Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals cladribine.

Aan de vergoeding van cladribine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2021 cladribine (bij multiple sclerose) Mavenclad® Herbeoordelingsrapport

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Siponimod wordt alleen toegepast bij actieve secundair progressieve MS (actieve SPMS). Bij actieve SPMS zijn de resultaten van siponimod niet aangetoond beter dan van interferon β. Bij behandeling met siponimod, is vooraf de bepaling van het genotype voor CYP2C9 nodig.

Aan de vergoeding van siponimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2020 siponimod Mayzent® bij actieve SPMS

Indicaties

• Zeer actieve relapsing multiple sclerose (RMS) bij volwassenen, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

• Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Vóór de start en tijdens de kuur: het aantal lymfocyten moet normaal zijn vóór de start in jaar 1, en minstens 0,8 × 10⁹/l bedragen vóór de start in het tweede jaar. Indien nodig, kan men de behandelkuur het tweede jaar maximaal 6 maanden uitstellen om de lymfocyten te laten herstellen. Indien dit herstel langer dan 6 maanden duurt, mag de patiënt geen cladribine meer krijgen.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60–89 ml/min) is geen aanpassing van de dosering nodig. Bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis is cladribine gecontra-indiceerd omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn niet vastgesteld; zie rubriek Contra-indicatie.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen aanpassing van de dosering nodig omdat het belang van de leverfunctie voor de eliminatie van cladribine verwaarloosbaar wordt geacht. Bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) cladribine niet gebruiken omdat er geen gegevens beschikbaar zijn.

Ouderen: oraal cladribine is bij MS niet onderzocht bij patiënten > 65 jaar; het is niet bekend of deze patiënten anders reageren dan jongere patiënten; wees daarom voorzichtig.

Vergeten dosis: zodra men dit merkt, cladribine op dezelfde dag innemen volgens het behandelschema. Een vergeten dosis niet samen met de volgende geplande dosis innemen op de volgende dag, maar -indien dit nodig is- het aantal dagen van die behandelweek met 1 dag verlengen. Als twee opeenvolgende doses worden vergeten, geldt dezelfde regel en wordt het aantal dagen in de behandelingsweek met twee dagen verlengd.

Toediening

• Neem tijdens elke behandelingsweek de dagelijkse doses met tussenperioden van 24 uur op ongeveer hetzelfde tijdstip in. Als een dagelijkse dosis bestaat uit twee tabletten, neem dan beide tabletten samen in als één dosis.
• Voor sommige gewichtscategorieën kan het aantal tabletten per behandelweek verschillen.
• Hou tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan, omdat de cladribinetablet hydroxypropylbetadex bevat, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.
• Neem de tabletten na verwijdering uit de blisterverpakking onmiddellijk in. Raak de tabletten alleen met droge handen aan en was de handen na inname goed. Leg de tabletten niet op een oppervlak, hou ze niet langer vast dan nodig voor het toedienen. Als een tablet op een oppervlak heeft gelegen, gebroken of in stukjes uit de blisterverpakking is gehaald, reinig het betreffende oppervlak dan grondig.
• Neem de tabletten in met water en slik ze door zonder erop te kauwen. Inname met voedsel is niet nodig.

Doseringen

Vóór begin van de behandeling: 1) bepaal het genotype voor CYP2C9, en daarmee de metabolizer-status voor CYP2C9; bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype is siponimod gecontra-indiceerd; 2) vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen; 3) sluit zwangerschap uit; 4) zorg voor een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden.

Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar siponimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Bepaal daarom vóór de start met siponimod het aantal perifere lymfocyten (CBC), om te controleren of de immuunsysteemeffecten van de eerdere behandeling zijn verdwenen. Na staken van interferon-β of glatirameer kan men normaliter direct starten met siponimod. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, niet starten met siponimod na behandeling met alemtuzumab.

CYP2C9-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Bij vergeten van een dosis tijdens de titratiefase in de eerste zes dagen: de titratie opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking. Bij vergeten van een dosis na dag zes deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.

Na onderbreking van de onderhoudsbehandeling gedurende vier of meer opeenvolgende dagelijkse doses, opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking.

Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.

Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.

Bij verminderde leverfunctie: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig, hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is siponimod gecontra-indiceerd.

Toediening: de tablet heel doorslikken met wat water. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Tijdens de titratie in de eerste zes dagen de tabletten s’ochtends innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): lymfopenie (bij 20–25% CTCAE-graad 3 en 4).

Vaak (1-10%): orale herpes, herpes zoster. Afname van het aantal neutrofielen. Overgevoeligheid, waaronder jeuk, urticaria, huiduitslag en zeldzame gevallen van angio-oedeem. Alopecia.

Soms (0,1-1%): leverschade.

Zeer zelden (< 0,01-%): tuberculose.

Verder is gemeld: frequenter optreden van maligniteiten (0,29 gevallen/100 patiëntjaren vs. 0,15 gevallen/100 patiëntjaren bij placebo).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging van leverenzymwaarden.

Vaak (1-10%): Herpes zoster. Naevus naevocellularis, basaalcelcarcinoom. Lymfopenie. Duizeligheid, convulsie, tremor. Macula-oedeem. Bradycardie, atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads). Misselijkheid, diarree. Pijn in extremiteit. Perifeer oedeem, asthenie. Verlaagde longfunctietest.

Soms (0,1-1%): plaveiselcelcarcinoom.

Zelden: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Verder is gemeld: cryptokokkenmeningitis (CM) .

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Cladribine niet starten binnen 4 tot 6 weken na vaccinatie met een levend vaccin. Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine en erna zolang het aantal witte bloedcellen niet binnen de normaalwaarden ligt, vanwege de toegenomen kans op infectie.

Vermijd vanwege een risico van additieve effecten op het immuunsysteem gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die myelosuppressie of immunosuppressie veroorzaken, zoals methotrexaat, cyclofosfamide, ciclosporine of azathioprine, chronisch gebruik van corticosteroïden, of andere ziektemodificerende MS-middelen (zie rubrieken contra-indicaties en waarschuwingen/voorzorgen). Kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden is tijdens behandeling wel toegestaan.

Bij gelijktijdig gebruik van andere stoffen met invloed op het hematologisch profiel (bv. carbamazepine) is er meer kans op hematologische bijwerkingen en wordt zorgvuldige controle van de bloedwaarden aangeraden.

Houd tussen inname van cladribine en andere orale medicatie een periode van ten minste 3 uur aan. De cladribinetablet bevat hydroxypropylbetadex, dat met een ander geneesmiddel een complex kan vormen waardoor de biologische beschikbaarheid van dat geneesmiddel kan toenemen.

Gelijktijdig gebruik met remmers van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP of ABCG2) als eltrombopag kan leiden tot toename van de orale biologische beschikbaarheid van cladribine. Theoretisch zouden sterke remmers van de ENT1- en CNT3-transporteiwitten (zoals nifedipine, nimodipine) de biologische beschikbaarheid, intracellulaire distributie en renale eliminatie van cladribine kunnen veranderen. Vermijd daarom voorzichtigheidshalve gelijktijdige toediening van sterke ENT1-, CNT3- of BCRP-remmers tijdens de 4 tot 5 dagen durende behandeling met cladribine. Overweeg dat door sterke inductoren van de efflux-transporteiwitten BCRP (bv. corticosteroïden) en P-glycoproteïne (bv. rifampicine, sint-janskruid) de biologische beschikbaarheid van cladribine kan afnemen; dit is niet formeel onderzocht.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).

Hulpstoffen: Sorbitol, in de tablet, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Wees voorzichtig met gelijktijdige immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (waaronder corticosteroïden) en in de weken nadat deze middelen zijn gestopt, vanwege additieve immuuneffecten. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met siponimod niet aanbevolen.

Siponimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van antiaritmica uit klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol), QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, hartslagverlagende calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem) of andere stoffen die de hartslag kunnen verlagen (bv. ivabradine of digoxine), vanwege de mogelijke additieve effecten op de hartslag. Over gelijktijdig gebruik zijn geen gegevens beschikbaar. Als siponimod bij dergelijke patiënten wordt overwogen, advies van een cardioloog vragen voor overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of voor het bepalen van een geschikte monitoring bij de start van de behandeling.

Siponimod kan het bradyaritmische effect van andere middelen, zoals β-blokkers versterken. Als bij een chronische behandeling met β-blokkers de hartslag in rust ≤50 slagen/min is, de behandeling met β-blokkers onderbreken totdat de hartslag weer op de uitgangswaarde van > 50 slagen/min is; na titratie van siponimod tot de beoogde onderhoudsdosis kan men de β-blokker herstarten. Bij chronische behandeling met β-blokkers en een hartslag in rust >50 slagen/min kan men siponimod gewoon starten. Ook bij patiënten op een stabiele dosering siponimod kan men met een β-blokker starten.

Tijdens en tot 4 weken na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Als siponimod 1 week vóór de vaccinatie wordt onderbroken is er geen verstoring van het effect van de vaccinatie. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Siponimod wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 (voor 79%) en in mindere mate (18,5%) door CYP3A4. Siponimod daarom niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die matige CYP2C9- én matige of krachtige CYP3A4-remming veroorzaken. Dit gelijktijdig toegediende geneesmiddelregime kan bestaan uit een gecombineerde matige remmer van zowel CYP2C9 als CYP3A4 (zoals fluconazol) of een matige CYP2C9-remmer in combinatie met een afzonderlijke matige of krachtige CYP3A4-remmer. Voor alle genotypen, met uitzondering van patiënten met een CYP2C9*2*2-genotype, is in combinatie met elk type CYP3A4- en CYP2C9-remmer maximaal een verdubbeling van de AUC van siponimod voorspeld. Bij patiënten met CYP2C9*2*2 wordt bij gelijktijdig gebruik van matige CYP2C9-/CYP3A4-remmers een 2,7-voudige toename van de AUC van siponimod verwacht. In combinatie met CYP2C9- en CYP3A4-inductoren moet men rekening houden met een afname in de blootstelling van siponimod, te weten een afname tot 76% bij gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bv. carbamazepine, rifampicine) of gecombineerde matige CYP3A4-/krachtige CYP2C9-inductoren bij alle patiënten, onafhankelijk van het genotype; en tot 51% bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren (bv. modafinil) of krachtige CYP3A4-inductoren bij patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, aangeboren afwijkingen op grond van het effect van cladribine op de DNA-synthese. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Omdat cladribine invloed heeft op de DNA-synthese kunnen bij mensen bijwerkingen op de gametogenese worden verwacht. Mannen moeten daarom voorkomen dat hun partner tijdens en tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis zwanger wordt.

Overig: Elk jaar zwangerschap uitsluiten vóór de start van de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen tot relatief weinig gegevens van siponimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus, misvormingen van skelet en organen bij blootstelling aan doses die overeenkomen met de normale dagdosering siponimod. De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, siponimod staken.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 10 dagen na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens én gedurende 1 week na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• actieve chronische infectie (tuberculose of hepatitis);
• immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die immunosuppressieve of myelosuppressieve behandeling ondergaan; zie ook de rubriek interacties;
• actieve maligniteit;
• matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min);

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda, soja;
• immunodeficiëntiesyndroom;
• voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis;
• actieve maligniteiten;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (die ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
• voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom;
• homozygoot voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (poor metabolizer);
• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten. Cladribine kan het afweersysteem verzwakken en latente infecties activeren; ernstige (fatale) infecties zijn gemeld. Controleer daarom vóór de start van de behandeling in jaar 1 en jaar 2 op latente infecties met name tuberculose en hepatitis B en C.

Vaccineer patiënten die niet eerder zijn blootgesteld aan varicella-zostervirus, vóór de start van de behandeling en stel vervolgens de behandeling met cladribine met 4–6 weken uit.

Controleer het aantal lymfocyten: vóór de start van de behandeling in het eerste jaar; vóór de start van de behandeling in het tweede jaar; in elk behandeljaar 2 en 6 maanden na de start van de behandeling. Als het aantal lymfocyten <500 cellen/mm³, controleer dan actief totdat de waarden stijgen. Overweeg profylaxe tegen herpes indien het aantal lymfocyten < 200 cellen/mm³ daalt. Zie verder onder de rubriek dosering.

Ernstige leverschade is gemeld. Neem vóór de behandeling in jaar 1 en 2 een uitgebreide anamnese af over eerdere leverschade (bij gebruik van andere geneesmidden). Controleer de serumwaarden van aminotransferasen, alkalische fosfatase en totaal bilirubine vóór de start van de behandelkuren in jaar 1 en jaar 2, en controleer deze tijdens de behandeling op basis van klinische symptomen. Bepaal bij onverklaarde stijging van leverenzymwaarden of symptomen van leverdysfunctie (onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie, geelzucht en/of donkere urine) direct de serumwaarden van transaminasen en totaal bilirubine; indien nodig onderbreek en/of stop de behandeling. Adviseer patiënten te letten op symptomen die wijzen op leverschade en om dit dan direct aan de arts te melden.

Adviseer patiënten vanwege de toegenomen kans op maligniteiten om de standaardscreeningsrichtlijnen voor kanker te volgen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie toepassen. Mannen moeten gedurende de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis maatregelen nemen dat hun vrouwelijke partner niet zwanger wordt.

Overleg bij bloedtransfusie met een hematoloog. Bestraal cellulaire bloedcomponenten vóór toediening om transfusie-gerelateerde graft-versus-host-ziekte te voorkomen.

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn met cladribine bij MS niet gemeld, maar wel met een ander behandelschema voor haarcelleukemie. Een baseline MRI, bij voorkeur gemaakt binnen 3 maanden vóór de start met cladribine, moet daarom beschikbaar zijn.

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen rekening houden met de werkingswijze en de werkingsduur vanwege een eventueel additief effect op het immuunsysteem. Bij overschakelen van een ander MS-middel een baseline MRI uitvoeren.

Bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore > 6) wordt gebruik niet aanbevolen.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire effecten

Siponimod geeft binnen het uur na start van de behandeling een tijdelijke afname van de hartslag, daarom bouwt men de dosis de eerste zes dagen via titratie op. De daling is op dag 1 na ca. 3 tot 4 uur maximaal (met gem. 5 tot 6 slagen/min). Gedurende de volgende dagen, is de verlaging maximaal op dag 5 tot 6, maar geringer dan op dag 1. Bij een continue toediening stijgt de hartslag na dag zes en bereikt deze weer placebowaarden binnen 10 dagen na de start van de behandeling. Symptomen van bradycardie (duizeligheid en niet-cardiale pijn op de borst) en hoofdpijn verdwijnen binnen 24 uur; deze behandelen en monitoring voortgezetten totdat de symptomen zijn verdwenen; indien nodig kunnen ze met parenteraal atropine of isoprenaline worden tegengegaan.

Tijdelijke vertraging van de atrioventriculaire geleiding is ook waargenomen aan de start van de behandeling, gepaard gaande met de hartslagdaling; deze verdwijnt meestal binnen 24 uur. De vertraging manifesteert zich meestal als eerstegraads atrioventriculair (AV) blok (verlengd PR-interval) op ECG.

Controles: Vóór de start van de behandeling moet bij patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok (type Mobitz-I), voorgeschiedenis van myocardinfarct, of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I en II), een ECG beschikbaar zijn. Controleer deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van zes uur op klachten en verschijnselen van bradycardie. Als bradyaritmie of geleidingsgerelateerde klachten optreden of als het ECG zes uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c ≥ 500 ms, start dan met een geschikte behandeling en zet de observatie voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van zes uur na de tweede dosis.

Niet gebruiken bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen. Als bij deze patiënten siponimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoringstrategie voor start van de behandeling. Bij patiënten met bestaande significante QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, eerst advies van een cardioloog inwinnen voor de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling.

Controleer de bloeddruk tijdens behandeling regelmatig. Wees voorzichtig met patiënten met ongecontroleerde hypertensie; siponimod heeft een bloeddrukverhogend effect (na zes maanden systolisch 3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg); patiënten met ongecontroleerde hypertensie waren bovendien uitgesloten in de klinische studies met siponimod.

Infectierisico

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na staken, van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC, op maand 3-4 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de dosering verlagen tot 1 mg/dag. Als de patiënt al werd behandeld met 1 mg/dag de behandeling onderbreken totdat herstel (≥ 0,6 × 10⁹/l) is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Bij een ernstige actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 3–4 weken na staken van de behandeling is waakzaamheid voor infectie geboden. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Cryptococcus-meningitis is gemeld bij siponimod. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld. De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Herpesvirusinfectie (waaronder meningitis of meningo-encefalitis door varicella-zostervirus; VZV) is gemeld. Bij optreden van meningitis of meningo-encefalitis siponimod stoppen.

Vaccinatie: Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het VZV vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd tijdens behandeling en tot vier weken na het stoppen met siponimod gebruik van levend verzwakte vaccins. Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn; daarom 1 week vóór tot vier weken na een geplande vaccinatie de behandeling staken. Hou dan wel rekening met opnieuw optreden van ziekteactiviteit.

Overige waarschuwingen

Huidkanker: Basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren (waaronder plaveiselcelcarcinoom) zijn gemeld vooral bij langere blootstelling aan siponimod. Zorg voor huidonderzoek bij de start van de behandeling en na elke 6-12 maanden en laat patiënten verdachte huidlaesies onmiddellijk melden. Tijdens behandeling dienen patiënten zich te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES): Plan bij onverwachte neurologische of psychische klachten/verschijnselen (bv. cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen, corticale visuele stoornissen of andere neurologische corticale klachten/verschijnselen of klachten/verschijnselen die wijzen op een verhoging van de intracraniale druk) of bij een versnelde neurologische achteruitgang direct een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek en overweeg een MRI; zeldzame gevallen van PRES zijn gemeld voor een andere S1P-receptormodulator, maar niet bij siponimod.

Macula-oedeem: Vanwege de kans op macula-oedeem 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula). Verder moeten patiënten gezichtsstoornissen die optreden tijdens de behandeling melden en wordt dan onderzoek van de oogfundus, inclusief macula aangeraden. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus, uveïtis of een retina-aandoening is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverfunctiestoornis: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis start van de behandeling uit totdat deze is verdwenen. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden controleren en bij bevestiging van een aanzienlijke leverbeschadiging de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een andere S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld; na staken met siponimod controleren op relevante klachten en symptomen van mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en indien nodig een geschikte behandeling instellen. Na staken van de behandeling blijft siponimod max. 10 dagen in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten binnen 10 dagen na het staken van de behandeling terug naar het normale bereik; resteffecten zoals verlaging van het perifere lymfocytenaantal kunnen echter 3–4 weken aanhouden na de laatste dosis. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom na het staken met siponimod gedurende deze periode voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva; zie verder de rubriek interacties.

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.

Verstoring van testen: Omdat siponimod het aantal lymfocyten in het bloed vermindert door herdistributie, kan men de lymfocyten-subsets niet bepalen vanuit het aantal lymfocyten in het perifere bloed. Ook voor laboratoriumtesten waarvoor circulerende mononucleaire cellen nodig zijn, zijn daarom grotere bloedvolumes nodig.

Hulpstoffen: Vanwege sojalecithine (in tabletten) is gebruik gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pinda's of soja.

Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.

Rijvaardigheid: Omdat bij de start van de behandeling incidenteel duizeligheid optreedt mogen patiënten op de eerste dag van de behandeling geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan siponimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen. Neem voor informatie over een vergiftiging met siponimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Synthetisch purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. Cladribine wordt door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is (zoals lymfocyten), omgezet in het actieve cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Dit veroorzaakt selectieve depletie van delende en rustende T- en B-cellen. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Het werkingsmechanisme bij MS is niet helemaal duidelijk; men vermoed dat de effecten op de T- en B-lymfocyten zorgen voor onderbreking van de cascade van immuunvoorvallen die centraal staan bij MS. Cladribine vermindert CD4+-T-cellen sterker dan CD8+-T-cellen, CD19+-B-cellen en CD16+/CD56+ natuurlijke killercellen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het centraal zenuwstelsel en beperkt de centrale ontsteking.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

cladribine (bij multiple sclerose) hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

siponimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten