaamheid verminderen van de volgende middelen: ciclosporine, digoxine, verapamil.

Cyclofosfamide versterkt de werking van sulfonylureumderivaten (versterkte bloedglucosedaling) en depolariserende spierrelaxantia (o.a. suxamethonium; geeft verlengde apneu door een verminderde pseudocholinesterase-concentratie).

Gelijktijdig gebruik met tamoxifen kan leiden tot een toename van trombo-embolieën. Alcohol kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Gelijktijdig gebruik met metronidazol kan mogelijk leiden tot een toename van toxiciteit (o.a. acute encefalopathie).

Gelijktijdig gebruik met etanercept bij Wegener-granulomatose is geassocieerd met een toename van niet–cutane solide tumoren.

Het gebruik van levende vaccins tijdens behandeling met cyclofosfamide vermeerdert de infectiekans en een verminderde werking van het vaccin door immunosuppressie.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen informatie over het lokale gebruik. Systemisch gebruik (een enkele injectie van 1–2,5 mg/kg bij muizen) veroorzaakte foetale misvormingen en daarnaast embryoletaliteit en groeiachterstand.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Zwangerschap

Waarschijnlijk passeren procarbazine en toxische metabolieten de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Na toediening van procarbazine tijdens de zwangerschap, meestal in combinatie met andere cytostatica, zijn er zowel meldingen van kinderen met afwijkingen als meldingen van gezonde kinderen, ook na toediening in het eerste trimester.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken, met name in het eerste trimester.

Vruchtbaarheid: Kan zowel bij een man als vrouw de vruchtbaarheid schaden (bv. permanente onvruchtbaarheid); raad een vruchtbare man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste nzes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.

Zwangerschap

Cyclofosfamide en metabolieten passeren de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens; gebruik van cyclofosfamide is schadelijk gebleken in het eerste trimester (ernstige meervoudige congenitale afwijkingen). Bij dieren schadelijk gebleken.

Farmacologisch effect: Vroeggeboorte is gemeld.

Advies: Gebruik ontraden tijdens het eerste trimester; tijdens het tweede en derde trimester alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6–12 maanden na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. De concentratie in het bloed van de moeder is minimaal, die in de moedermelk waarschijnlijk ook. Een nadelig effect bij de zuigeling kan echter niet worden uitgesloten vanwege de kans op lokale of systemische blootstelling door contact met de huid van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Waarschijnlijk.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: neutropenie, trombocytopenie, verlaagd Hb, diarree.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

ernstige leukocytopenie of trombocytopenie, bv. veroorzaakt door chemotherapie of bestraling;
ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

beenmergdepressie;
acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie;
acute infecties;
lagere urinewegobstructies;
urineweginfecties.

Voor meer contra-indicaties, zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Contact met slijmvliezen en ogen: vermijd contact met slijmvliezen, vooral die van de ogen. Blootstelling van slijmvliezen, zoals het mond- of neusslijmvlies, veroorzaakt pijn, roodheid en ulceratie, die ernstig van aard kunnen zijn. Blootstelling van de ogen veroorzaakt pijn, brandwonden, ontsteking, fotofobie en wazig zien. Blindheid en ernstig, onherstelbaar letsel van de voorkant van het oog kunnen optreden. Bij blootstelling aan slijmvliezen deze onmiddellijk gedurende ten minste 15 minuten spoelen met overvloedige hoeveelheden water (of 0,9% NaCl-oplossing) of een gebalanceerde zoutoplossing voor oogspoeling (bij blootstelling aan de ogen). Daarna medische hulp inroepen.

Lokale huidreacties: tijdens de behandeling alert zijn op het ontstaan van huidreacties zoals dermatitis, jeuk, blaarvorming, ulceratie en huidinfecties. Bij het gezicht, de genitalia en de intertrigineuze huid is er meer kans op huidreacties. Een dosisaanpassing kan nodig zijn.

Huidkanker: lokale therapieën voor CTCL, type MF, zijn in verband gebracht met secundaire huidkanker; een specifieke bijdrage van chloormethine is niet vastgesteld. Desalniettemin tijdens én na de behandeling met chloormethine controleren op het ontstaan van huidkanker.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: vóór starten van en ten minste 2× per week tijdens een cyclus het volledige bloedbeeld controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn.

Vóór starten van en ten minste 1× per week tijdens een cyclus de lever- en nierfunctie controleren.

Overweeg de behandeling te staken bij het optreden van: leukopenie, trombocytopenie. centrale symptomen (zoals paresthesie, neuropathie of verwardheid), stomatitis, hevig braken, ernstige diarree, overgevoeligheidsreacties.

Bij misselijkheid en braken eventueel de dosis reduceren, zie de rubriek Dosering

Comorbiditeit: wees voorzichtig bij feochromocytoom, epilepsie, cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoening.

Controleer ouderen nauwlettend op tekenen van vroegtijdig falen of intolerantie van de behandeling.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.

Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.

Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.

Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.

Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.

Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).

Wees voorzichtig met propyleenglycol in de infusievloeistof bij zuigelingen < 4 weken, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beenmergsuppressie: Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0 × 10⁹/l is. Wees voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie.

Uro- en nefrotoxiciteit: Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Wees voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit.

Cardiotoxiciteit: Wees voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren de kans op cardiotoxiciteit vergroten.

Longtoxiciteit: Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat.

Secundaire maligniteiten: Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen.

Veno-occlusieve leverziekte: Wees voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte.

Bij diabetici kan interactie optreden met insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen.

Wondgenezing kan verstoord worden. Aanbevolen wordt om 10-14 dagen na een operatieve ingreep niet te behandelen met cytostatica.

Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

misselijkheid, braken, enteritis, duizeligheid, hallucinaties, depressie, convulsies en coma. Hypotensie en tachycardie zijn gemeld.

Voor meer informatie over symptomen en behandeling, neem contact op met het Nationale Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Dosisafhankelijke bijwerkingen zoals myelosuppressie, urotoxiciteit, cardiotoxiciteit en veno-occlusieve leverziekte.

Therapie

Ter preventie van cystitis en urotoxische effecten, mesna geven. Snelle hemodialyse is aangewezen.

Eigenschappen

Alkylerend middel. Chloormethine wordt in de literatuur ook wel mechlorethamine genoemd. Stikstofmosterdanalogen, dat bindt aan DNA en een crosslinking aanbrengt tussen 2 DNA-strengen. Het remt hiermee de groei van snel-prolifererende cellen.

Kinetische gegevens

Resorptie

na een aantal uren na applicatie op dag 1 en na 2, 4 of 6 maanden behandeling worden géén meetbare concentraties van chloormethine of het afbraakproduct ervan (half-mosterd) in het bloed aangetroffen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Oncolyticum met alkylerende werking. Procarbazine intervenieert in de celdeling; dit heeft waarschijnlijk zowel effect op het reeds gevormde DNA als op de DNA-synthese (methylering van purinen, DNA–fragmentatie). De effectiviteit op het reeds gevormde DNA berust ten dele op het waterstofperoxide en de hydroxyradicalen, die tijdens de oxidatieve afbraak worden gevormd.

Kinetische gegevens

Resorptie	snel en volledig.
T _max	na 30–60 min.
Overig	passeert snel de bloed–hersenbarrière. Is verder vooral aanwezig in lever, nieren, het darmkanaal en de huid.
Metabolisering	snel in lever en nieren. Auto–oxidatie tot een azo–verbinding en waterstofperoxide. Daarna verder gemetaboliseerd.
Eliminatie	ca. 70% binnen 24 uur met de urine waarvan 5% onveranderd.
T _1/2el	ca. 10 min.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.

Kinetische gegevens

Resorptie	grote variatie, aanzienlijk minder bij inname met voedsel.
F	56–85%.
T _max	0,5 uur; aanzienlijke variatie.
V _d	0,41–0,57 l/kg.
Overig	Beperkte penetratie door de bloed–hersenbarrière.
Metabolisering	in het plasma wordt melfalan gehydrolyseerd tot inactieve mono- en dihydroxyderivaten. Mogelijk is er ook sprake van spontane afbraak (zonder enzymatisch metabolisme).
T _1/2el	ca. 60–90 min (oraal), 80 min (i.v.), 40 min (bij hyperthermische perfusie).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Prodrug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werkingvan cyclofosfamide berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G₂– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG₂-klasse van antilichamen reguleren.

Kinetische gegevens

Overig	cyclofosfamide is zelf onwerkzaam.
Resorptie	oraal bijna volledig (cyclofosfamide).
T _max	i.v. en oraal 2–4 uur (actieve metabolieten).
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière (cyclofosfamide).
Metabolisering	in de lever door diverse CYP-enzymsystemen in de actieve metabolieten 4-hydroxy-cyclofosfamide (4-OHCP) en aldofosfamide (cyclofosfamide). In de lever door glutathion-S-transferasen en alcoholdehydrogenase tot inactieve metabolieten (actieve metabolieten).
Eliminatie	vnl. met de urine (cyclofosfamide en metabolieten).
T _1/2el	4–8 uur (cyclofosfamide), ca. 3 en 9 uur (actieve metabolieten).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd