Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cardioxane (als hydrochloride) XGVS Clinigen Healthcare Ltd.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor oplossing voor infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg
Savene (als hydrochloride) XGVS Clinigen Healthcare Ltd.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor oplossing voor infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg
- Verpakkingsvorm
- Met specifiek verdunningsmiddel 500 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Uromitexan injectie (Na-2-mercapto-ethaansulfonaat) Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 4 ml, 10 ml
Uromitexan tablet XGVS Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 400 mg, 600 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor dexrazoxaan is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Advies
Mercapto-ethaansulfonzuur kan bij de genoemde indicatie worden voorgeschreven.
Indicaties
Cardioxane
- Preventie van chronische cumulatieve cardiotoxiciteit door gebruik van antracyclinederivaten bij volwassenen met gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom na voorafgaande antracyclinehoudende behandeling (cumulatieve dosis 300 mg/m² voor doxorubicine óf 540 mg/m² voor epirubicine), indien verdere antracyclinebehandeling vereist is.
Savene
- Behandeling van antracycline-extravasatie bij volwassenen.
Indicaties
- Ter preventie en het onder controle houden van de toxische werking van de oxazafosforinen (cyclofosfamide, ifosfamide) op de blaas en lagere urinewegen (hemorragische cystitis).
Doseringen
Preventie van chronische cumulatieve cardiotoxiciteit door gebruik van antracyclinederivaten zoals doxorubicine en epirubicine:
Volwassenen:
Cardioxane: via een korte intraveneuze infusie (15 min), ca. 30 min voorafgaande aan de toediening van het antracycline, bij zowel doxorubicine als epirubicine 10× equivalente dosis (bv. 500 mg/m² lichaamsoppervlak dexrazoxaan bij gebruik van doxorubicine 50 mg/m² of 600 mg/m² lichaamsoppervlak dexrazoxaan bij gebruik van epirubicine 60 mg/m²). De doseringsverhouding altijd in stand houden; bij dosisverlaging van de antracycline de dosis van dexrazoxaan dus eveneens verlagen.
Antracycline-extravasatie:
Volwassenen:
Savene: gedurende 3 opeenvolgende dagen 1×/dag toedienen als i.v. infusie. Op dag 1 en 2: 1000 mg/m² lichaamsoppervlak, op dag 3: 500 mg/m². Bij een lichaamsoppervlak van > 2 m² is de maximale dosis 2000 mg. Het eerste infuus zo spoedig mogelijk en binnen de eerste 6 uur na het incident starten. Behandeling op dag 2 en 3 ongeveer (spreiding ± 3 uur) op hetzelfde tijdstip beginnen. De i.v. infusie in 1–2 uur toedienen in een grote ader in een andere extremiteit of ander gebied dan aangetast is door de extravasatie. Koelmiddelen (zoals ijspakkingen) ten minste 15 min vóór toediening verwijderen, om voldoende doorbloeding mogelijk te maken.
Ouderen: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; de fabrikant van Savene raadt gebruik bij ouderen af.
Verminderde nierfunctie: bij beide indicaties: bij een creatinineklaring < 40 ml/min de dexrazoxaandosis met 50% verlagen.
Verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; de fabrikant van Savene raadt gebruik bij verminderde leverfunctie af. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Doseringen
De duur van de behandeling met mercapto-ethaansulfonzuur moet overeenkomen met die van de oxazafosforinebehandeling, verlengd met de periode die nodig is totdat de concentratie van oxazafosforinemetabolieten in de urine is gedaald tot een niet-toxisch gehalte: meestal binnen 8–12 uur na beëindiging van de oxazafosforinebehandeling.
Bij de berekening van de benodigde hoeveelheid oraal toe te dienen mercapto-ethaansulfonzuur naar beneden afronden op hele tabletten.
Bij kinderen kan het, in verband met een mogelijk toegenomen urineproductie, in individuele gevallen noodzakelijk zijn het interval tussen twee doseringen mercapto-ethaansulfonzuur te verkorten (bv. 3 uur) en/of het aantal doseringen te verhogen.
Ook bij patiënten met een ziektegeschiedenis van de urinewegen of met een beschadigd urotheel (bv. door bekkenbestraling) dienen de toedieningsintervallen minder dan 4 uur te zijn en/of dienen er meerdere doseringen te worden gegeven.
De i.v.-toediening heeft de voorkeur bij braken, bij operatieve ingreep aan het maag-darmkanaal en indien wordt behandeld met totale lichaamsbestraling in combinatie met cyclofosfamide.
Ter preventie en voor het onder controle houden van toxische effecten van oxazafosforinen:
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Oraal: starten 2 uur vóór de oxazafosforinebehandeling met een dosis die overeenkomt met 40% van de oxazafosforinedosis. Deze dosis tevens toedienen 2 en 6 uur na de start van de oxazafosforinebehandeling.
I.v.: op de tijdstippen 0 (toediening dosis oxazafosforine), na 4 en na 8 uur: bolusinjectie: telkens een dosis mercapto-ethaansulfonzuur van 20% van de oxazafosforinedosis (= in totaal 60%). Bij zeer hoge doseringen met oxazafosforine (bv. beenmergtransplantatie bij cytostatische therapie) kan de dosering van mercapto-ethaansulfonzuur worden verhoogd tot in totaal 120–160% van de totale oxazafosforinedosis. Mercapto-ethaansulfonzuur kan ook, na een bolusinjectie (20% van de oxazafosforinedosis), verder als infuus worden gegeven (tot 100% van de dosis ifosfamide), waarbij na beëindiging van het oxazafosforine-infuus het uromitexan-infuus nog 6–12 uur langer wordt doorgegeven. Bij overschakeling van infuus op tabletten (tabl.: 40% van de dosering van oxazafosforine) dient mercapto-ethaansulfonzuur te worden ingenomen op het moment dat het gecombineerde infuus (mercapto-ethaansulfonzuur + oxazafosforine) is beëindigd èn 2 en 6 uur erna.
Mercapto-ethaansulfonzuur niet gemengd met een dosis oxazafosforine injecteren.
Bijwerkingen
Cardioxane
Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, braken. Asthenie. Alopecia. Anemie, leukopenie.
Vaak (1–10%): afgenomen ejectiefractie, tachycardie. Infectie van de luchtwegen, faryngitis, dyspneu, hoest. Mucosa-infectie, koorts, malaise, vermoeidheid, oedeem. Dyspepsie, diarree, obstipatie, buikpijn, anorexie. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie. Erytheem, nagelafwijkingen. Flebitis. Reactie op de infusieplaats zoals pijn, zwelling, branderig gevoel, jeuk, erytheem, trombose. Neutropenie, febriele neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie, febriele beenmergaplasie. Verhoging transaminasen.
Soms (0,1–1%): infectie, sepsis. Veneuze trombose, lymfoedeem. Dorst. Syncope. Gingivitis, orale candidiasis. Vertigo, oorinfectie. Cellulitis. Acute myeloïde leukemie. Verhoogd aantal leukocyten, neutrofielen, eosinofielen, trombocyten en verlaagd aantal lymfocyten en monocyten.
Verder zijn gemeld: (long)embolie. Overgevoeligheid, anafylactische reactie. Een verhoogde incidentie van sterfte.
Savene
Zeer vaak (> 10%): postoperatieve infectie. Misselijkheid. Pijn op de infusieplaats. Anemie (43%), verlaagd aantal leukocyten, waaronder neutrofielen (CTC-graad 3-4: ca. 46%), verlaagd aantal bloedplaatjes (CTC-graad 3-4: ca. 21%). Verhoging ASAT en ALAT (beide indien gedefinieerd als > 2,5× ULN), creatinine (> 1,5× ULN).
Vaak (1–10%): infectie, neutropene infectie. Pneumonie, dyspneu. (Trombo)flebitis, veneuze trombose van ledemaat. Wondcomplicatie. Stomatitis, droge mond, braken, diarree, anorexie, gewichtsafname. Syncope, tremor, sensorisch verlies, duizeligheid. Slaperigheid, koorts, perifeer oedeem, vermoeidheid. Jeuk, alopecia. Myalgie. Vaginale bloeding. Overige reacties op de infusieplaats zoals zwelling, erytheem, flebitis en verharding. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, verhoging alkalisch fosfatase, lactaatdehydrogenase en bilirubine.
Verder zijn gemeld: overgevoeligheid, anafylactische reactie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, lethargie. Koorts, griepachtige reacties. Misselijkheid, kolieken, buikpijn, diarree. Overmatig blozen. Huiduitslag. Jeuk op de infusieplaats.
Vaak (1-10%): hypotensie. Hartkloppingen, tachycardie. Lymfadenopathie. Faryngitis. Hoesten, neusverstopping, pijnlijke pleuritis, droge mond, bronchospasme, dyspneu, bloedneus. Duizeligheid, paresthesie, hyper- of hypo-esthesie, syncope, aandachtsstoornis. Slapeloosheid, nachtmerrie, vermoeidheid. Braken, obstipatie, flatulentie, substernale/epigastrische pijn, gingivale bloeding, irrititatie van het orale/rectale slijmvlies. Anorexie, gevoel van dehydratie. Jeuk, overmatig zweten. Conjunctivitis, fotofobie, wazig zien. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak of borstkas. Dysurie. Rigor. Malaise. Transaminasen verhoogd. Infusieplaatsreacties zoals pijn, erytheem, urticaria, zwelling.
Zeer zelden (< 0,01%): roodheid, vorming van blaasjes, toxische epidermale necrolyse.
Verder zijn gemeld: hypertensie. Depressie, irritatie. Leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, eosinofilie, pancytopenie. Overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie) zoals jeuk, erytheem, erythema multiforme, branderig gevoel, blaren op huid en slijmvliezen, oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom, angio-oedeem, 'fixed-drug eruption'. Convulsies. Periorbitaal oedeem. Electrocardiogram abnormaal. Stomatitis, smaakstoornis. Acuut nierfalen. Hepatitis, γ–GT verhoogd, bloed alkalinefosfatase verhoogd. Tachypneu, hypoxie, haemoptysis. Gezichtsoedeem, perifeer oedeem. Asthenie. Diffuse intravasculaire stolling, protrombinetijd verlengd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verlengd. Infusieplaatsreacties zoals tromboflebitis of irritatie.
Interacties
Combinatie met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte. Combinatie met andere levende verzwakte vaccins wordt afgeraden.
De absorptie van fenytoïne kan afnemen met convulsies als gevolg; de combinatie vermijden.
Bij de combinatie met chemotherapie en/of radiotherapie is er meer kans op hematologische toxiciteit; tijdens de eerste 2 behandelcycli hematologische parameters zorgvuldig bewaken.
Bij combinatie met ciclosporine of tacrolimus is er meer kans op overmatige immunosuppressie resulterend in lymfoproliferatieve ziekte.
Vanwege een verminderde werkzaamheid van dexrazoxaan bij extravasatie van antracycline, niet gebruiken in combinatie met topisch dimethylsulfoxide (DMSO); er is meer kans op de ontwikkeling van huidwonden.
Savene bevat na reconstitutie en verdunning met het bijbehorende verdunningsmiddel een significante hoeveelheid kalium. De kans op hyperkaliëmie kan toenemen bij de combinatie met geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen geven zoals ACE-remmers, kaliumzouten en kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. heparine, trimethoprim, tacrolimus en ciclosporine).
Savene bevat na reconstitutie en verdunning met het bijbehorende verdunningsmiddel een significante hoeveelheid natrium. Wees voorzichtig bij een natriumarm dieet.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Dexrazoxaan heeft een mutagene werking.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Cardioxane
- gebruik bij kinderen < 18 jaar, die volgens planning een cumulatieve dosis doxorubicine < 300 mg/m² of een equivalente cumulatieve dosis van een ander antracycline gaan krijgen.
Zie voor meer contra-indicaties voor Cardioxane én Savene de rubrieken Interacties en Lactatie.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor mercapto- of thiolverbindingen (bv. captopril).
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij verminderde nier- of leverfunctie. Bij verminderde nierfunctie extra letten op hematologische toxiciteit en bij Savene ook op het ontstaan van hyperkaliëmie. Dexrazoxaan kan vooral bij hoge doses (> 1000 mg/m²) een stijging van de leverfunctiewaarden veroorzaken. Bij een bestaande leverfunctiestoornis wordt daarom aanbevolen om voorafgaand aan elke toediening de leverfunctie te testen.
Hematologische toxiciteit: dexrazoxaan kan in combinatie met chemotherapie/radiotherapie de hematologische toxiciteit doen toenemen, vooral bij hoge doses (> 1000 mg/m²). Ook de kans op trombo-embolieën neemt toe. Regelmatige controle van hematologische parameters is daarom noodzakelijk.
Tweede primaire maligniteiten: dexrazoxaan is een cytotoxisch middel met topo-isomerase-II-remmende activiteit; combinatie met chemotherapie vermeerdert de kans op tweede primaire maligniteiten. Verder hebben oncologiepatiënten, ongeacht de therapie, een toegenomen kans op een tweede primaire maligniteit.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Kinderen: Cardioxane: er zijn weinig farmacokinetische gegevens over gebruik bij kinderen. Absolute klaringswaarden van dexrazoxaan lijken hoger, maar de voor lichaamsoppervlak genormaliseerde waarden lijken niet significant te verschillen van die bij volwassenen. Savene: niet aanbevolen bij kinderen wegens het ontbreken van gegevens.
Onderzoeksgegevens: bij de indicatie preventie van cumulatieve cardiotoxiciteit van antracyclinederivaten zijn er geen gegevens over het gebruik bij:
- patiënten > 65 jaar;
- leverfunctiestoornissen;
- reeds bestaand hartfalen (incl. door antracyclinegebruik);
- angina pectoris die onvoldoende onder controle is;
- symptomatische hartklepafwijkingen;
- een voorgeschiedenis van myocardinfarct (in de afgelopen 12 maanden).
Waarschuwingen en voorzorgen
Hydratie en nierfunctie: De beschermende werking van mercapto-ethaansulfonzuur heeft alléén betrekking op de blaas en lagere urinewegen. De overige, bij de behandeling met oxazafosforinen geldende waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen en aanvullende behandelingen blijven gehandhaafd, met name zorgvuldige bewaking van de nierfunctie en een goede hydratietoestand van de patiënt. De diurese handhaven op 100 ml/uur.
Tijdens de behandelperiode controleren op hematurie en proteïnurie, omdat niet bij alle patiënten hemorragische cystitis wordt voorkomen; indien ondanks het gebruik van mercapto-ethaansulfonzuur toch hematurie optreedt, de dosering van de oxazafosforine verlagen of de behandeling staken.
(Levensbedreigende) overgevoeligheidsreacties zijn gemeld, meestal tijdens of na de eerste behandeling, maar soms ook na weken tot maanden behandelen. Meestal treden symptomen op de dag van blootstelling op, vaak sneller na volgende blootstellingen, soms is het optreden en/of de ernst van de reactie dosisafhankelijk. Bij nieuwe blootstelling kunnen de symptomen (soms ernstiger) terugkeren, of niet meer optreden. Sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie hadden een positieve vertraagde huidtest, maar een negatieve huidtest sluit overgevoeligheid niet uit. Wees extra voorzichtig bij auto-immuunziekten, omdat hierbij vaker anafylactische reacties optreden dan bij maligne aandoeningen en omdat de symptomen kunnen lijken op een exacerbatie van de auto-immuunziekte.
Mercapto-ethaansulfonzuur kan bij gebruik van een 'dipstick' leiden tot een fout-positieve reactie op ketonen in de urine en een fout-positieve of fout-negatieve reactie op erytrocyten in de urine. Microscopisch onderzoek kan aangewezen zijn.
Overdosering
Symptomen
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, hoofdpijn, vermoeidheid, pijn aan de ledematen en gewrichten, huiduitslag, overmatig blozen, hypotensie, bradycardie, tachycardie, paresthesie, koorts, bronchospasmen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met mercapto-ethaansulfonzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Dexrazoxaan is een analoog van ethyleendiaminetetra-acetaat (EDTA) en wordt in hartcellen gehydrolyseerd tot ICRF-198, dat net als dexrazoxaan (ICRF-187) een chelaat kan vormen met metaalionen. Aangenomen wordt dat de cardioprotectieve werking berust op het afvangen van metaalionen, waardoor wordt verhinderd dat ijzer-antracyclinecomplexen vrije radicalen gaan vormen, die de hartspier beschadigen. Dexrazoxaan heeft daarnaast een anti-neoplastische werking door remming van topo-isomerase II. Het is niet bekend in welke mate elk van deze werkingsmechanismen bijdraagt aan het beschermende effect tegen weefseldestructie na antracycline-extravasatie.
Kinetische gegevens
| V d | 0,13–1,3 l/kg (mediaan 0,49 l/kg). |
| Eliminatie | 34–60% onveranderd met de urine. |
| T 1/2el | ca. 2,8 uur (1,9–9,1 uur), langer bij verminderde nierfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ontgift de metabolieten van oxazafosforinen (bv. cyclofosfamide) in de urine, doordat de SH-groepen van mercapto-ethaansulfonzuur met deze stofwisselingsproducten reageren en daarmee de toxiciteit opheffen. De cytostatische werkzaamheid van deze preparaten wordt daarbij niet beïnvloed.
Kinetische gegevens
| Resorptie | na orale toediening: in de dunne darm. |
| Eiwitbinding | zeer sterk, waardoor het zich nauwelijks buiten het vaatstelsel verdeelt. De beschikbaarheid van mercapto-ethaansulfonzuur in de urine is na orale toediening 50% in vergelijking met de i.v.-toediening. Na 2–4 uur treden in de urine piekconcentraties vrije thiolverbindingen op. |
| Metabolisering | in de lever snel tot mercapto-ethaansulfonzuurdisulfide. |
| Eliminatie | na terugvorming tot mercapto-ethaansulfonzuur in de niertubuli bijna volledig met de urine. Na intraveneuze toediening begint de renale eliminatie direct, na orale toediening is de eliminatie vertraagd (urinepiekconcentraties na 2-4 uur) en verlengd. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dexrazoxaan hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.
Groepsinformatie
mercapto-ethaansulfonzuur hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.