Samenstelling

Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).

Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de adviezen van ribociclib de Commissie BOM (onder ribociclib).

Zie voor de behandeling van mammacarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

• ZIN-rapport 2017 ribociclib Kisqali® eerstelijnsbehandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Advies

Voor de behandeling van borstkanker staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

• Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.

Indicaties

Mammacarcinoom

• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd hormoonreceptorpositief (HR-positief), humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (HER2-negatief) mammacarcinoom, in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant (als eerste endocriene therapie), of als eerdere endocriene therapie is gegeven. Combineer bij pre- of perimenopauzale vrouwen de endocriene therapie met een gonadoreline-agonist.

Indicaties

• Hormoonreceptorpositief, HER2-positief mammacarcinoom in een vroeg stadium bij volwassenen, als adjuvante behandeling binnen 1 jaar na afronding van een eerdere behandeling met trastuzumab.

Doseringen

Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.

Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.

Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.

Doseringen

Vergeten of uitbraken van een dosis: neem géén nieuwe tablet in, maar vervolg het normale innameschema.

Toediening: de tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) doorslikken met of zonder voedsel, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, bij voorkeur 's morgens. Nuttig géén grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties). Neem géén tablet in die niet intact is (gebarsten, etc.).

Doseringen

Gemiste dosis: deze niet inhalen, maar de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.

Toediening: de tabletten bij voorkeur 's ochtends in hun geheel (zonder breken of oplossen) innemen met voedsel. Vermijd het drinken van granaatappel- en grapefruit-/pompelmoessap, in verband met een hogere blootstelling aan neratinib.

Bijwerkingen

In combinatie met vemurafenib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).

Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.

Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, (boven)buikpijn, dyspepsie. Verminderde eetlust. Infecties, zoals urineweginfectie, luchtweginfectie, gastro-enteritis en sepsis (< 1%). Hoofdpijn, duizeligheid. Rugpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, perifeer oedeem. Huiduitslag (waaronder maculopapuleuze huiduitslag), jeuk, alopecia. Stijging ALAT, ASAT en bloedbilirubine. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 74%; CTCAE-graad 3 of 4 bij ca. 59%), anemie, lymfopenie.

Vaak (1-10%): syncope, verlengde QT-tijd. Interstitiële longziekte (incl. pneumonitis). Dysgeusie. Hepatotoxiciteit zoals hepatocellulaire schade, auto-immuunhepatitis en leverfalen. Erytheem, droge huid, vitiligo. Vertigo. Droge ogen, toegenomen traanvorming. Droge mond, orofaryngeale pijn. Hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie. Trombocytopenie, febriele neutropenie.

Zelden (0,01-0,1%): erythema multiforme.

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree (zonder gebruik van een antidiarreemiddel bij ca. 94%, CTCAE graad 3 ca. 38%, CTCAE graad 4 0,2%), misselijkheid (bij ca. 43%), stomatitis (o.a. aftoÏde stomatitis, mondulceratie, blaarvorming mondmucosa, orale mucositis), braken, buikpijn. Huiduitslag (o.a. erythemateus, folliculair, gegeneraliseerd, jeukend, pustuleus). Spierspasmen. Verminderde eetlust. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): bloedneus. Urineweginfectie. Syncope. Nagelafwijking (o.a. nagelriemontsteking, breken van de nagel, nagelverkleuring), huidkloven, droge huid. Droge mond, abdominale distensie, dyspepsie. Dehydratie. Gewichtsverlies. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT en creatinine in het bloed.

Soms (0,1-1%): nierfalen. Verhoogde waarde van bilirubine in het bloed.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.

De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.

Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).

Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.

Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.

Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.

Interacties

Ribociclib wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, sommige HIV-proteaseremmers, grapefruit-/pompelmoessap)) vermijden. Indien een sterke CYP3A4-remmer toch noodzakelijk is, moet de dosis van ribociclib worden verlaagd (zie de rubriek Dosering). De aanbevolen dosisaanpassingen zijn echter niet in klinisch onderzoek onderzocht; daarom zorgvuldig controleren op bijwerkingen door ribociclib. Bij combinatie met een matig-sterke CYP3A4-remmer (zoals erytromycine, fluconazol, verapamil, diltiazem, aprepitant) hoeft de dosis van ribociclib niet te worden aangepast; controleer echter in dat geval ook extra op bijwerkingen.

Vermijd gelijktijdig gebruik met tamoxifen, omdat de blootstelling aan tamoxifen ongeveer tweemaal hoger wordt.

Vermijd combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) vanwege een verlaging van de blootstelling aan ribociclib. Bij combinatie met minder sterke inductoren zoals efavirenz is er een kans op verminderde werkzaamheid, vooral bij toegepaste lagere doses ribociclib (400 mg of 200 mg 1×/dag).

Ribociclib is zelf een matig tot sterke CYP3A4-remmer (matig-sterk bij een dosis van 400 mg, sterk bij een dosis van 600 mg). Wees daarom voorzichtig of vermijd de combinatie met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd én een nauwe therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV-proteaseremmers.

Mogelijk remt ribociclib de geneesmiddeltransporters Pgp, BCRP, OAT1B1/1B3, OCT1, OCT2, MTE1 en BSEP (op basis van in vitro-gegevens). Wees voorzichtig en controleer op bijwerkingen bij de combinatie met geneesmiddelen die gebruik maken van deze transporters en tevens een smalle therapeutische breedte hebben zoals digoxine, pravastatine, rosuvastatine en metformine.

Vermijd de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, chloroquine, pimozide, selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Interacties

Neratinib wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een Pgp-substraat.

Gelijktijdig gebruik met sterke inductoren van de CYP3A4-/Pgp-isoform van cytochroom P450 zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.

Gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP3A4-/Pgp-remmer (zoals atazanavir, ciclosporine, ciprofloxacine, claritromycine, cobicistat, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fluvoxamine, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, verapamil, voriconazol, granaatappel- en grapefruit/pompelmoessap) vermijden, omdat de plasmaconcentratie van neratinib (sterk) kan stijgen. Indien vermijden niet mogelijk is dient de dosis van neratinib te worden verlaagd, zie de rubriek Dosering.

Gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-/Pgp-inductoren (zoals bosentan, dexamethason, efavirenz, etravirine, fenobarbital, primidon) vermijden, omdat deze de plasmaconcentratie van neratinib kunnen verlagen.

De oplosbaarheid van neratinib is pH–afhankelijk; middelen die de pH in de maag verhogen, kunnen de absorptie van neratinib verlagen. Vermijd gelijktijdig gebruik met protonpompremmers. Voor tijdsintervallen met H₂-antagonisten en antacida, zie Dosering.

Neratinib is in vitro een remmer van het 'breast cancer resistance protein' (BCRP) in het maag-darmkanaal. Controleer de patiënt nauwlettend op toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van substraten van BCRP (zoals irinotecan, rosuvastatine, sulfasalazine), omdat de blootstelling aan deze middelen mogelijk toeneemt.

Neratinib is in vitro een pre-systemische remmer van Pgp-substraten in het maag-darmkanaal. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan het metabolisme plaatsvindt met Pgp-substraten in het maag-darmkanaal kan de blootstelling aan deze middelen verhogen. Bij gelijktijdig gebruik van dergelijke Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals dabigatran, ciclosporine, colchicine, digoxine, everolimus, fenytoïne, sirolimus, statinen, tacrolimus) de patiënt nauwlettend controleren op toxiciteit.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren misvormingen en varianten van uitwendige en inwendige organen en het skelet. Tevens lager gewicht van de foetus.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij therapeutische doseringen antiproliferatieve effecten op de kiemcellen in de testes waargenomen, met als gevolg atrofie van de tubuli seminiferi.

Overig: Een mogelijk nog vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 21 dagen na de therapie; tevens vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens: geen gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, zoals embryo-foetale letaliteit en foetale morfologische afwijkingen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij ratten geen aanwijzingen voor verminderde fertiliteit bij doses tot 12 mg/kg/dag.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie. Bij gebruik van orale anticonceptiva tevens een barrièremiddel toevoegen, omdat niet bekend is of neratinib de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja, met een hogere concentratie ribociclib in de moedermelk ten opzichte van het bloedplasma.

Advies: Geen borstvoeding geven tot ten minste 21 dagen na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor soja of pinda.

Contra-indicaties

• ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.

Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.

Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.

Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.

Als de QT_c-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.

Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.

Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Verlenging QT-interval: vóór aanvang van de behandeling het ECG beoordelen en de behandeling alleen starten indien de QT_cF-tijd < 450 ms bedraagt. Na aanvang van de behandeling na ca. 14 dagen (eerste cyclus) opnieuw een ECG maken, en daarna indien geïndiceerd. Onderbreek de behandeling bij een QT_cF-tijd > 480 ms, totdat de QT_cF-tijd weer ≤ 480 ms is en hervat de behandeling dan op een lager dosisniveau. Staak definitief de behandeling bij verlenging van de QT_cF-tijd > 500 ms óf bij een verandering van > 60 ms ten opzichte van de uitgangswaarde, wanneer deze afwijkingen optreden in combinatie met 'torsade de pointes' of polymorfe ventriculaire tachycardie of verschijnselen/klachten van een ernstige ritmestoornis. In klinisch onderzoek was de mediane tijd tot optreden van een verlenging van de QT_cF-tijd > 480 ms ca. 15 dagen. Het gebruik vermijden bij patiënten met een aanzienlijke kans op of al bestaande verlenging van de QT_c-tijd. Dit betreft o.a. patiënten met:

• lange QT-tijdsyndroom;
• significante hartaandoeningen of hartaandoeningen die niet afdoende onder controle zijn waaronder een recent myocardinfarct, congestief hartfalen, angina pectoris en bradyaritmie;
• elektrolytstoornissen zoals hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en hypokaliëmie;
• comedicatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties).

Elektrolytstoornissen: serumelektrolyten bepalen (inclusief kalium, calcium, magnesium en fosfor) vóór aanvang van de behandeling en bij het begin van de eerste 6 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Corrigeer elektrolytstoornissen vóór en tijdens de behandeling.

Neutropenie is de meest gemelde bijwerking: bij ca. 74%, CTCAE-graad 3 of 4 bij ca. 60%. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie is ca. 16 dagen. Daarom vóór aanvang van de behandeling een volledig bloedbeeld bepalen, daarna elke twee weken gedurende de eerste 2 cycli, vervolgens bij het begin van elk van de volgende 4 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Onderbreking van de behandeling, dosisverlaging of op termijn (bij noodzaak tot een derde keer dosisverlaging) kan definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Hepatobiliaire toxiciteit: vóór aanvang van de behandeling leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT, bloedbilirubine), daarna elke twee weken gedurende de eerste 2 cycli, vervolgens bij het begin van elk van de volgende 4 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen met CTCAE-graad ≥ 2 vaker controleren. Onderbreking van de behandeling, dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van graad 3- of 4 -verhogingen van ALAT of ASAT is ca. 57 dagen.

Interstitiële longziekte (incl. pneumonitis) is gemeld. Controleer nauwgezet op symptomen hiervan, zoals hypoxie, hoest en dyspneu. Op basis van de ernst kan onderbreking van de behandeling, dosisverlaging of definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Ernstige huidreacties: toxische epidermale necrolyse (TEN) is gemeld. Bij symptomen van ernstige huidreacties, zoals gevorderde en uitgebreide huiduitslag, vaak met blaren of mucosale laesies, de behandeling onmiddellijk staken.

Bij een verhoogde creatininespiegel in bloed de nierfunctie verder controleren om nierinsufficiëntie uit te sluiten. Ribociclib kan stijging van het creatinine in het bloed veroorzaken doordat het de niertransporteiwitten organisch kationtransporteiwit 2 (OCT2) en multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporteiwit 1 (MATE1) remt, die betrokken zijn bij de actieve secretie van creatinine uit de proximale tubuli.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de: werkzaamheid en veiligheid bij matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15). Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met mammacarcinoom en een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) is niet vastgesteld; gezien de geregistreerde indicatie is er geen relevante toepassing bij kinderen.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Diarree: is de meest voorkomende bijwerking. Diarree als gevolg van neratinib kan ernstig zijn en gepaard gaan met dehydratie. Diarree treedt meestal op in de eerste of tweede week van de behandeling en kan recidiverend zijn. In klinisch onderzoek leidde diarree zonder het gebruik van een antidiarreemiddel in ca. 14% van de gevallen tot stopzetten van de behandeling, en in ca. 25% van de gevallen was een dosisverlaging noodzakelijk. Profylactische behandeling met een anti-diarreemiddel wordt aanbevolen gedurende de eerste 1–2 maand(en) van de behandeling met neratinib tot één- à tweemaal ontlasting per dag; bij ernstige diarree de therapie onderbreken of (soms definitief) staken. Wees voorzichtig bij toepassing bij ouderen en patiënten met een verminderde nierfunctie, omdat zij meer risico lopen op complicaties van dehydratie als gevolg van diarree.

Hepatotoxiciteit: bij een ernstig verminderde leverfunctie kan de plasmaspiegel driemaal hoger zijn. Controleer bij alle patiënten de leverwaarden (ASAT, ALAT, bilirubine) tijdens de behandeling na 1 week, en vervolgens maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en daarna elke 6 weken óf op klinische indicatie. Beoordeel patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 3 die intraveneus met vocht worden behandeld, of die verschijnselen van hepatotoxiciteit vertonen (verergering van vermoeidheid, misselijkheid, braken, geelzucht, pijn of gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie) op veranderingen in de leverfunctietest. Bij ernstige hepatotoxiciteit de therapie onderbreken of definitief staken.

Cardiotoxiciteit: controleer bij patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis o.a. de linkerventrikelejectiefractie (LVEF), omdat HER2-remming in verband is gebracht met linkerventrikeldisfunctie. Er zijn geen gegevens over gebruik bij een LVEF < ULN of bij patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis. Bij risicofactoren is cardiale monitoring (zoals door bepaling van LVEF) op klinische indicatie aangewezen.

Huidreacties: controleer patiënten met symptomatische (onder)huidaandoeningen nauwlettend. Aziatische patiënten hebben mogelijk meer kans op huidreacties.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige nierfunctiestoornis, bij significante chronische aandoeningen van het maag-darmstelsel, bij ouderen ≥ 85 jaar en bij kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

verlenging QT-tijd; tevens misselijkheid en braken en hematologische toxiciteit (neutropenie, trombocytopenie).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ribociclib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met neratinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Ribociclib remt selectief cyclineafhankelijke kinase (CDK) 4 en 6. Na activering van de kinasen door binding aan cycline D-eiwitten (D-CDK4/6-complex) spelen deze een belangrijke rol in de progressie van de celcyclus via fosforylering van het retinoblastoomeiwit (pRb). Toediening van ribociclib leidt tot een verminderde fosforylering van pRb met als gevolg een stilstand van de celcyclus in de G1-fase en tot verminderde celproliferatie in borstkankercellijnen. Bij oestrogeenpositief mammacarcinoom werkt de combinatie ribociclib+anti-oestrogeen beter dan de afzonderlijke stoffen. Ribociclib werkt beter bij oestrogeenpositieve borstkankercellijnen dan bij oestrogeennegatieve.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Neratinib remt irreversibel de intracellulaire tyrosinekinase-activiteit van de EGFR (epidermale groeifactorreceptor)-(ErbB1), HER2 ('human epidermal growth factor receptor 2')-(ErbB2) en HER4 (ErbB4)-receptoren. Neratinib remt hiermee ErbB-gemedieerde tumorcelgroei.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

cobimetinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Groepsinformatie

ribociclib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Groepsinformatie

neratinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten