Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van borstkanker en ovariumcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de behandeling van verschillende solide tumoren (o.a. mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, schildkliercarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren) de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten (o.a. acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie, multipel myeloom, Hodgkin-lymfoom) de geldende behandelrichtlijnen op hovon.nl.

Indicaties

Solide tumoren

• Gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, indien er een toegenomen kans is op hartaandoeningen.
• Gevorderd ovariumcarcinoom na falen van een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie die platina bevat.
• Aan aids gerelateerd kaposi-sarcoom (KS) met < 200 CD4-lymfocyten/mm³ en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte of bij intolerantie voor combinatiechemotherapie die ten minste twee van de volgende stoffen bevat: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

Bij Kaposi-sarcoom niet toepassen indien effectieve behandeling met lokale therapie of systemische interferon-α therapie mogelijk is.

Hematologische maligniteiten

• Progressief multipel myeloom (MM) in combinatie met bortezomib na ten minste één eerdere behandeling en wanneer reeds een beenmergtransplantatie heeft plaatsgevonden of wanneer die niet in aanmerking komt.

Indicaties

Intraveneus: solide tumoren

• kleincellig longcarcinoom (SCLC);
• mammacarcinoom;
• gevorderd of recidiverend ovariumcarcinoom;
• gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom;
• gevorderd papillair/folliculair schildkliercarcinoom;
• anaplastisch schildkliercarcinoom;
• osteosarcoom;
• Ewing-sarcoom;
• gevorderd weke-delensarcoom;
• gevorderd neuroblastoom;
• nefroblastoom (Wilms-tumor).

Intravesicaal: solide tumoren

• oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.

Intraveneus: hematologische maligniteiten

• acute lymfatische leukemie (ALL);
• acute myeloblastische leukemie (AML);
• gevorderd multipel myeloom (MM; ziekte van Kahler);
• ziekte van Hodgkin (HL);
• non-Hodgkinlymfoom (NHL).

Doseringen

Let op: gepegyleerd liposomaal doxorubicine mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicine vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringen.

Bij oncologische indicaties zijn dosering en doseerfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Ouderen: een populatie-gebaseerde analyse bij ouderen tot 75 jaar toont geen significante veranderingen bij ouderen ten opzichte van jongeren (vanaf 18 jaar).

Verminderde nierfunctie: omdat doxorubicine gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt door de lever en gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig; er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een bilirubineconcentratie 20,5–51,3 micromol/l de eerste dosis met 25% verlagen. Bij een bilirubineconcentratie > 51,3 micromol/l de eerste dosis met 50% verlagen. Indien de eerste dosis goed wordt verdragen (zonder stijging serumbilirubine of leverenzymwaarden), dan kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, dus bij een eerste vermindering van 25% verhogen naar de volledige (normale) dosis en bij een eerste vermindering van 50% verhogen naar 75% van de volledige (normale) dosis voor cyclus 2; bij verder goed verdragen kan de laatstgenoemde dosis voor de volgende cycli worden verhoogd naar de volledige (normale) dosis. Bij aanwezigheid levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de serumbilirubine en leverenzymwaarden tot 4 × bovengrens van normaal (ULN) mag doxorubicine in gepeyleerde liposomen toegediend worden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, stomatitis, hand-voetsyndroom) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.8).

Toediening: het concentraat eerst verdunnen met glucoseoplossing 5%: voor doses < 90 mg in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg in 500 ml glucoseoplossing. Voor de indicaties mammacarcinoom, ovariumcarcinoom en multipel myeloom de eerste dosis i.v. met een snelheid van max. 1 mg/min toedienen en indien géén infusiereactie wordt waargenomen, vervolgdoses in 60 min toedienen. Bij optreden van een infusiereactie 5% van de totale dosis langzaam toedienen gedurende 15 min; indien géén reactie optreedt de infusiesnelheid verdubbelen in de volgende 15 min. Indien dit goed wordt verdragen de resterende dosis in 60 min toedienen (totale infusieduur bedraagt 90 min). Voor de indicatie Kaposi-sarcoom de dosis verdunnen in 250 ml glucoseoplossing 5% en i.v. over een periode van 30 min toedienen. Níét intramusculair of subcutaan toedienen.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

Let op! doxorubicine infusievloeistof is niet uitwisselbaar met liposomale formuleringen van doxorubicine.

De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, operatief ingrijpen of hormonale therapie).

Toediening: intraveneus: na verdunning van het concentraat doxorubicine toedienen als i.v.-infusie: kortstondig max. 1 uur, continu 24 uur. De oplossing geven via de slang van een lopend i.v.-infuus van NaCl 0,9% of glucose 5% om de kans op tromboflebitis of periveneuze extravasatie te minimaliseren; vanwege de kans op extravasatie (met ernstige cellulitisen weefselnecrose; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) wordt een rechtstreekse i.v.-(bolus)injectie niet aanbevolen. Bij patiënten met vergroot risico van cardiotoxiciteit kan gekozen worden voor een continue infusie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): leukopenie, neutropnie, lymfopenie, anemie. Misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, diarree. Verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, huiduitslag (waaronder erythemateus, (maculo)papuleus), alopecia. Spierpijn. Koorts, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): sepsis, pneumonie, (orale) candidiase, herpes zoster, urineweginfectie, bovensteluchtweginfectie, folliculitis, faryngitis, nasofaryngitis. cytomegalovirus (CMV)-infectie, Mycobacterium avium-complex-infectie. Trombocytopenie, febriele neutropenie. Tachycardie. Hypertensie, hypotensie, blozen. Dyspneu, hoesten. Bloedneus. Gastritis, mondulceratie, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, pijn in de mond, droge mond. Huidschilfering, droge huid, erytheem, jeuk, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid. Verwardheid, angst, depressie, slapeloosheid. Perifere (sensorische) neuropathie, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie, smaakstoornis, hoofdpijn, lethargie, duizeligheid. Spierspasme, myalgie, artralgie, botpijn. Conjuctivitis. Dysurie. Infusiegerelateerde reactie, pijn, griepachtige ziekte, rillingen, mucositis, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Gewichtsverlies. Cachexie, dehydratie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): herpes simplex. Pancytopenie, trombocytose. Overgevoeligheid, anafylactische reactie. Hartkloppingen, hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathie. Longembolie. Flatulentie, gingivitis. Orthostatische hypotensie. Exfoliatieve dermatitis, allergische dermatitis, acne, huidulcus, urticaria, huidverkleuring, petechiën, pigmentatiestoornis, nagelaandoening. Necrose op de infusieplaats, flebitis. Polyneuropathie, convulsie, syncope, dysesthesie, slaperigheid. Astma, niet-cardiale pijn op de borst. Spierzwakte. Wazig zien, tranenvloed. Extravasatie op de toedieningsplaats, injectieplaatsreactie, gezichtsoedeem, hyperthermie. Radiatie-recallfenomeen. Verminderde ejectiefractie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.

Zelden (0,01-0,1%): opportunistische infectie. Beenmergfalen. Anafylactoïde reactie. Ventriculaire aritmie, rechterbundeltakblok, geleidingsstoornis, atrioventriculair blok, cyanose. Keelbeklemming. Glossitis, lipulceratie. Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, bulleuze dermatitis, lichenoïde keratose. Vaginale infectie, scrotaal erytheem. Tromboflebitis, veneuze trombose, vasodilatatie. Retinitis. Verhoogde waarden van bilirubine, ASAT, ALAT, creatinine.

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekten. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, oraal neoplasma. Stevens-Johnsonsyndroom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Intraveneuze toediening: Zeer vaak (> 10%): cardiotoxiciteit (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), maag-darmstoornissen, bij > 80%: vrij hevige misselijkheid en braken, en verder diarree, mucositis, stomatitis, oesofagitis, maagerosie, verminderde eetlust, colitis. Blozen, alopecia (dosisafhankelijk en meestal reversibel), fotosensibilisatie, hand-voetsyndroom. Koorts, asthenie, koude rillingen. Beenmergdepressie (anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; met kans op bloedingen, (super)infecties en weefselhypoxie). Rood kleuren van de urine (gedurende 1 á 2 dagen na toediening). Gewichtstoename (bij adjuvante behandeling van vroeg mammacarcinoom). Stijging transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): bloeding. Sepsis. Anorexie. Jeuk, radiatie-recallfenomeen (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), urticaria, exantheem, hyperpigmentatie van huid en nagels. Conjunctivitis. Buikpijn.

Soms (0,1-1%): maag-darmbloeding, in combinatie met cytarabine ulceratie en necrose van de darm (vooral caecum). Trombo-embolie. Flebitis. Dehydratie. Acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Tumorlysissyndroom (vooral bij hematologische neoplasmata). Onycholysis. Duizeligheid, reacties op de toedieningsplaats (o.a. pijn, erytheem, flebitis, flebosclerose), extravasatie.

Zeer zelden (< 0,01%): maagwandulceratie, ulceratie van de slijmvliezen mond, keel en slokdarm, hyperpigmentatie van oraal slijmvlies. opvliegers. Acraal erytheem, blaarvorming. Hyperurikemie, urinezuurnefropathie (door tumorlysis), acuut nierfalen. Hyperpigmentatie van het mondslijmvlies. Amenorroe, oligospermie, azoöspermie.

Verder zijn gemeld: shock, (trombo)flebitis. Bronchospasme, stralingspneumonie. Colitis. Malaise, zwakte. Hepatotoxiciteit (soms voortschrijdend tot cirrose). Keratitis, tranenvloed. Actinische keratose. Artralgie.

Intravesicale toediening: Vaak (1–10%): chemische cystitis met branderig gevoel in blaas of urethra, dysurie, strangurie, pollakisurie, nycturie, hematurie, blaasspasmen en (hemorragische) cystitis, necrose van de blaaswand.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties.

Interacties

Niet gelijktijdig levende verzwakte vaccins toedienen, vanwege het risico van virusreplicatie, versterkte bijwerkingen of verlaagde antilichaamrespons. De respons op dode of inactieve vaccins kan verminderd zijn.

De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige én ook door latere bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Gebruik van paclitaxel kort vóór doxorubicine vermindert de klaring van doxorubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als doxorubicine vóór paclitaxel wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van trastuzumab wordt afgeraden in verband met een groot cardiotoxisch risico; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten met doxorubicine.

Bij cyclofosfamidetherapie in het verleden kan gebruik van doxorubicine exacerbaties van hemorragische cystitis veroorzaken.

Gelijktijdig gebruik van cytarabine kan leiden tot dikkedarmnecrose, ernstige bloedingen en infecties.

Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan de hepatotoxiciteit versterken; een verlaging van de dosering van doxorubicine kan nodig zijn. Ook voorafgaande, gelijktijdige of latere radiotherapie kan hepatotoxiciteit vergroten.

Gelijktijdig gebruik van clozapine kan leiden tot meer kans op en een ernstiger vorm van hematologische toxiciteit.

Doxorubicine versterkt het nefrotoxische effect van amfotericine B.

Doxorubicine is een substraat voor CYP3A4, CYP2D6 en P-glycoproteïne (Pgp); matig tot sterke remmers (zoals verapamil, cyclosporine, cimetidine) verhogen de blootstelling aan doxorubicine. Matig tot sterke inductoren (zoals fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid) verlagen de blootstelling aan doxorubicine.

Doxorubicine kan de serumspiegels van fenytoïne en digoxine verlagen.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren is doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren gaf doxorubicine in gepegyleerde liposomen een zwakke tot matige atrofie van ovarium en testikels. Bij mannelijke dieren zijn hypospermie, diffuse degeneratie van de tubuli seminiferi en een significante vermindering van de spermatogenese waargenomen. Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste acht maanden (vrouw) of zes maanden (man) na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is, op cardiale bijwerkingen.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta, in foetaal weefsel (lever, nieren en longen) zijn concentraties gevonden die verschillende malen hoger waren dan die in het moederlijk plasma.

Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Doxorubicine kan (al dan niet reversibel) onvruchtbaarheid veroorzaken en is mutageen. Bij vrouwen kunnen (reversibele) amenorroe optreden of premature menopauze, bij mannen (ook irreversibel) oligospermie of azoöspermie. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zes maanden na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is op cardiale bijwerkingen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van sommige antracyclinederivaten is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Potentieel ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden. Bij de indicatie Kaposi-sarcoom: borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda of soja.

Contra-indicaties

Intraveneuze toediening

• duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie en/of ernstige stomatitis door eerdere behandeling met cytostatica en/of radiotherapie;
• eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van doxorubicine of andere antracyclinen (bv. daounorubicine, epirubicine, idarubicine) en antrachinonen;
• (acute) systemische infectie;
• bestaande hartfunctiestoornissen zoals hartfalen, eerder myocardinfarct;
• verhoogde bloedingsneiging;
• ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubine > 85 micromol/l);
• overgevoeligheid voor antracyclinen.

Intravesicale toediening

• invasieve blaastumoren die door de blaas zijn gepenetreerd (verder gevorderd dan T1);
• blaastumor in combinatie met urethravernauwing, waarbij katheterisatie niet mogelijk is;
• urineweginfecties;
• hematurie.

Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor bij patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom (incidentie respectievelijk ca. 41% en 51%) en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekten (ILD), waaronder acute en fatale gevallen, zijn gemeld. Bij verergering van ademhalingssymptomen, zoals droge hoest, dyspneu of koorts de behandeling onderbreken en onmiddellijk onderzoek verrichten. Bij bevestiging van ILD de behandeling definitief staken.

Extravasatie: hoewel de kans op extravasatie gering is, wordt doxorubicine in gepegyleerde liposomen wel als irriterend beschouwd. Als zich toch tekenen van extravasatie (bv. een stekend gevoel, erytheem) voordoen, de infusie onmiddellijk onderbreken en opnieuw toedienen in een andere ader. Eventueel de extravasatieplaats koelen met ijs gedurende 30 minuten.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen, zie de rubrieik Doseringen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine geïnduceerde cardiomyopathie. Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna (sub)acuut linkerventrikelfalen, pericarditis of fataal pericarditis-myocarditis-syndroom optreden. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen wordt geschat op 1–2% bij een cumulatieve dosis van 300 mg/m² (d.w.z. doxorubicine én equivalente doses van verwante middelen) en loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (incidentie dan 5-20%); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen en adolescenten gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Dosering. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar.

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.

Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van doxorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van doxorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering). Gebruik bij een serumbilirubine > 85 micromol/l is gecontra-indiceerd.

Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Doxorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallreactie).

Maag-darmkanaal: doxorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Toediening van doxorubicine bij ontstekingen en/of ulceraties in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op, en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Als toediening van dexrazoxaan is gecontra-indiceerd dan kan lokaal dimethylsulfoxide (DMSO) worden gebruikt op een gebied tweemaal zo groot als het betroffen gebied, ten minste 14 dagen, driemaal per dag; zie voor meer informatie dimethylsulfoxide. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.

Doxorubicine kan de urine rood kleuren.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met doxorubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld doxorubicine(hydrochloride). De liposomen zijn voorzien van oppervlaktegebonden, hydrofiele methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). De pegylering beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem, waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Doxorubicine is een antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Oraal toegediend is het niet werkzaam. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

doxorubicine in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Groepsinformatie

doxorubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)