Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Xospata (als fumaraat) XGVS Astellas Pharma bv

Toedieningsvorm: Tablet omhuld
Sterkte: 40 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).

Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie de geldende behandelrichtlijn op hovon.nl.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.

Indicaties

Gerecidiveerde of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen met een FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3)-mutatie, als monotherapie.

Doseringen

Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Een cyclus bestaat uit 28 dagen: 60 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, hierna de behandeling onderbreken gedurende 7 dagen. Cobimetinib wordt gegeven in combinatie met vemurafenib. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatie-analyse wordt een dosisaanpassing bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) niet aanbevolen. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Zie echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/verminderde leverfunctie.

Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.

Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.

Doseringen

Test voorafgaand aan de behandeling op aanwezigheid van een FLT3 interne tandemduplicatie (ITD)- of tyrosinekinasedomein (TKD)-mutatie, middels een gevalideerde test.

Voer voorafgaand aan, op dag 15 en maandelijks gedurende de behandeling een bloedonderzoek uit, met inbegrip van creatinekinase.

Beoordeel het ECG voorafgaand aan de behandeling, op dag 8 en 15 van de eerste cyclus en voorafgaand aan de volgende 3 maanden van de behandeling. Corrigeer een eventuele hypokaliëmie of hypomagnesiëmie alvorens te starten met gilteritinib.

Klap alles open Klap alles dicht

Acute myeloïde leukemie

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

120 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten totdat de patiënt geen klinisch voordeel meer ondervindt of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Overweeg de behandeling in ieder geval tot 6 maanden voor te zetten, vanwege een mogelijk vertraagde klinische respons. Als na 4 weken een respons uitblijft, kan de dosis worden verhoogd tot 200 mg 1×/dag, indien getolereerd en klinisch gerechtvaardigd.

Verminderde leverfunctie: Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt gebruik ontraden, vanwege een gebrek aan gegevens.

Verminderde nierfunctie: Bij een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Gemiste dosis: Een vergeten of gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog op dezelfde dag innemen, en de volgende dag het normale schema aanhouden. Bij braken na inname niet opnieuw een dosis innemen.

Toediening: De tabletten in hun geheel (dus niet breken of fijnmaken), innemen met water, met of zonder voedsel. Neem de tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in.

Bijwerkingen

In combinatie met vemurafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).

Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.

Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Duizeligheid. Hoesten, dyspneu. Misselijkheid, obstipatie, diarree. Pijn in de extremiteiten, artralgie, myalgie. Vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie. Stijging creatinekinase (CK) en alkalische fosfatase (AF) in het bloed. Stijging ALAT, ASAT.

Vaak (1-10%): anafylactische reactie. QT-verlenging, pericardeffusie, pericarditis, hartfalen. Skeletspierpijn. Differentiatiesyndroom. Acuut nierfalen. Malaise.

Soms (0,1-1%): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).

Verder is gemeld: pancreatitis.

Interacties

Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.

De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.

Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).

Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.

Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.

Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.

Interacties

Gilteritinib is substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Vermijd het gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van CYP4A4/Pgp, zoals fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, omdat deze de blootstelling aan gilteritinib kunnen verlagen.

Wees voorzichtig bij het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A, Pgp en/of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), zoals azitromycine, captopril, carvedilol, claritromycine, erytromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir; dit kan de blootstelling aan gilteritinib verhogen. Controleer de patiënt nauwgezet op bijwerkingen.

Gilteritinib is in vitro een remmer van Ppg, BCRP en OCT1. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten van Pgp (zoals dabigatran, digoxine), BCRP (zoals methotrexaat, mitoxantron, rosuvastatine) en OCT1 (zoals metformine).

Uit in vitro-gegevens blijkt dat gilteritinib het effect kan verminderen van geneesmiddelen die aangrijpen op de 5HT_2B-receptor of een aspecifieke δ-receptor, zoals escitalopram, fluoxetine, sertraline. Vermijd het gelijktijdig gebruik van deze middelen, tenzij het gebruik essentieel wordt geacht voor de patiënt.

Het is niet bekend of gilteritinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren is schadelijkheid gebleken (groeionderdrukking van de foetus, embryofoetale sterfte, teratogeniteit).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Adviseer vruchtbare vrouwen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren om een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 4 maanden (man) na de therapie. Het is niet bekend of gilteritinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens en gedurende ten minste 2 maanden na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.

Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.

Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.

Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.

Als de QT_c-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.

Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.

Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Differentiatiesyndroom: Gilteritinib is in verband gebracht met het differentiatiesyndroom. Dit syndroom gaat gepaard met een snelle proliferatie en differentiatie van myeloïde cellen en kan indien behandeling uitblijft fataal zijn. Symptomen zijn o.a. koorts, dyspneu, pleurale effusie, pericardeffusie, longoedeem, hypotensie, snelle gewichtstoename, perifeer oedeem, huiduitslag en nierfunctiestoornis. Bij een vermoeden van het differentiatiesyndroom deze volgens protocol behandelen, voor ten minste 3 dagen totdat de symptomen zijn verdwenen. Indien na start van deze behandeling de symptomen > 48 uur aanhouden, de behandeling met gilteritinib onderbreken tot de symptomen verbeteren tot ≤ graad 2.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) is gemeld. PRES is een zeldzame, reversibele neurologische aandoening die zich kenmerkt met symptomen die zich doorgaans snel ontwikkelen, zoals convulsie, hoofdpijn, verwardheid, visuele en neurologische stoornissen, hypertensie en veranderde gemoedstoestand. Bij ontwikkeling van PRES de behandeling met gilteritinib staken.

QT-verlenging kan optreden in de eerste drie maanden van de behandeling. Maak daarom een ECG voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling op dag 8 en 15 van de eerste behandelmaand en voorafgaand aan de volgende 3 maanden van de behandeling. Corrigeer een eventuele hypokaliëmie of hypomagnesiëmie vóór start van de behandeling. Wees voorzichtig bij een relevante voorgeschiedenis van hartproblemen. Onderbreek gilteritinib bij een QT_c-interval > 500 ms. Hervat in een lagere dosis (120 mg of 80 mg) wanneer het QT_c-interval terugkeert tot binnen 30 ms van de baselinewaarde of ≤ 480 ms. Als het QT_c-interval verhoogd is met > 30 ms op het ECG op dag 8 van de eerste behandelmaand, het ECG de volgende dag bevestigen. Indien bevestigd, overweeg dosisverlaging tot 80 of 120 mg.

Pancreatitis is gemeld. Bij tekenen van pancreatitis, zoals buikpijn, een opgezwollen buik, misselijkheid, braken, koorts of tachycardie, de behandeling onderbreken. Indien de symptomen verdwenen zijn kan gilteritinib in een lagere dosis worden hervat.

Bij een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierfalen kan de blootstelling aan gilteritinib verhoogd zijn; controleer dan nauwlettend op toxiciteit.

Overige toxiciteit ≥ graad 3: Onderbreek gilteritinib totdat de toxiciteit verdwijnt of verbetert tot graad 1. Hervat de behandeling vervolgens in een lagere dosis (80 of 120 mg).

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT): Bij een geplande HSCT de behandeling met gilteritinib één week voor de toediening van het conditioneringsregime voor HSCT onderbreken. Na 30 dagen kan gilteritinib hervat worden, indien de transplantatie geslaagd is, de patiënt geen acute graft-versus-host-ziekte graad ≥ 2 heeft en er sprake is van complete remissie.

Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoekgegevens: de toepassing bij kinderen < 18 jaar is niet onderzocht.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Bij overdosering de behandeling staken. Houd rekening met de lange halfwaardetijd van gilteritinib van ca. 113 uur.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met gilteritinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.

Kinetische gegevens

Resorptie	ca. 88%.
F	ca. 46%, door 'first pass'-effect.
T _max	ca. 2½ uur.
V _d	ca. 11,5 l/kg.
Overig	het is niet bekend of cobimetinib de bloed-hersenbarrière passeert.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	uitgebreid in de lever door CYP3A en door glucuronidering via UGT2B7.
Eliminatie	vnl. met de feces, vnl. als metaboliet (ca. 7% onveranderd).
T _1/2el	ca. 44 uur (met grote variatie: 23–70 uur).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Gilteritinib remt FTL3 en AXL. FLT3 is een tyrosinekinase dat tot expressie komt op myeloïde progenitorcellen. Door een interne tandemduplicatie (ITD-mutatie, bij 20–30% van de AML-patiënten) kan FLT3 constitutief actief zijn. Daarnaast kan het tyrosinekinasedomein van FTL3 gemuteerd zijn (TKD-mutatie, bij ca. 7% van de AML-patiënten), wat mogelijk resistentie veroorzaakt tegen FLT3-remmers. AXL speelt een rol bij activatie van FLT3 en kan tevens resistentie veroorzaken tegen FLT3-remmers. Door remming van FLT3 wordt de proliferatie en differentiatie van myeloïde progenitorcellen geremd.

Kinetische gegevens

T _max	4–6 uur; 2 uur later indien gilteritinib wordt toegediend met een vetrijke maaltijd.
V _d	ca. 14,6 l/kg.
Metabolisering	voornamelijk via CYP3A4 tot M17, M16 en M10. De effectiviteit van deze metabolieten is niet bekend.
Eliminatie	voor ca. 64.5% met de feces en voor ca. 16.4% met de urine.
T _1/2el	ca. 113 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

cobimetinib

gilteritinib

Samenstelling

Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Xospata (als fumaraat) XGVS Astellas Pharma bv

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Indicaties

Doseringen

Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

Doseringen

Acute myeloïde leukemie

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)

Bijwerkingen

In combinatie met vemurafenib

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App