Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Skilarence Almirall bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, maagsapresistent
- Sterkte
- 30 mg, 120 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel psoriasis in eerste instantie lokaal met indifferente middelen, zo nodig gecombineerd met een klasse 3-corticosteroïd. Voeg bij onvoldoende effect een lokaal vitamine D-analoog toe. Stap bij onvoldoende effect hiervan over op een klasse 4-corticosteroïd. Bouw na max. 4 weken het dagelijks gebruik van corticosteroïden en vitamine D-analoga af tot een intermitterende behandeling. Continueer de indifferente middelen dagelijks. Om een schilferlaag te verwijderen kan een ontschilferingsmiddel worden toegepast. Bij kinderen en bij toepassing in het gezicht of in huidplooien heeft een klasse 2-corticosteroïd de voorkeur. De keuze voor een applicatievorm is afhankelijk van de locatie van de huidafwijkingen (o.a. wel of niet behaarde hoofdhuid) en in belangrijke mate ook van de voorkeur van de patiënt. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast.
Dimethylfumaraat wordt toegepast als inductietherapie bij patiënten met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis en als onderhoudsbehandeling. Overweeg fumaraten als eerste keus systemische monotherapie, gezien de effectiviteit en het goede veiligheidsprofiel op de lange termijn.
Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.
Indicaties
- Matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die een systemische behandeling met geneesmiddelen moeten krijgen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Controleer vóór begin van de behandeling het compleet bloedbeeld (incl. differentiële bloed- en bloedplaatjestelling), nierfunctie en leverfunctie (γ-GT, AP, ALAT, ASAT). Behandeling niet beginnen bij leukopenie < 3 × 109/l, lymfopenie < 1,0 × 109/l of als er andere pathologische resultaten zijn vastgesteld; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Psoriasis:
Volwassenen:
Skilarence tabletten: De dosis in verband met de bijwerkingen geleidelijk opbouwen van 30 mg per dag naar max. 720 mg dimethylfumaraat per dag volgens het volgende doseerschema: week 1: 30 mg 1×/dag ('s avonds), week 2: 30 mg 2×/dag ('s ochtend en 's avonds), week 3: 30 mg 3×/dag ('s ochtend 's middags en 's avonds), week 4: 120 mg 1×/dag ('s avonds), week 5: 120 mg 2×/dag ('s ochtend en 's avonds), week 6: 120 mg 3×/dag, week 7: 480 mg/dag (120 mg 2×/dag en 240 mg 1×/dag), in week 7 (of 8) de klinische respons evalueren; bij een PASI-reductie ≥ 50 % de dosering van week 7 handhaven, bij een PASI-reductie ≤ 50 % dosering verder verhogen, in week 8: 600 mg/dag (240 mg 2×/dag en 120 mg 1×/dag), week 9 en verder: max. 240 mg 3×/dag. Tijdens deze titratiefase: Als een dosisverhoging niet wordt verdragen ga tijdelijk terug tot de laatste verdragen dosis. Bij succes vóordat de max. dosis is bereikt, de dosis niet verder verhogen. Na bereiken van een klinische verbetering van de huidlaesie, de dosering geleidelijk verlagen tot de laagste nog effectieve individuele onderhoudsdosering.
Bij ouderen: onvoldoende ouderen zijn onderzocht; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.
Bij nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis is het niet onderzocht en is het gebruik gecontra-indiceerd.
Bij leverfunctiestoornis bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is het niet onderzocht en is het gebruik gecontra-indiceerd.
Toediening: Tabletten in zijn geheel met vloeistof innemen tijdens of direct na een maaltijd; niet fijnmalen, verdelen of kauwen. Gastro-intestinale bijwerkingen en opvliegers zijn te beperken door langzame dosisverhoging en inname op een volle maag.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): lymfopenie (bij een derde < 1,0 × 109/l), leukopenie. Blozen in het gelaat, opvliegers (bij 21%, kan enkele uren na inname optreden en minuten tot uren aanhouden). Diarree (bij 37%), opgezette buik, buikpijn, misselijkheid. Blozen, opvliegers () en misselijkheid nemen in de loop van de behandeling af.
Vaak (1-10%): eosinofilie, leukocytose. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, paresthesie. Braken, dyspepsie, verstopping, buikklachten, flatulentie. Erytheem, brandend gevoel op de huid, jeuk. Vermoeidheid, warmtegevoel, asthenie. Stijging van leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): duizeligheid. Proteïnurie. Vermoeidheid. Stijging van serumcreatinine.
Zelden (0,01-0,1%): allergische huidreactie.
Zeer zelden (< 0,01%): acute lymfatische leukemie, onomkeerbare pancytopenie. Aspecifieke botpijn en een verhoging van het alkalisch fosfatase.
Verder zijn gemeld: Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; zie de rubriek Waarschuwingen/Voorzorgen). Herpes Zoster. Nierfalen, Fanconi-syndroom. Haaruitval.
Gastro-intestinale bijwerkingen en opvliegers zijn te beperken door langzame dosisverhoging en inname op een volle maag.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (zoals methotrexaat, retinoïden, psoralenen, ciclosporine). Een additief immunosuppressief effect verhoogt de kans op de ontwikkeling van infecties zoals PML (zie ook de rubriek Waarschuwingen/Voorzorgen). Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie op dimethylfumaraat rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuunsuppressief effect te voorkomen.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt.
Gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals methotrexaat, ciclosporine, aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie). immunosuppressiva , immunomodulantia en cytostatica;
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die via het maag-darmkanaal worden opgenomen, gelet op de grote kans op diarree. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderd zijn indien braken en (aanhoudende) diarree als bijwerking optreden; gebruik van aanvullende maatregelen wordt aangeraden; zie ook de rubriek Zwangerschap.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in doses toxisch voor het moederdier aanwijzingen voor schadelijkheid (vertraagde ossificatie, toename abortus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen effectieve anticonceptie te gebruiken. Neem aanvullende maatregelen bij gebruik van de anticonceptiepil indien braken en (aanhoudende) diarree als bijwerking optreedt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstige maag-darmaandoening;
- ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bloedbeeldafwijkingen Dimethylfumaraat kan het lymfocyten- en lymfocytenaantal verminderen en is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten of lymfocyten; daarom is bij het behandelen van deze patiënten voorzichtigheid geboden . Regelmatig compleet bloedonderzoek (Hb, leukocytenaantal en differentiatie, lymfocyten, cholesterol), nierfunctie (creatinine, ureum, urine (sediment, eiwit) en leverfunctie (γ-GT, ALAT, ASAT, AP) controleren: vóór aanvang en om de drie maanden. Niet beginnen met behandeling bij leukopenie < 3 × 109/l, lymfopenie < 1,0 × 109/l of als er andere pathologische resultaten zijn vastgesteld.
Leucopenie: Ga bij een merkbare daling van het aantal witte bloedcellen zorgvuldig monitoren. Stop de behandeling bij leukocyten < 3 × 109/l.
Lymfopenie: Bij een lymfocytenaantal < 1,0 × 109/l, maar 0,7 × 109/l of meer, het bloed maandelijks controleren totdat de waarden gedurende 2 opeenvolgende bloedonderzoeken > 1,0 × 109/l zijn; daarna opnieuw om de 3 maanden controleren. Bij een lymfocytenaantal < 0,7 × 109/l, het bloedonderzoek herhalen en bij een bevestiging van de lage waarde de behandeling stoppen en de patiënt vervolgen totdat het lymfocytenaantal binnen de normaalwaarden valt.
Bij andere hematologische aandoeningen de bloedwaarden vervolgen totdat deze zijn hersteld.
Infecties. Instrueer patiënten de symptomen van een infectie te melden. Overweeg bij een klinisch relevante infectie de behandeling te beginnen nadat de infectie is verdwenen. Overweeg om bij optreden van een infectie de behandeling te onderbreken en heroverweeg de voor- en nadelen vóór herstart van de therapie. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld na eerdere infectie met het JC-virus, eerdere behandeling met immunosuppressiva/immunomodulantia en in de context van matige tot ernstige langdurige lymfopenie. Indien lymfopenie optreedt, de patiënt controleren op tekenen en symptomen van opportunistische infectie, vooral van PML (als progressieve zwakte aan een kant, onhandigheid in de ledematen, visusklachten, veranderingen in denken, oriëntatie en persoonlijkheid). Bij een vermoeden van PML de behandeling onmiddellijk staken en verdere adequate neurologische en radiologische onderzoeken uitvoeren.
Nier- en leverfunctie. Overweeg om bij een klinisch relevante verandering in de nier- of leverfunctie de dosering te verlagen of de behandeling te stoppen. Hou rekening met het Fanconi-syndroom (met symptomen als proteïnurie, glucosurie (met normale bloedsuikerwaarden), hyperaminoacidurie en fosfaturie), dat kan optreden zonder verhoogde creatininewaarde of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. Bij een vroege diagnose van het Fanconi-syndroom kan men door stoppen van de behandeling een nierfunctiestoornis en osteomalacie vermijden.
Ernstige voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals kan tijdens de eerste weken van de behandeling optreden.
Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% alcoholvolume) verhoogt het oplossen van dimethylfumaraat en verhoogt daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Dimethylfumaraat (DMF), de dimethylester van fumaarzuur, en zijn biologisch actieve metaboliet monomethylfumaraat (MMF) hebben anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. Vermoedelijk omdat door interactie met glutathion de hoeveelheid intracellulair glutathion vermindert, waardoor de NF-κB (nucleaire factor kappa B) gemedieerde transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-8) en adhesiemoleculen wordt geremd. DMF en MMF remmen de rijping van dendritische cellen, die een belangrijke rol spelen bij initiatie en onderhoud van immunologische ontstekingsreacties. Daarnaast remt MMF de proliferatie van T-helpercellen en stimuleert het de verschuiving van Th1- en Th17- naar Th2-type respons. DMF induceert apoptose, met name in geactiveerde T-cellen. Ten slotte wordt de groei van humane keratinocyten geremd. Klinische effect treedt op na 6–8 weken.
Kinetische gegevens
| Overig | dimethylfumaraat wordt presystemisch snel gehydrolyseerd door esterasen in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel tot de actieve metaboliet monomethylfumaraat (MMF). In het bloed is dimethylfumaraat niet detecteerbaar. |
| T max | 2–2,5 uur (MMF); bij inname van voedsel 3,5-9 uur (MMF). |
| V d | 0,9–1,3 l/kg (MMF). |
| Metabolisering | uitgebreid. Na de presystemische hydrolyse: via de tricarboxylzuurcyclus in met name glucose. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat. |
| Eliminatie | ca. 60% via uitademing CO2, 15% via nieren, 1% via feces. |
| T 1/2el | schijnbaar ca. 2 uur (MMF). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dimethylfumaraat (bij psoriasis) hoort bij de groep fumaraten.