Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Dasatinib (als monohydraat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Sprycel (als monohydraat) XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Poeder voor suspensie
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: 120 ml

Conserveermiddelen: benzoëzuur, benzylalcohol. Bevat tevens: saccharose 291 mg/ml.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Tagrisso (als mesilaat) XGVS AstraZeneca bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 40 mg, 80 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Vizimpro XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 15 mg, 30 mg, 45 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Gefitinib XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 250 mg

Iressa XGVS AstraZeneca bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 250 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijnen op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Advies

Zie voor de adviezen van commissie BOMop nvmo.org (onder osimertinib).

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

ZIN-rapport 2021 osimertinib Tagrisso® als adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij volwassenen met stadium IB-IIIA NSCLC met EGF

Advies

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor gefitinib bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom staat het advies (2014) van de commisie BOM op nvmo.org.

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische-, acceleratie- of blastenfase, die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen zoals imatinib;
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen.

Behandeling van kinderen met:

nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase;
Ph+ CML in de chronische fase die resistent of intolerant is voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib;
nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) in combinatie met chemotherapie.

Indicaties

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen

Adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij stadium IB-IIIA NSCLC met tumoren met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) exon 19-deleties of exon-21 (L858R)-substitutiemutaties, als monotherapie;
Eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met activerende EGFR-mutaties, als monotherapie;
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een EGFR-T790M-mutatie, als monotherapie.
Eerstelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC met tumoren met EGFR exon-19-deleties of exon-21 (L858R)-substitutiemutaties, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie.

Indicaties

Eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-activerende mutaties bij volwassenen als monotherapie.

Indicaties

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-TK-mutaties, als monotherapie.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie dasatinib van tdm-monografie.org.

Let op! de tabletten en suspensie zijn NIET bio-equivalent en dus niet zondermeer uitwisselbaar. Zij hebben ieder een eigen doseerschema.

Klap alles open Klap alles dicht

Ph+ CML in de chronische fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 140 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Er is geen doseeradvies voor dosisescalatie beschikbaar.

Kinderen ≥ 1 jaar:

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een lichaamsgewicht 10 tot < 20 kg: 50 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 70 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 90 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg 1×/dag.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Bij kinderen die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot: bij een startdosis van 40 mg (= 4 ml) verhogen naar 50 mg (= 5 ml) 1×/dag; van 60 mg (= 6 ml) verhogen naar 80 mg (= 8 ml) 1×/dag; van 90 mg (= 9 ml) verhogen naar 120 mg (= 12 ml) 1×/dag; van 105 mg (= 10,5 ml) verhogen naar 140 mg (= 14 ml) 1×/dag; van 120 mg (= 12 ml) verhogen naar 160 mg (= 16 ml) 1×/dag.

Ph+ CML in de acceleratie- myeloïde of lymfoïde blastaire fase

Volwassenen (incl. ouderen)

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Ph+ ALL

Volwassenen

Tablet: 140 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereiken kan de dosis verhoogd worden tot 180 mg 1×/dag. De dosering voor het gebruik van de orale suspensie is voor volwassenen bij deze indicatie niet vastgesteld.

Kinderen ≥ 1 jaar

Tablet: bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 40 mg 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 60 mg 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 70 mg 1×/dag; ≥ 45 kg: 100 mg 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Orale suspensie: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: 40 mg (= 4 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: 60 mg (= 6 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: 90 mg (= 9 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: 105 mg (= 10,5 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: 120 mg (= 12 ml) 1×/dag. De behandeling continue toedienen, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van chemotherapie, met een maximale duur van 2 jaar. Wordt daarna een stamceltransplantatie uitgevoerd, dan kan dasatinib nog een jaar extra na de transplantatie worden toegediend. De dosis iedere 3 maanden opnieuw berekenen op basis van veranderingen in het lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Dosisescalatie wordt niet aanbevolen, omdat bij kinderen met Ph+ ALL dasatinib gecombineerd wordt met chemotherapie.

Verminderde nierfunctie: vanwege de lage renale eliminatie is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de startdosis is niet nodig; wees echter alert op bijwerkingen.

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers of grapefruit-/pompelmoessap

Tablet: een dagdosis van 140 mg verlagen naar 40 mg; een dagdosis van 70 mg of van 100 mg verlagen naar 20 mg. Bij een dagdosis van 40 mg of van 60 mg de behandeling met dasatinib onderbreken tot de CYP3A4-remmer gestaakt wordt. Neem na het staken van de CYP3A4-remmer een 'wash out'-periode van ca. 7 dagen in acht alvorens de dosis dasatinib weer te verhogen of de behandeling te herstarten. Bij het niet verdragen van de lagere dosis de CYP3A4-remmer staken of de behandeling met dasatinib onderbreken.
Orale suspensie
- Kinderen: bij een lichaamsgewicht van 5 tot < 10 kg: een dagdosis van 40 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 10 tot < 20 kg: een dagdosis van 60 mg verlagen naar 10 mg (= 1 ml) 1×/dag; 20 tot < 30 kg: een dagdosis van 90 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; 30 tot < 45 kg: een dagdosis verlagen van 105 mg verlagen naar 20 mg (= 2 ml) 1×/dag; ≥ 45 kg: een dagdosis verlagen van 120 mg naar 25 mg (= 2,5 ml) 1×/dag.
- Volwassenen: Er is geen doseeradvies beschikbaar.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4) van de tabletten of van de suspensie; deze zijn te vinden onder de link 'zie ook'.

Toediening: de tabletten heel innemen (zonder kauwen, breken of fijnmaken), op een vast tijdstip van de dag. De tablet ook niet dispergeren, omdat dan de blootstelling aan dasatinib lager wordt. Niet innemen met grapefruitsap (zie ook de rubriek Interacties). De suspensie schudden voor gebruik; de suspensie kan zonodig verder worden gemengd met wat melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.

Doseringen

Vóóraf de status van de EGFR-mutatie zoals gespecificeerd voor de indicatie in tumor- en/of plasmamonster vaststellen met een gevalideerde testmethode.

Klap alles open Klap alles dicht

Niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Mono- of combinatietherapie: 1×/dag 80 mg. In de adjuvante setting de behandeling voortzetten totdat de ziekte terugkeert of tot onaanvaardbare toxiciteit (een behandelduur > 3 jaar is niet onderzocht). Bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte de behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt afgeraden, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longaandoening/pneumonitis, verlenging QT-interval, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, aplastische anemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of fijnmalen) innemen met water. Eventueel kan de tablet worden opgelost in 50 ml niet-koolzuurhoudend water; hierbij de tablet zonder breken of verpulveren toevoegen aan het water en roeren tot de tablet is opgelost. Hierna de oplossing onmiddellijk opdrinken en de tabletresten in het glas met nog eens een half glas water oplossen en opdrinken. Ditzelfde kan ook worden gedaan bij toediening via een sonde, dan met kleinere volumina.

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling de EGFR-mutatiestatus vaststellen met een gevalideerde test.

Ter preventie van een droge huid een behandeling met een vochtinbrengend huidmiddel starten. Blootstelling aan zonlicht vermijden. Zie voor meer informatie over huidtoxiciteit de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (incl. ouderen)

45 mg 1 ×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Vanwege het ontbreken van voldoende gegevens kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: bij licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie is de aanbevolen dosis 30 mg 1×/dag. Overweeg na ≥ 4 weken de dosis te verhogen tot 45 mg 1×/dag, op basis van de individuele veiligheid en tolerantie.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longziekte, diarree, huidgerelateerde bijwerkingen, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2).

Uitbraken of missen van een dosis: géén aanvullende nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met het oorspronkelijke innameschema.

Toediening: de tablet heel innemen met water met of zonder maaltijd, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie gefitinib van tdm-monografie.org.

Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel beoordelen. Als een tumormonster niet te beoordelen is, dan circulerend tumor-DNA uit bloed(plasma) analyseren.

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC:

Volwassenen (incl. ouderen):

250 mg 1×/dag.

Verminderde nierfunctie bij een creatinineklaring > 20 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een creatinineklaring ≤ 20 ml/min.

Verminderde leverfunctie bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) zijn verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib; wees voorzichtig. Verhoogde plasmaconcentraties zijn niet waargenomen bij verhoogde ASAT, alkalische fosfatase of bilirubine ten gevolge van levermetastasen.

Ernstige bijwerkingen: bij diarree of huidreacties die ondraaglijk zijn, de behandeling zo nodig max. 14 dagen onderbreken. Bij opnieuw ondraaglijke bijwerkingen na een onderbreking, de behandeling stoppen.

Bij CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer): een dosisaanpassing is niet nodig, maar let op bijwerkingen.

Een gemiste dosis alleen innemen indien de volgende dosis > 12 uur later gepland staat.

Toediening: de tablet heel innemen met wat water elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Indien inname van een hele tablet niet mogelijk is: de tablet in een half glas niet-koolzuurhoudend water uiteen laten vallen en af en toe roeren totdat de tablet is gedispergeerd (dit kan 20 min duren); naspoelen met nog een half glas water en opdrinken. De dispersie kan ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infecties (viraal, bacterieel, schimmel). Bloedingen (lichte tot ernstige, soms fatale bloedingen, o.a. gastro-intestinale en CZS bloedingen). Dyspneu. Hoofdpijn. Koorts, vermoeidheid, vochtretentie (o.a. gelokaliseerd en gegeneraliseerd oedeem, pleurale en pericardiale effusie, ascites). Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag (o.a. erythemateus, folliculair, maculeus, papuleus, maculo-papuleus, vesiculair, pustulair, pruritisch, exfoliatief, vasculitisch). Beenmergsuppressie (anemie, neutropenie en trombocytopenie; veelal reversibel en eerder en vaker voorkomend bij gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan bij de chronische fase van CML).

Vaak (1-10%): hartfalen, ritmestoornissen, palpitaties. Hypertensie, opvliegers. Hoest, infectie bovenste luchtwegen, pneumonie, pulmonale (arteriële) hypertensie (kan nog optreden na meer dan een jaar van behandelen), longoedeem, longinfiltraten, pneumonitis. Febriele neutropenie. Herpesvirusinfectie (waaronder cytomegalovirus/CMV), sepsis (incl. fatale afloop). Slijmvliesontsteking, dyspepsie, gastritis, enterocolitis, obstipatie, verandering van eetlust, gewichtsverandering. Slaperigheid, duizeligheid, (perifere) neuropathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Droge ogen, visusstoornissen. Tinnitus. Jeuk, alopecia, acne, droge huid, hyperhidrose, dermatitis. Artralgie, myalgie, rigor, spierspasme, spierzwakte. Asthenie, rillingen. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyperurikemie, verhoging transaminasen- of bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): tumorlysissyndroom. Hypotensie. Angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis, verlengd QT_c-interval, abnormale T-golf, cardiomegalie, trombose, tromboflebitis. Bronchospasmen, astma, chylothorax. Gastro-intestinale refluxziekte, oesofagitis, dysfagie, hepatitis, cholestase, cholecystitis, pancreatitis, anale fissuren. Amnesie, tremoren, evenwichtsstoornis, syncope, vertigo. Angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido. Conjunctivitis, tranen van de ogen, fotofobie. Gehoorverlies. Acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensibilisatie, pigmentstoornissen, huidzweren, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, haarafwijking, hand-voetsyndroom. Rabdomyolyse, myositis, tendinitis, artritis, osteonecrose. Lymfadenopathie. Gynaecomastie. Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe. Algemene malaise, dehydratie. Frequent urineren, vermindering nierfunctie (incl. nierfalen), proteïnurie. Hypothyroïdie. Lymfopenie. Verhoogd γGT, verhoogd serum creatinekinase, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie.

Zelden (0,01- 0,1%): anafylactische shock. Convulsies, TIA, CVA, ataxie, dementie, oogzenuwontsteking, aangezichtsverlamming. ARDS, longembolie. Hartstilstand, acuut coronair syndroom, myocarditis, cor pulmonale, pleuropericarditis, verlengd PQ-interval. Trombose/embolie. Ileus, anale fistels. Leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose. Abortus. Thyroïditis, hyperthyroïdie. Diabetes mellitus. Aplasie van erytrocyten.

Verder zijn gemeld: atriumfibrilleren, atriumflutter. Interstitiële longziekte. Trombotische microangiopathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Nefrotisch syndroom.

Ouderen (≥ 65 j.) hebben meer kans op de volgende bijwerkingen: congestief hartfalen, pericardiale óf pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage tractus digestivus bloedingen, opgeblazen buik, gewichtsverlies, vermoeidheid en duizeligheid.

Kinderen: Vaak (1-10%): bij Ph+ CML in de chronische fase vertraagde fusie van de epifysen, groeiachterstand en soms (0,1–1%) bij Ph+ ALL osteopenie. Verder is het veiligheidsprofiel in het algemeen vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree, stomatitis. Huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, maculopapuleus, papuleus, pustuleus, folliculitis, acne, (acneïforme) dermatitis), droge huid (incl. huidkloven, eczeem en xeroderma), paronychia, jeuk. Verminderde eetlust. Verlaagd aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en trombocyten.

Vaak (1–10%): (concentratie-afhankelijke) verlenging van het QT-interval. Interstitiële longaandoening (incl. pneumonitis, organiserende pneumonie), bloedneus. Linkerventrikelejectiefractie verlaagd. Alopecia, urticaria, hand-voetsyndroom, hyperpigmentatie van de huid. Stijging creatinine in het bloed.

Soms (0,1–1%):hartfalen. Keratitis (incl. keratitis punctata, cornea-epitheeldefecten en cornea-erosie). Cutane vasculitis. Erythema multiforme. Myositis.

Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie. Stevens-Johnsonsyndroom.

Verder is gemeld: toxische epidermale necrolyse.

Bij een laag lichaamsgewicht (< 50 kg) komt verlenging van het QT-intervaL vaker voor, evenals bijwerkingen ≥ graad 3.

Bij ouderen (≥ 65 j.) komen eveneens vaker bijwerkingen ≥ graad 3 voor.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stomatitis (bij ca. 70%; incl. droge mond, aften, mondulceratie, cheilitis), misselijkheid, braken, diarree (bij ca. 87%; incl. met fatale afloop). Droge huid, jeuk, huidkloven, huiduitslag (bij ca. 77%, CTCAE graad 3 bij ca. 24%; o.a. erythemateus, maculopapuleus en verder acne, acneïforme dermatitis, erythema multiforme), hand-voetsyndroom, alopecia. nagelafwijking (bij ca. 66%; o.a. nagelverkleuring, nagelinfectie, nagelbedbloeding, nagelbedontsteking, paronychia, onychoclasis, onychomadesis, onycholyse). Conjunctivitis (incl. droge ogen, blefaritis). Vermoeidheid, asthenie. Verminderde eetlust (bij ca. 31%), gewichtsverlies. Hypokaliëmie. Stijging ASAT, ALAT.

Vaak (1–10%): interstitilële longziekte (incl. met fatale afloop). Huidexfoliatie, hypertrichose. Keratitis. Dysgeusie. Dehydratie.

Gemeld is: leverfalen.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer).

Zeer vaak (> 10%): anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Pustuleuze huiduitslag, jeuk, droge huid, huidfissuren, erytheem. Verhoogde ALAT-waarden.

Vaak (1–10%): bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie). Interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld). Koorts, dehydratie. Droge mond. Allergische reacties (incl. angio-oedeem en urticaria). Nagelaandoening, alopecia. Conjunctivitis, blefaritis, droog oog, Cystitis. Proteïnurie, verhoogde waarden creatinine, ASAT en totaal bilirubine.

Soms (0,1–1%): perforatie van het maag-darmkanaal. Hepatitis (leverfalen en fatale afloop zijn gemeld). Pancreatitis. Hoornvlieserosie (reversibel, soms met afwijkende wimpergroei), keratitis.

Zelden (0,01-0,1%): hemorragische cystitis. Huidvasculitis, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verhogen en wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van dasatinib verlagen en wordt afgeraden.

Vermijd gelijktijdig gebruik met H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers omdat deze de plasmaconcentratie van dasatinib significant verminderen. Antacida kunnen wel worden toegepast: uiterlijk 2 uur vóór of ten minste 2 uur na inname van dasatinib gebruiken.

Dasatinib remt zelf ook het CYP3A4: wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ergotamine, kinidine, pimozide). Wees verder voorzichtig bij de combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers. In vitro gegevens wijzen op een mogelijke interactie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide of paclitaxel).

Voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. amiodaron, disopyramide, sotalol, domperidon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, imidazool–antimycotica, tricyclische antidepressiva, methadon, sommige antipsychotica).

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.

Interacties

Sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) verlagen klinisch relevant de blootstelling aan osimertinib; de combinatie vermijden. Combinatie met sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met matig sterke inductoren (zoals bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil). Denk eraan dat het effect van inductoren langzaam intreedt en nog enkele weken na het staken van het gebruik ervan kan aanhouden.

Osimertinib remt competitief BCRP en P-glycoproteïne (Pgp). Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een substraat zijn voor BCRP of Pgp en een relatief nauwe therapeutische breedte hebben, zoals de BCRP-substraten methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan en de Pgp-substraten digoxine, dabigatran en aliskiren.

Osimertinib kan het QT-interval verlengen. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.

Interacties

Een hogere zuurgraad in de maag verlaagt de oplosbaarheid van dacomitinib. Combinatie met protonpompremmers verlaagt klinisch relevant de blootstelling aan dacomitinib; de combinatie vermijden. Indien nodig kunnen antacida en H₂-receptorantagonisten worden gebruikt; dacomitinib dan 2 uur vóór of ten minste 10 uur na de H₂-receptorantagonist innemen. De fabrikant geeft geen advies ten aanzien van de inname van een antacidum.

Dacomitinib kan de blootstelling aan CYP2D6-substraten klinisch relevant verhogen (bij dextramethrofan zelfs met 855%) of die aan actieve metabolieten van CYP2D6-substraten verlagen. Vermijd deze combinatie. Indien dit niet mogelijk is, dan de aanbeveling opvolgen van de fabrikant van het CYP2D6-substraat aangaande gelijktijdige toediening met sterke CYP2D6-remmers.

In vitro is dacomitinib een remmer van Pgp, BCRP en OCT; wees vooralsnog voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die deze transporters gebruiken zoals digoxine, aliskiren, colchicine, dabigatran, pravastatine (voor Pgp), methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine (voor BCRP) en metformine, mirabegron, fampridine (voor OCT).

Interacties

Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine of HIV-proteaseremmers, grapefruitsap), kan de plasmaconcentratie van gefitinib verhogen door een afgenomen klaring. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van gefitinib verminderen door een toegenomen klaring.

Gelijktijdige gebruik met antacida, protonpompremmers, en H₂-receptorantagonisten vermindert de plasmaconcentratie van gefitinib.

Gelijktijdig gebruik met substraten van CYP2D6 (zoals metoprolol) kan de plasmaconcentratie van het substraat verhogen; dit is van belang bij substraten met een nauwe therapeutische breedte.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in de normale doseringsrange schadelijk gebleken (verstoorde innesteling, vroegtijdige sterfte, skeletafwijkingen).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren bij therapeutische en supratherapeutische doseringen geen teratogene afwijkingen, maar wel verminderd foetaal gewicht en verminderde overleving van de jongen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren heeft osimertinib in therapeutische doseringen nadelige effecten op de geslachtsorganen (degeneratieve veranderingen in de testikels, degeneratie van de corpora lutea, epitheelverlies in baarmoeder en vagina) en vermindert het de vruchtbaarheid.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man wordt aangeraden anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot ten minste 2 en mannen tot ten minste 4 maanden na de therapie. Een verminderde blootstelling aan hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren bij therapeutische doses geen teratogene effecten waargenomen. Gezien het werkingsmechanisme zou dacometinib mogelijk schadelijke effecten bij de foetus kunnen veroorzaken.

Advies: Het gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 17 dagen na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend; fysisch–chemische eigenschappen en farmacodynamische/toxicologische gegevens wijzen echter op een afscheiding in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Osimertinib en metabolieten zijn bij dieren wel aangetroffen in zogende jongen met als gevolg een verminderde groei en overleving van de jongen. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Dacometinib wordt oraal goed geabsorbeerd. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, cumulatie in de melk bij dieren.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de therapie controleren op tekenen van cardiopulmonale aandoeningen. Bij symptomen van cardiale aandoeningen of risicofactoren voor cardiopulmonale ziekten eerst een echocardiografie uitvoeren. Na aanvang van de therapie bij klinische indicatie zorgvuldig controleren op cardiale aandoeningen (zoals hartfalen en aritmie), pleurale effusie, longoedeem, longinfiltraten en anemie. Bij ontstaan van dyspneu en/óf droge hoest controleren op pleurale effusie; thoracocentese en zuurstoftoediening kunnen nodig zijn. Overweeg aan de hand van de uitkomsten van cardiopulmonale onderzoeken de behandeling met dasatinib te staken en een alternatieve behandeling in te stellen. Bij de diagnose pulmonale arteriële hypertensie (PAH) de behandeling definitief staken.

Vochtretentie komt vaker voor bij ouderen (> 65 jaar); patiënten nauwlettend controleren en eventueel behandelen met diuretica en een kortdurende behandeling met corticosteroïden.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties), congenitale of verworven QT-verlenging; hypokaliëmie of -magnesiëmie corrigeren vóór het toedienen van dasatinib. Er is geen ervaring met toepassing bij patiënten met ernstige hart- en vaatziekten.

Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.

Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie) komt eerder en vaker voor bij de gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Daarom bij volwassenen met gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL (monotherapie) de eerste 2 maanden van de behandeling het totale bloedbeeld wekelijks controleren en daarna iedere maand én op klinische indicatie. Bij volwassenen en kinderen met CML in de chronische fase het totale bloedbeeld controleren gedurende de eerste 12 weken iedere 2 weken en daarna iedere 3 maanden én indien klinisch geïndiceerd. Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of het tijdelijk staken van de behandeling). Bij kinderen met Ph+ ALL (dasatinib + chemotherapie) het volledig bloedbeeld bepalen voor aanvang van ieder blok chemotherapie en wanneer klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken iedere twee dagen het volledig bloedbeeld bepalen tot herstel.

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met dasatinib niet meer hervatten.

Pijn in het skeletspierstelsel komt veelvuldig voor en kan ook nog na staken van de therapie ontstaan.

Groeiachterstand bij kinderen: is gemeld. Monitor daarom bij kinderen de groei en ontwikkeling van de botten.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er is geen ervaring met toepassing bij kinderen met CML in een andere fase dan de chronische (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Een afname van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) met ≥ 10% en een daling naar < 50% is waargenomen tijdens de klinische onderzoeken (bij ca. 4%); een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg cardiale monitoring bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren (incl. klinisch relevante cardiale ziekten), waaronder een meting van de LVEF voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling, alsmede op indicatie indien zich klinisch relevante cardiale symptomen/verschijnselen ontwikkelen.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen. Vermijd het gebruik bij een congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Het gebruik van osimertinib definitief staken als 'torsade de pointes', polymorfe ventriculaire tachycardie en/of verschijnselen/symptomen van een andere ernstige ritmestoornis optreden.

In de klinische onderzoeken zijn ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longaandoening (ILD) of ILD-achtige bijwerkingen (zoals pneumonitis) waargenomen. Bij een Japanse etniciteit is hierop meer kans (ca. 10,4%). Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor een behandeling met corticosteroïden nodig was of patiënten met enig bewijs van actieve ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Instrueer de patiënt zich direct te melden bij acuut ontstaan en/of onverklaarbare verergering van respiratoire symptomen zoals dyspneu, hoesten en koorts. Onderbreek de behandeling en sluit eerst ILD uit. Bij bevestiging van ILD de behandeling staken en alleen hervatten na een zorgvuldige risico-baten afweging.

Zeldzame gevallen zijn gemeld van de ernstige huidaandoeningen Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen hiervan, zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Staak of onderbreek de behandeling bij een vermoeden van SJS of TEN.

Zeldzame gevallen van aplastische anemie, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Informeer patiënten voorafgaand aan de behandeling over tekenen en symptomen van aplastische anemie, zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid, infectie en vermoeidheid. Bij een vermoeden van aplastische anemie overwegen de behandeling te onderbreken of te staken. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.

Bij ontstaan van verschijnselen of symptomen van keratitis (zoals een acute of verslechterende ooginfectie, een verhoogde traanproductie, fotosensibilisatie, wazig zien, oogpijn en/of roodheid van het oog) direct doorverwijzen naar een oogarts.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij lichte leverinsufficiëntie (gedefinieerd als Child-Pughscore 5–6 óf gedefinieerd als totale bilirubinewaarde ≤ 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT > ULN óf totale bilirubinewaarde 1–1,5× ULN en elke ASAT-waarde) en bij matig-ernstige leverinsufficiëntie (gedefinieerd als Child-Pughscore 7–9 óf gedefinieerd als totale bilirubinewaarde 1,5–3× ULN en elke ASAT-waarde). Het gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie wordt afgeraden omdat de werkzaamheid en veiligheid van osimertinib hierbij niet zijn vastgesteld. Wees ook voorzichtig bij een terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min) en bij dialysepatiënten, omdat de werkzaamheid en veiligheid hierbij niet zijn vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Waarschuwingen en voorzorgen

Diarree komt zeer vaak voor en kan ernstig zijn met als gevolg dehydratie met of zonder een nierfunctiestoornis. De mediane tijd tot de eerste episode van diarree (alle graden) was ca. 1 week; de mediane duur van de diarree (alle graden) was ca. 20 weken. Start proactieve behandeling van diarree bij eerste tekenen ervan, vooral binnen de eerste 2 weken, waaronder voldoende hydratie en een diarreeremmer, totdat de losse ontlasting gedurende 12 uur is opgehouden. Intraveneus vocht + elektrolyten kan nodig zijn evenals een onderbreking van de behandeling met dacomitinib en/of een dosisverlaging.

Hepatotoxiciteit: een stijging van ASAT en ALAT komt zeer vaak voor. De mediane tijd tot de eerste episode van verhoogde transaminasen is ca. 12 weken en de mediane duur van de verhoging (alle graden) ca. 11 weken. Er zijn geïsoleerde meldingen van hepatotoxiciteit geweest, waaronder leverfalen. Daarom vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling leverfunctieonderzoek verrichten. Een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn bij ernstige verhoging van transaminasen.

Interstitiële longziekte/pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Huidtoxiciteit: ter preventie van een droge huid een behandeling met een vochtinbrengend huidmiddel starten. De mediane tijd tot optreden van de eerste episode van huiduitslag of erythemateuze huidaandoening is ca. 2 weken en de mediane duur ervan (alle graden) is ca. 53 weken. De mediane tijd tot optreden van de eerste episode van een exfoliatieve huidaandoening is ca. 6 weken en de mediane duur ervan (alle graden) is ca. 10 weken. Huiduitslag, erythemateuze en exfoliatieve huidaandoeningen kunnen optreden of verergeren bij blootstelling aan zonlicht; daarom preventief beschermende kleding dragen en een zonnebrandmiddel gebruiken. Bij ontstaan van huiduitslag of erythemateuze huidaandoening de huid behandelen met cutane vormen van antibiotica en corticosteroïden, naast het vochtinbrengende huidmiddel. Bij ontstaan van exfoliatieve huidaandoeningen behandelen met orale vormen van antibiotica en corticosteroïden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Periodiek de leverfunctie controleren vanwege mogelijke bijwerkingen zoals hepatitis en leverfalen. Wees voorzichtig bij ontstaan van milde tot matige veranderingen van de leverfuncties; overweeg onderbreking van de behandeling indien deze veranderingen ernstig zijn. Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) als gevolg van levercirrose hebben verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van bijwerkingen.

Vanwege kans op interstitiële longziekte (LD) bij respiratoire achteruitgang (zoals dyspneu, hoest en koorts), de behandeling met gefitinib onderbreken. Indien ILD wordt bevestigd, de behandeling met gefitinib staken.

Bij symptomen van oogaandoeningen direct een oogarts raadplegen. Bv. bij acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

In klinisch onderzoek werd bij doses tot 240 mg per dag geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met osimertinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dacomitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Dasatinib remt vooral de werking van het BCR-ABL-kinase en de kinasen van de SRC-familie. In vitro is dasatinib werkzaam in leukemische cellijnen, zowel imatinibgevoelige als -resistente. Dasatinib remt daarnaast nog een aantal andere oncogenetische kinasen zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinasen en PDGF-β-receptor.

Kinetische gegevens

T _max	0,5–3 uur.
V _d	ca. 36 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 96%.
Metabolisering	in de lever o.a. door CYP3A4.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten, grotendeels met de feces (ca. 81%).
T _1/2el	3–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer (tyrosinekinaseremmer; TKI). Osimertinib remt irreversibel epidermale-groeifactorreceptoren (EGFR's) met sensibiliserende mutaties (EGFRm) en de TKI-resistente mutatie T790M. Dit leidt in vitro tot remming van de celgroei met tegelijkertijd significant minder activiteit tegen EGFR in wildtype (niet-gemuteerde) cellijnen.

Kinetische gegevens

T _max	mediaan ca. 6 uur.
F	ca. 70%.
V _d	ca. 13,1 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	nog niet geheel opgehelderd. In de lever door vnl. CYP3A5 en in mindere mate door CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten, met een vergelijkbare (AZ7550) en een hogere werkzaamheid (AZ5104). AZ5104 is ook werkzaam bij wildtype EGFR.
Overig	gemiddelde blootstelling aan de twee actieve metabolieten (AZ7550 en AZ5104) is voor beiden ca. 10% ten opzichte van osimertinib.
Eliminatie	ca. 68% met de feces (ca. 1% onveranderd), ca. 14% met de urine (ca. 1% onveranderd).
T _1/2el	ca. 44 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Dacomitinib is een pan-humane epidermale groeifactorreceptorremmer (EGFR/HER1, HER2 en HER4) met activiteit tegen gemuteerde EGFR met deleties in exon 19 of de L858R-substitutie in exon 21. Dacomitinib bindt selectief en irreversibel aan de HER-familiedoelen, wat een langdurige remming oplevert.

Kinetische gegevens

F	ca. 80%.
T _max	5–6 uur.
V _d	ca. 27 l/kg. Er is een uitgebreide verdeling in het hele lichaam.
Metabolisering	in de lever via vooral CYP2D6 (in mindere mate CYP2C9) tot het even werkzame desmethyl-dacomitinib. Via CYP3A4 tot andere (minder belangrijke) metabolieten.
Eliminatie	vnl. met de feces (ca. 79%), nauwelijks met de urine (3%).
T _1/2el	54–80 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

EGFR-TK-(tyrosinekinase)remmer. Remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) waardoor verstoring optreedt van verschillende voor de ontwikkeling van tumoren belangrijke processen.

Kinetische gegevens

F	59%.
T _max	3–7 uur.
V _d	20 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 90%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate CYP2D6.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (metabolieten) en < 4% met de urine.
T _1/2el	41 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd