Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cerubidine (als hydrochloride) XGVS Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 20 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 4 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Doxorubicine (hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn, en van acute lymfatische leukemie bij kinderen op skion.nl.
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van daunorubicine daarbij.
Advies
Zie voor de behandeling van verschillende solide tumoren (o.a. mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, schildkliercarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren) de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten (o.a. acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie, multipel myeloom, Hodgkin-lymfoom) de geldende behandelrichtlijnen op hovon.nl.
Indicaties
Volwassenen, als monotherapie en/of in combinatietherapie:
- acute lymfatische leukemie (ALL);
- acute myeloïde leukemie (AML);
- blastencrisis van chronische myeloïde leukemie (CML).
Kinderen, in combinatietherapie:
- acute lymfatische leukemie (ALL);
- acute myeloïde leukemie (AML).
Indicaties
Intraveneus: solide tumoren
- kleincellig longcarcinoom (SCLC);
- mammacarcinoom;
- gevorderd of recidiverend ovariumcarcinoom;
- gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom;
- gevorderd papillair/folliculair schildkliercarcinoom;
- anaplastisch schildkliercarcinoom;
- osteosarcoom;
- Ewing-sarcoom;
- gevorderd weke-delensarcoom;
- gevorderd neuroblastoom;
- nefroblastoom (Wilms-tumor).
Intravesicaal: solide tumoren
- oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.
Intraveneus: hematologische maligniteiten
- acute lymfatische leukemie (ALL);
- acute myeloblastische leukemie (AML);
- gevorderd multipel myeloom (MM; ziekte van Kahler);
- ziekte van Hodgkin (HL);
- non-Hodgkinlymfoom (NHL).
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, operatief ingrijpen of hormonale therapie).
ALL, AML of CML
Volwassenen
Monotherapie: i.v.: gebruikelijk is 30–60 mg/m² per dag gedurende 3-5 dagen via een snellopend infuus (ca. 5 min). De behandeling zonodig na 3–6 weken herhalen.
Combinatietherapie met andere cytostatica: i.v. 25–50 mg/m² per dag via een snellopend infuus (ca. 5 min). De maximale cumulatieve dosis voor volwassenen (levenslang, incl. verwante middelen) is 550 mg/m², indien er geen risicofactoren aanwezig zijn en 400 mg/m², indien wel risicofactoren aanwezig zijn.
Bij risicofactoren voor cardiotoxiciteit: overweeg de dosis te geven via een continu i.v. infuus gedurende enkele dagen (bv. 3–5 dagen) door een centraal veneuze lijn. Er lijkt dan minder kans te zijn op cardiotoxiciteit zonder verlies van therapeutisch effect.
Kinderen
Alleen bij ALL of AML, als combinatietherapie:in verband met de kans op late cardiotoxiciteit de dosering eventueel verlagen volgens het betreffende behandelprotocol. De behandeling zonodig na 3–6 weken herhalen. Maximale cumulatieve dosis (incl. verwante middelen) gedurende het gehele leven is: voor kinderen > 2 jaar 300 mg/m² lichaamsoppervlak; bij kinderen < 2 jaar (of met lichaamsoppervlak < 0,5 m²) 10 mg/kg lichaamsgewicht.
Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine van 12–30 mg/l de dosis halveren. Bij een serumbilirubine > 30 mg/l een kwart van de dosis nemen.
Toediening: indien bij de bereiding ondanks het gebruik van handschoenen en een veiligheidsbril de huid of mucosa in contact komt met de oplossing, dan direct spoelen met een fysiologische zoutoplossing.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
Let op! doxorubicine infusievloeistof is niet uitwisselbaar met liposomale formuleringen van doxorubicine.
De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, operatief ingrijpen of hormonale therapie).
Alle indicaties, behalve blaascarcinoom
Volwassenen
Intraveneus: monotherapie: de gebruikelijke dosering bedraagt 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak, 1×/3 weken. De dosis kan ook worden verdeeld over 2–3 achtereenvolgende dagen, 1×/3 weken. Combinatietherapie met andere cytotoxische stoffen met een overlappende toxiciteit: 30–60 mg/m² lichaamsoppervlak, 1×/3–4 weken. De maximaal cumulatieve dosis van doxorubicine (incl. equivalente doses van verwante middelen) gedurende het gehele leven is 550 mg/m² en 400 mg/m² bij gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar. De kans op cardiomyopathie neemt boven de maximale cumulatieve dosis sterk toe. Overweeg bij obese patiënten (> 130% van het ideale lichaamsgewicht) een verlaagde startdosis of verlengd interval tussen doses in verband met verminderde klaring van doxorubicine.
Alternatieve dosering: indien de aanbevolen dosering niet kan worden toegediend (bv. bij immunosuppressie of ouderen): 15–20 mg/m² lichaamsoppervlak per week.
Verminderde nierfunctie: bij een GFR < 10 ml/min: 75% van de berekende dosis geven. Bij een GFR ≥ 10 ml/min is een dosisaanpassing niet nodig.
Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine < 20 micromol/l is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een serumbilirubine van 20–50 micromol/l: 50% van de berekende dosis geven; en bij 50–85 micromol/l: 25% van de berekende dosis. Bij een serumbilirubine van > 85 micromol/l is gebruik gecontra-indiceerd.
Kinderen
Intraveneus: in verband met de kans op late cardiotoxiciteit de dosering verlagen volgens het betreffende behandelprotocol. Maximale cumulatieve dosis (incl. equivalente doses van verwante middelen) gedurende het gehele leven is: voor kinderen < 12 jaar (uitgezonderd zuigelingen en peuters) 300 mg/m² lichaamsoppervlak en ≥ 12 jaar 450 mg/m². Voor zuigelingen en peuters zijn nog geen maximale cumulatieve doses bepaald, maar er wordt uitgegaan van een nog lagere tolerantie.
Blaascarcinoom
Volwassenen
Intravesicaal: de aanbevolen dosering per instillatie is 30–50 mg in 25–50 ml fysiologische zoutoplossing (= ca. 1 mg/ml) 1×/week (therapeutisch) of 1×/maand (profylactisch). De optimale behandelduur varieert van 6–12 maanden. De patiënt dient in de 12 uur voorafgaand aan de behandeling niets te drinken om verdunning met urine te voorkomen. De oplossing moet gedurende 1–2 uur in de blaas blijven, waarbij de patiënt ieder kwartier 90° gedraaid moet worden.
Toediening: intraveneus: na verdunning van het concentraat doxorubicine toedienen als i.v.-infusie: kortstondig max. 1 uur, continu 24 uur. De oplossing geven via de slang van een lopend i.v.-infuus van NaCl 0,9% of glucose 5% om de kans op tromboflebitis of periveneuze extravasatie te minimaliseren; vanwege de kans op extravasatie (met ernstige cellulitisen weefselnecrose; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) wordt een rechtstreekse i.v.-(bolus)injectie niet aanbevolen. Bij patiënten met vergroot risico van cardiotoxiciteit kan gekozen worden voor een continue infusie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hematologische toxiciteit: leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie en in mindere mate anemie. Ernstige infecties die fataal kunnen zijn zoals sepsis (incl. shock) en pneumonie. Bloedingen. Roodverkleuring van de urine (tijdelijk).
Vaak (1-10%): congestief hartfalen (afhankelijk van cumulatieve dosis, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Buikpijn, mucositis. diarree, braken, misselijkheid. Alopecia (meestal reversibel). Koorts.
Soms (0,1-1%): enterocolitis, stomatitis. Urticaria, huiduitslag. Extravasatie. Afwijkend ECG.
Zelden (0,01-0,1%): cardiomyopathie. Necrose op de injectieplaats.
Verder zijn gemeld: anafylactische of anafylactoïde reacties, angio-oedeem. Tumorlysissyndroom (met kans op nierfalen, nefrotisch syndroom), dehydratie, hyperurikemie. Vroege (acute) cardiotoxiciteit (vnl. tachycardieën, maar ook gemeld zijn acute myocarditis, pericarditis), late cardiotoxiciteit zoals cardiomyopathie, hartaritmieën zoals AV-blok of bundeltakblok. QT-verlenging. Hypoxie, pulmonale toxiciteit. Febriele neutropenie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Pijn, koude rillingen. Lokale bijwerkingen op de toedieningsplaats zoals endotheelbeschadiging, lokale trombo-flebitis, flebosclerose. Hyperpigmentatie van huid en nagels, contacteczeem, erytheem, jeuk. (Neutropenische) colitis, oesofagitis, mondzweer, glossitis. Radiatie-recallfenomeen. Secundaire acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Beenmergaplasie. Bloeding, opvlieger. Reversibele of permanente aantasting van de vruchtbaarheid (oligospermie, azoöspermie, amenorroe en steriliteit). Aplasie. Voorbijgaande stijging van leverenzymwaarden.
Bijwerkingen
Intraveneuze toediening: Zeer vaak (> 10%): cardiotoxiciteit (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), maag-darmstoornissen, bij > 80%: vrij hevige misselijkheid en braken, en verder diarree, mucositis, stomatitis, oesofagitis, maagerosie, verminderde eetlust, colitis. Blozen, alopecia (dosisafhankelijk en meestal reversibel), fotosensibilisatie, hand-voetsyndroom. Koorts, asthenie, koude rillingen. Beenmergdepressie (anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; met kans op bloedingen, (super)infecties en weefselhypoxie). Rood kleuren van de urine (gedurende 1 á 2 dagen na toediening). Gewichtstoename (bij adjuvante behandeling van vroeg mammacarcinoom). Stijging transaminasewaarden.
Vaak (1-10%): bloeding. Sepsis. Anorexie. Jeuk, radiatie-recallfenomeen (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), urticaria, exantheem, hyperpigmentatie van huid en nagels. Conjunctivitis. Buikpijn.
Soms (0,1-1%): maag-darmbloeding, in combinatie met cytarabine ulceratie en necrose van de darm (vooral caecum). Trombo-embolie. Flebitis. Dehydratie. Acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Tumorlysissyndroom (vooral bij hematologische neoplasmata). Onycholysis. Duizeligheid, reacties op de toedieningsplaats (o.a. pijn, erytheem, flebitis, flebosclerose), extravasatie.
Zeer zelden (< 0,01%): maagwandulceratie, ulceratie van de slijmvliezen mond, keel en slokdarm, hyperpigmentatie van oraal slijmvlies. opvliegers. Acraal erytheem, blaarvorming. Hyperurikemie, urinezuurnefropathie (door tumorlysis), acuut nierfalen. Hyperpigmentatie van het mondslijmvlies. Amenorroe, oligospermie, azoöspermie.
Verder zijn gemeld: shock, (trombo)flebitis. Bronchospasme, stralingspneumonie. Colitis. Malaise, zwakte. Hepatotoxiciteit (soms voortschrijdend tot cirrose). Keratitis, tranenvloed. Actinische keratose. Artralgie.
Intravesicale toediening: Vaak (1–10%): chemische cystitis met branderig gevoel in blaas of urethra, dysurie, strangurie, pollakisurie, nycturie, hematurie, blaasspasmen en (hemorragische) cystitis, necrose van de blaaswand.
Interacties
Levende, verzwakte vaccins, zoals gelekoortsvaccin, niet gelijktijdig toedienen, vanwege het risico van virusreplicatie/ernstige infecties. Vaccinatie met een dood of geïnactiveerd vaccin kan een onvoldoende antilichaamrespons geven.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Gelijktijdig gebruik van trastuzumab wordt afgeraden in verband met een groot cardiotoxisch risico; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten met daunorubicine.
Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan de hepatotoxiciteit versterken; een verlaging van de dosering van daunorubicine kan nodig zijn. Ook voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige radiotherapie kan de hepatotoxiciteit vergroten.
Combinatie met trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op bloedingen bij patiënten met trombocytopenie.
Interacties
Niet gelijktijdig levende verzwakte vaccins toedienen, vanwege het risico van virusreplicatie, versterkte bijwerkingen of verlaagde antilichaamrespons. De respons op dode of inactieve vaccins kan verminderd zijn.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige én ook door latere bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Gebruik van paclitaxel kort vóór doxorubicine vermindert de klaring van doxorubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als doxorubicine vóór paclitaxel wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van trastuzumab wordt afgeraden in verband met een groot cardiotoxisch risico; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten met doxorubicine.
Bij cyclofosfamidetherapie in het verleden kan gebruik van doxorubicine exacerbaties van hemorragische cystitis veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van cytarabine kan leiden tot dikkedarmnecrose, ernstige bloedingen en infecties.
Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan de hepatotoxiciteit versterken; een verlaging van de dosering van doxorubicine kan nodig zijn. Ook voorafgaande, gelijktijdige of latere radiotherapie kan hepatotoxiciteit vergroten.
Gelijktijdig gebruik van clozapine kan leiden tot meer kans op en een ernstiger vorm van hematologische toxiciteit.
Doxorubicine versterkt het nefrotoxische effect van amfotericine B.
Doxorubicine is een substraat voor CYP3A4, CYP2D6 en P-glycoproteïne (Pgp); matig tot sterke remmers (zoals verapamil, cyclosporine, cimetidine) verhogen de blootstelling aan doxorubicine. Matig tot sterke inductoren (zoals fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid) verlagen de blootstelling aan doxorubicine.
Doxorubicine kan de serumspiegels van fenytoïne en digoxine verlagen.
Zwangerschap
Daunorubicine passeert de placenta.
Teratogenese: Over het gebruik van deze stof tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens zwangerschap mogelijk. Enkele vrouwen die daunorubicine hebben gekregen tijdens het 2e en 3e trimester zijn bevallen van een ogenschijnlijk gezonde zuigeling.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Daunorubicine kan chromosomale schade veroorzaken en remt de vruchtbaarheid (oligospermie, azoöspermie, amenorroe en steriliteit). Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Voer bij vruchtbare vrouwen voorafgaand aan de behandeling een zwangerschapstest uit. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 7 maanden (vrouw) of 4 maanden (man) na de therapie. Indien daunorubicine wordt toegepast tijdens (de tweede helft van) de zwangerschap, dan de cardiologisch onderzoek verrichten en bloedspiegelbepalingen uitvoeren bij de foetus en de neonaat.
Zwangerschap
Doxorubicine passeert de placenta, in foetaal weefsel (lever, nieren en longen) zijn concentraties gevonden die verschillende malen hoger waren dan die in het moederlijk plasma.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Doxorubicine kan (al dan niet reversibel) onvruchtbaarheid veroorzaken en is mutageen. Bij vrouwen kunnen (reversibele) amenorroe optreden of premature menopauze, bij mannen (ook irreversibel) oligospermie of azoöspermie. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zes maanden na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is op cardiale bijwerkingen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat ze wel worden uitgescheiden in de moedermelk.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- pre-existent hartfalen, recent myocardinfarct, ernstige hartaritmieën;
- eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosering van andere antracyclinen (bv. doxorubicine, epirubicine);
- uitgesproken beenmergsuppressie door voorafgaande behandeling en/of radiotherapie;
- bestaande ernstige infecties;
- ernstige nierfunctiestoornis;
- ernstige leverfunctiestoornis;
- overgevoeligheid voor antracyclinen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Intraveneuze toediening
- duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie en/of ernstige stomatitis door eerdere behandeling met cytostatica en/of radiotherapie;
- eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van doxorubicine of andere antracyclinen (bv. daounorubicine, epirubicine, idarubicine) en antrachinonen;
- (acute) systemische infectie;
- bestaande hartfunctiestoornissen zoals hartfalen, eerder myocardinfarct;
- verhoogde bloedingsneiging;
- ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubine > 85 micromol/l);
- overgevoeligheid voor antracyclinen.
Intravesicale toediening
- invasieve blaastumoren die door de blaas zijn gepenetreerd (verder gevorderd dan T1);
- blaastumor in combinatie met urethravernauwing, waarbij katheterisatie niet mogelijk is;
- urineweginfecties;
- hematurie.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: de hartfunctie vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie/bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna angina pectoris, myocardinfarct of pericarditis/myocarditis optreden. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van daunorubicine. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt sterk toe na een (levenslange) cumulatieve dosis van 550 mg/m² (doxorubicine of equivalente doses van andere antracyclinen) bij volwassenen zonder risicofactoren. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Doseringen. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica of een leeftijd van < 15 jaar of ≥ 70 jaar. Kinderen zijn verhoogd gevoelig voor myocardbeschadiging; zij dienen langdurig cardiologisch vervolgd te worden. Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit.
Hematologische toxiciteit: Voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het hematologisch profiel controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie, granulocytopenie (neutropenie) en/of trombocytopenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 8–10 met een herstel binnen 14–21 dagen; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook anemie kan voorkomen. Tijdens de fase van remissie-inductie kunnen perioden van relatieve beenmergaplasie voorkomen; ondersteunende faciliteiten (bv. infectiepreventie) moeten beschikbaar zijn. Omdat beenmergsuppressie ook nog na de behandeling kan optreden, de controle ook na de behandeling regelmatig uitvoeren.
Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of een gelijktijdige behandeling met cytostatica met een schadelijke werking op het DNA, verhoging van de dosis van het antracycline en gelijktijdige radiotherapie. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.
Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van daunorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van daunorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn. Gebruik bij een ernstige leverfunctie is gecontra-indiceerd.
Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo- /hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Daunorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallfenomeen).
Gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) zijn gemeld bij daunorubicine in combinatietherapie. Wees alert op symptomen die kunnen wijzen op PRES, zoals hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en/of milde tot ernstige hypertensie. Een MRI is nodig om de diagnose te bevestigen. Overweeg bij aangetoond PRES de behandeling met daunorubicine te staken.
Maag-darmtoxiciteit: daunorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, waarbij ook dehydratie kan optreden; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis treedt na toediening doorgaans snel op en kan in ernstige gevallen in de loop van enkele dagen verergeren tot slijmvliesulceratie; meestal is er herstel rond de derde week van de behandeling. Staak de behandeling bij optreden van colitis of (neutropenische) enterocolitis. Toediening van daunorubicine bij ontstekingen en/of ulceratie in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op. Er is kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur, kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine geïnduceerde cardiomyopathie. Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna (sub)acuut linkerventrikelfalen, pericarditis of fataal pericarditis-myocarditis-syndroom optreden. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen wordt geschat op 1–2% bij een cumulatieve dosis van 300 mg/m² (d.w.z. doxorubicine én equivalente doses van verwante middelen) en loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (incidentie dan 5-20%); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen en adolescenten gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Dosering. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar.
Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.
Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van doxorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van doxorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering). Gebruik bij een serumbilirubine > 85 micromol/l is gecontra-indiceerd.
Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Doxorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallreactie).
Maag-darmkanaal: doxorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Toediening van doxorubicine bij ontstekingen en/of ulceraties in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.
Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op, en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Als toediening van dexrazoxaan is gecontra-indiceerd dan kan lokaal dimethylsulfoxide (DMSO) worden gebruikt op een gebied tweemaal zo groot als het betroffen gebied, ten minste 14 dagen, driemaal per dag; zie voor meer informatie dimethylsulfoxide. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Doxorubicine kan de urine rood kleuren.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met daunorubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doxorubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antracycline-antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit Streptomyces peucetius. Daunorubicine vormt een stabiel complex met DNA en interfereert met de synthese van nucleïnezuren. De werking van daunorubicine is niet afhankelijk van de celcyclus, maar de toxische effecten zijn het meest uitgesproken in de S-fase. Het heeft daarnaast nog antibacteriële en immunosuppressieve eigenschappen.
Kinetische gegevens
| Overig | na i.v.-toediening snelle distributie over de weefsels, vooral de lever, longen, nieren, milt en hart. De concentratie in leukemische cellen in plasma of beenmerg is aanzienlijk hoger dan de plasmaconcentratie. Daunorubicine passeert niet de bloed-hersenbarrière. |
| Metabolisering | vnl. in de lever tot o.a. actief daunorubicinol. |
| Eliminatie | daunorubicine en metabolieten: via de gal (ca. 40%) en met de urine. |
| T 1/2el | ca. 19 uur; ca. 27 uur (daunorubicinol). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Oraal toegediend is het niet werkzaam. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.
Kinetische gegevens
| V d | 0,4 l/kg; 682 l/m². |
| Overig | wijd verspreid in weefsels gedistribueerd, incl. longen, lever, nieren, hart, milt, lymfeklieren, beenmerg; tevens in ascitesvocht, waar het hogere concentraties bereikt dan in plasma. Passeert de intacte bloed-hersenbarrière niet; bij hersenmetastasen kunnen wel hogere spiegels in de liquor worden bereikt. |
| Metabolisering | snel maar gedeeltelijk, via CYP450 iso-enzym 3A4 in de lever tot o.a. het werkzame doxorubicinol. Bij kankerpatiënten wordt doxorubicine ook door NADPH-afhankelijke aldo-ketoreductasen in (alle) weefsels omgezet tot het cytotoxische werkzame adriamycinol, dat in de weefsels verder wordt gemetaboliseerd door microsomale glycosidasen tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces (waarvan ca. de helft onveranderd), ca. 10% met de urine. |
| T 1/2el | ca. 30 uur (doxorubicine), 29 uur (doxorubicinol), langer bij patiënten met overgewicht (bv. > 130% van het ideale gewicht). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
daunorubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.
Groepsinformatie
doxorubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.