Samenstelling

Samenstelling

Advies

Patiënten met solide tumoren met een NTRK-genfusie die geen bevredigende behandelopties hebben, vertonen een klinisch relevante respons op behandeling met entrectinib. Of dit zich uiteindelijk vertaalt in een langere overleving is onbekend. De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Zie voor het advies van de commissie BOM nvmo.org (onder entrectinib).

• ZIN-rapport 2021 entrectinib Rozlytrek® als monotherapie bij volwassen patiënten met ROS1-positief gevorderd NSCLC, die niet eerder zijn behandeld met ROS1-remmers
• ZIN-rapport 2023 entrectinib Rozlytrek® als monotherapie bij patienten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Indicaties

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een neurotrofe-tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie

• als monotherapie bij volwassenen en kinderen > 1 maand die niet eerder behandeld zijn met een NTRK-remmer én mits operatieve resectie leidt tot ernstige morbiditeit en er geen andere toereikende behandelopties zijn.

Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

• als monotherapie bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met een ROS1-remmer.

Indicaties

Als monotherapie bij:

• Niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) met ‘platelet-derived growth factor’ receptor α (PDGFRα) D842V-mutatie bij volwassenen;
• Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose in combinatie met een hematologisch neoplasma (SM-AHN) óf mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen, na minimaal één systemische therapie;
• Indolente systemische mastocytose (ISM) bij volwassenen met matige tot ernstige symptomen, die onvoldoende onder controle zijn met een symptomatische behandeling.

Doseringen

Stel een NTRK-genfusie- of ROS1-positieve status vast vóór start van de behandeling middels een gevalideerde test.

Het filmomhuld granulaat wordt aanbevolen voor kinderen die moeite hebben, of niet in staat zijn, capsules door te slikken, maar wel zacht voedsel, en voor wie de benodigde dosis 50 mg of een veelvoud daarvan is.

De harde capsules kunnen als orale suspensie worden toegediend bij patiënten die moeite hebben, of niet in staat zijn, om de capsules door te slikken, die enterale toediening behoeven (bv. neusmaagsonde) of om doseerstappen van 10 mg mogelijk te maken,

Bij niet kunnen vermijden van matige of krachtige CYP3A4-remmer bij volwassenen, gebruik van deze remmer beperken tot 14 dagen en dosering entrectinib verlagen: bij krachtige remmer naar 100 mg 1×/dag en bij matige remmer naar 200 mg 1×/dag. Na staken van de CYP3A4-remmer met een lange halfwaardetijd een uitwasperiode overwegen vóór hervatting gebruikelijke dosering entrectinib.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Bij een ernstig verminderde (Child-Pughscore ≥ 10) nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie.

Een gemiste dosis alleen alsnog innemen als dit binnen 12 uur van de gebruikelijke inname gebeurt. Bij braken direct na inname van hele capsules, kan de dosis worden herhaald. Bij braken direct na inname van de orale suspensie de patiënt contact op laten nemen met een arts of apotheker.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. congestief hartfalen, cognitieve aandoeningen, hyperurikemie, verlenging QT_c-interval, verhoging transaminasen, anemie en neutropenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 2 en 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. De dosis entrectinib mag maximaal tweemaal worden verlaagd.

Toediening

• Entrectinib met of zonder voedsel innemen, niet met grapefruit/pompelmoes(sap) of bittersinaasappelen (pomerans);
• De capsules in hun geheel oraal innemen;
• De suspensie bereid uit capsules onmiddellijk na bereiding oraal of enteraal (bv. via maag- of nasogastrische sonde) toedienen; gooi de suspensie weg als deze niet binnen 2 uur is gebruikt. Na orale inname water drinken om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. Bij enterale toediening de sonde vervolgens doorspoelen met water of melk. Zie voor bereidingsinstructies van de suspensie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6, o.a. tabel 11), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
• Het granulaat over één of meer lepels zacht voedsel (bv. appelmoes, yoghurt of pudding) strooien en binnen 20 minuten innemen. Het granulaat niet fijnmaken of er op kauwen, vanwege de bittere smaak. Na inname water drinken, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. De inhoud van een sachet mag niet worden verdeeld om een kleinere dosis te bereiden. Het granulaat is niet geschikt voor enterale toediening, vanwege de kans op verstopping van de sonde.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de PDGFRA D842V mutatiestatus bepalen op basis van een gevalideerde test.

Verminderde nierfunctie: bij een licht en matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-89 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Avapritinib is niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min); gebruik wordt ontraden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (intracraniële bloeding, cognitieve stoornis, trombocytopenie of overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 tabel 1-2 en rubriek 4.4).

Gemiste dosis: een gemiste dosis alsnog innemen, tenzij de volgende binnen 8 uur is gepland.

Na braken: géén extra dosis innemen, maar de behandeling hervatten met de volgende geplande dosis.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water op een lege maag; ten minste 1 uur voor óf 2 uur na een maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): luchtweg- en longinfectie, urineweginfectie. Gewichtstoename, verminderde eetlust. Dysgeusie, duizeligheid (incl. draaiduizeligheid en posturale duizeligheid), dysesthesie (incl. paresthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie), cognitieve aandoeningen (vaker bij ouderen) (incl. aandachtsstoornis, amnesie, hallucinatie, delier), hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. sensorische en motorische neuropathie, neuralgie), ataxie, slaapstoornis (incl. slapeloosheid en slaperigheid). Wazig zien (incl. diplopie). (Orthostatische) hypotensie. Dyspneu, hoest. Dysfagie, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie. diarree. Huiduitslag (incl. (maculo-)papuleuze en erythemateuze huiduitslag), jeuk. Spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn. Urineretentie (incl. incontinentie en mictiestoornis). Vermoeidheid (incl. asthenie), oedeem (incl. gegeneraliseerd, perifeer en gezichtsoedeem), pijn (incl. rugpijn, nekpijn en borstkaspijn), koorts. Fracturen. Hyperurikemie. Anemie, neutropenie, stijging ASAT en ALAT, stijging creatininespiegel in bloed.

Vaak (1-10%): Dehydratie. Stemmingsstoornis (incl. affectlabiliteit, angst, agitatie, prikkelbaarheid, depressie, psychomotorische retardatie). Syncope. Congestief hartfalen (incl. acuut en chronisch rechterventrikelfalen, verminderde ejectiefractie, pulmonaal oedeem). Pleurale effusie. Fotosensitiviteit. Verlengde QT_c-tijd op ECG.

Soms (0,1-1%): Tumorlysissyndroom.

Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is in het algemeen vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel bij volwassenen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Niet-reseceerbare of gemetastaseerde GIST

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Geheugenvermindering, cognitieve stoornis, duizeligheid, smaakstoornis. Verhoogde traanproductie. Misselijkheid, braken, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Droogte van ogen, lippen, mond en huid. Verandering van haarkleur, huiduitslag. Oedeem (waaronder periorbitaal oedeem, gelaatsoedeem, perifeer oedeem), vermoeidheid. Stijging transaminasewaarden, hyperbilirubinemie. Anemie, leukopenie, neutropenie.

Vaak (1-10%): conjunctivitis. Verwardheid, depressie, angst, slapeloosheid. Intracraniale bloeding, psychische stoornis, perifere neuropathie, slaperigheid, afasie, hypokinesie, hoofdpijn, evenwichtsstoornis, spraakstoornis, tremor. Oogbloeding, wazig zien, netvliesbloeding, fotofobie. Vertigo. Hypertensie. Pleurale effusie, dyspneu, neusverstopping, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, dysfagie, stomatitis, winderigheid, speekselvloed. Hand-voetsyndroom, fotosensibilisatie, hypopigmentatie van de huid, jeuk, alopecia. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierspasmen. Acute nierschade, stijging van de creatinineconcentratie, hematurie. Asthenie, koorts, malaise, koud gevoel. Verlenging QT_c-interval, stijging creatinekinase (CK) in het bloed. Gewichtsverlies, gewichtstoename, stijging LDH in het bloed. Trombocytopenie, lymfopenie. Hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, dehydratie, hypoalbuminemie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): tumorbloeding. Encefalopathie. Pericardiale effusie. Leverbloeding.

Gevorderde systemische mastocytose

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie, neutropenie. Smaakstoornis, cognitieve stoornis. Diarree, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, ascites, obstipatie, buikpijn, gastro-intestinale bloeding. Haarkleurverandering. Oedeem, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): verwarde toestand. Hoofdpijn, geheugenverlies, duizeligheid, perifere neuropathie, intracraniële bloeding. Verhoogde traanproductie. Bloedneus, pleurale effusie. Hyperbilirubinemie. Huiduitslag, alopecia. Artralgie. Pijn. Gewichtstoename. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase in het bloed. QT-verlenging. Kneuzing.

Soms (0,1-1%): pericardeffusie. Fotosensibilisatie. Acuut nierletsel.

Indolente systemische mastocystose (meest voorkomende bijwerkingen)

Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem.

Vaak (1-10%): slapeloosheid. Blozen. Fotosensibilisatie. Gezichtsoedeem. Stijging alkalische fosfatase (AF) in het bloed.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Onderzoek naar interacties met entrectinib zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.

Entrectinib is een zwakke remmer van CYP3A4. CYP3A4 is het belangrijkste enzym voor de metabolisering van entrectinib en de vorming van M5, de belangrijkste actieve metaboliet van entrectinib.

Vermijd gelijktijdig gebruik met matige en krachtige CYP3A-remmers (zoals ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, (sap van) grapefruit/pompelmoes en bittere (Sevilla-)sinaasappelen) vanwege meer kans op verhoogde blootstelling aan entrectinib. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, de dosis van entrectinib aanpassen (zie ook de rubriek Dosering).

Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige of matige CYP3A/Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid, apalutamide, ritonavir), vanwege een verlaagde blootstelling van entrectinib.

Gelijktijdig gebruik met matige en krachtige Pgp-remmers (zoals verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, paroxetine), kan de blootstelling aan entrectinib verhogen.

Wees voorzichtig met gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, tacrolimus, alfentanil, sirolimus) vanwege meer kans op bijwerkingen.

Gelijktijdig gebruik met gevoelige orale BCRP-substraten (zoals methotrexaat, mitoxantron, topotecan, lapatinib) en gevoelige orale OATP1B1-substraten (zoals atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, repaglinide, bosentan), kan de absorptie van deze geneesmiddelen verhogen.

Gelijktijdig gebruik met CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (zoals repaglinide, tolbutamide, omeprazol) kan de blootstelling aan deze geneesmiddelen verlagen.

Interacties

Vermijd de combinatie met een sterke of matige CYP3A4-remmer, zoals claritromycine, erytromycine, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol, grapefruit- en pompelmoessap, omdat de blootstelling aan avapritinib kan stijgen. Indien vermijden van een matige CYP3A4-remmer niet mogelijk is, dient bij de indicaties GIST en AdvSM de dosis avapritinib te worden verlaagd, zie de rubriek Dosering.

Vermijd ook de combinatie met een matige of sterke CYP3A4-inductor, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, omdat de blootstelling aan avapritinib kan afnemen.

Avapritinib is in vitro zowel een remmer als een inductor van CYP3A; in combinatie met substraten van CYP3A kan de plasmaconcentratie van deze middelen respectievelijk stijgen of afnemen.

Avapritinib is in vitro een remmer van Pgp, BCRP, MATE1, MATE2-K en BSEP; bij gelijktijdig gebruik met substraten van één van deze transporters kan de plasmaconcentratie van deze middelen afnemen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met anticoagulantia, vanwege de kans op bloedingen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het QT_c-interval kunnen verlengen, zoals klasse Ia antiaritmica, klasse III antiaritmica, enkele antipsychotica, enkele antidepressiva, enkele macrolide antibiotica en fluorchinolonen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Op basis van dieronderzoek en het werkingsmechanisme kan entrectinib foetale schade veroorzaken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 5 weken na de therapie. Een vruchtbare man dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 maanden na de therapie. Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens geen gegevens, bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw, of man met vruchtbare vrouwelijke partner, dient adequate anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste 6 weken (vrouw) of 2 weken (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste 2 weken na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het effect van entrectinib kan kwantitatief verschillen afhankelijk van tumortype en gelijktijdige genoomveranderingen, om deze reden mag dit geneesmiddel alleen gebruikt worden als er geen toereikende behandelopties zijn.

Cognitieve aandoeningen, waaronder verwardheid, verandering in psychische toestand, geheugenproblemen en hallucinaties, zijn gemeld. De patiënt mag bij symptomen hiervan geen voertuigen besturen en machines bedienen, tot de symptomen verdwenen zijn. Voor eventuele dosisaanpassingen bij ernstige bijwerkingen, zie de rubriek Dosering.

Onderzoek patiënten direct bij klachten of symptomen van fracturen (zoals pijn, loopstoornis, verandering in mobiliteit of misvorming). Facturen traden in studies voornamelijk op bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Controleer vanwege de kans op hyperurikemie de serumurinezuurspiegels vóór start van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Controleer ook op klachten en symptomen van hyperurikemie. Start indien klinisch geïndiceerd de behandeling met allopurinol en onderbreek de behandeling met entrectinib (zie ook de rubriek Dosering).

Congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van cardiale aandoeningen en verdween na behandeling met diuretica en/of dosisverlaging/onderbreking (zie ook de rubriek Dosering). Controleer bij symptomen (zoals dyspneu of oedeem) of bekende risicofactoren van congestief hartfalen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) vóór start van de behandeling en controleer de status nauwlettend tijdens de behandeling. Verlenging van het QT_c-interval is waargenomen.

Verlenging van het QT_c–interval is gemeld. Vermijd gebruik bij QT_c-interval langer dan 450 ms, bij congenitaal lang-QT_c-intervalsyndroom en bij patiënten die middelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT_c-interval verlengen. Vermijd gebruik bij gestoorde elektrolytenbalans of significante cardiale ziekte (zoals myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina en bradyaritmie); bij deze risicogroepen alleen met aanvullende controles gebruiken; overweeg daarbij een gespecialiseerde arts te raadplegen. Beoordeel ECG en controleer elektrolyten bij start van de behandeling en na 1 maand behandelen, daarna op klinische indicatie.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid van entrectinib bij kinderen ≤ 1 maand zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bloedingen: vanwege de kans op (ernstige) bloedingen bij GIST en gevorderde systemische mastocytose (AdvSM), waaronder intracraniële en gastro-intestinale bloedingen, de patiënt nauwgezet hierop controleren. Daarnaast het bloedbeeld en stollingsparameters controleren, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, zoals bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of andere medicatie die de kans op bloedingen vergroot. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor een intracraniële bloeding, zoals een voorgeschiedenis van een vasculair aneurysma of intracraniële bloeding of CVA in het afgelopen jaar, gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of trombocytopenie. Adviseer de patiënt direct contact op te nemen bij neurologische symptomen zoals ernstige hoofdpijn, zichtproblemen, slaperigheid of focale zwakte. Bij optreden van een intracraniële bloeding de behandeling definitief staken.

Trombocytopenie bij gevorderde systemische mastocytose: bij patiënten met gevorderde systemische mastocytose met een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l werd in klinisch onderzoek vaker een intracraniële bloeding gezien. Daarom avapritinib ontraden bij een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l. Controleer voorafgaand aan en gedurende de eerste 8 weken van de behandeling iedere 2 weken het aantal bloedplaatjes, ongeacht het aantal bloedplaatjes bij start van de behandeling. Na 8 weken behandelen het aantal bloedplaatjes controleren op basis van het laatst gemeten aantal bloedplaatjes: bij <75 × 10⁹/l iedere 2 weken (of vaker indien klinisch geïndiceerd), bij 75-100 × 10⁹/l iedere 4 weken en > 100 × 10⁹ alleen indien klinisch geïndiceerd. Bij een aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹ de behandeling met avapritinib onderbreken en na herstel van het aantal bloedplaatjes > 50 × 10⁹ hervatten in een lagere dosis. Overweeg ondersteunende behandeling met transfusie van bloedplaatjes indien het aantal bloedplaatjes niet herstelt tot > 50 × 10⁹.

Cognitieve effecten: controleer een patiënt met GIST of AdvSM op tekenen van een cognitieve stoornis, zoals vergeetachtigheid, verwardheid of verminderde cognitieve functie. Adviseer patiënten met GIST of AdvSM direct contact op te nemen bij dergelijke nieuwe of verergerende symptomen. Een dosisonderbreking of -verlaging kan nodig zijn. Bij een CTCAE graad 4 cognitieve bijwerking, de behandeling definitief staken. Bij patiënten met ISM kunnen cognitieve effecten, symptomen van de ziekte zijn. Adviseer patiënten met ISM contact op te nemen bij nieuwe of verergerende cognitieve symptomen.

Vochtretentie: avapritinib verhoogt bij de indicaties GIST en AdvSM de kans op (ernstige) lokale en gegeneraliseerde vormen van oedeem. Een onverwachte gewichtstoename of respiratoire symptomen zijn tekenen van vochtretentie; controleer de patiënt hier regelmatig op en behandel indien nodig met ondersteunende therapie, zoals een diureticum.

Verlenging QT_c-interval: voorzichtigheid is geboden bij patiënten met GIST of AdvSM met reeds bestaande verlenging van het QT_c-interval of met risicofactoren voor QT_c-verlenging, zoals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT_c-interval kunnen verlengen, reeds bestaande hartziekte en/of een elektrolytenstoornis. Overweeg beoordeling van het QT-interval door middel van een ECG bij alle patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging.

Gastro-intestinale bijwerkingen: bij patiënten met GIST of AdvSM en gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en diarree, de hydratietoestand regelmatig controleren en indien nodig behandelen met ondersteunende therapie, zoals een anti-emeticum.

Fototoxiciteit: adviseer de patiënt overmatige blootstelling aan zonlicht en UV-straling te vermijden en adequate bescherming te gebruiken tegen de zon.

Monitoring: controleer bij de indicaties GIST en AdvSM regelmatig het volledige bloedbeeld en de leverfunctie gedurende de behandeling.

Onderzoeksgegevens: avapritinib is niet onderzocht bij:

• kinderen < 18 jaar;
• patiënten met hersenmetastasen;
• een ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3× ULN en elke ASAT);
• een ernstig verminderde nierfunctie of terminaal nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min).

Klinische gegevens bij ouderen > 75 jaar voor de indicatie ISM zijn beperkt.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met entrectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

De hoogst onderzochte dosis in klinisch onderzoek is 600 mg 1×/dag; het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met dat van een dosis van 300 of 400 mg 1×/dag.

Neem voor informatie over een vergiftiging met avapritinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Entrectinib is een remmer van tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen TRKA, TRKB en TRKC (gecodeerd door resp. neurotrofe-tyrosinereceptor-kinasegenen NTRK1, NTRK2 en NTRK3), proto-oncogentyrosine-proteïnekinase ROS1 en anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) met IC₅₀ -waarden van 0,1 tot 2 nM. De belangrijkste metaboliet M5 heeft in vitro vergelijkbare potentie, en activiteit laten zien tegen TRK, ROS1 en ALK. Eerdere behandelingen met andere geneesmiddelen die dezelfde kinasen remmen, kunnen resistentie voor entrectinib veroorzaken. De resistentiemutaties die geïdentificeerd zijn na stoppen van de behandeling met entrectinib omvatten voor het TRK-kinasedomein NTRK1 (G595R, G667C) en NTRK3 (G623R, G623E en G623K) en voor het ROS1-kinasedomein G2032R, F2004C en F2004I. Er zijn geen moleculaire oorzaken voor primaire resistentie voor entrectinib bekend.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Avapritinib is een type 1 kinaseremmer die gericht is op de actieve conformatie van de KIT-receptor (CD117) en de ‘platelet-derived growth factor’ receptor α (PDGFRα). Er is in vitro biochemische activiteit aangetoond op de PDGFRA D842V-mutatie en de KIT D816V-mutatie. De PDGFRα D842V-mutatie komt voor bij ca. 5% van de GIST-tumoren. Bij 90% van de patiënten met systemische mastocytose wordt de aandoening gedreven door de KIT-D816V mutatie. Voor de PDGFRA D842V-mutatie geldt dat deze mutatie ervoor zorgt dat de PDGFα-receptor een actieve conformatie krijgt. Hierdoor wordt de receptor resistent tegen imatinib, sunitinib en regorafenib, die aangrijpen op de inactieve conformatie. Avapritinib kan hier wel op aangrijpen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

entrectinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• avapritinib (L01EX18) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Groepsinformatie

avapritinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

• abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
• acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
• afatinib (L01EB03) Vergelijk
• alectinib (L01ED03) Vergelijk
• asciminib (L01EA06) Vergelijk
• axitinib (L01EK01) Vergelijk
• binimetinib (L01EE03) Vergelijk
• bosutinib (L01EA04) Vergelijk
• brigatinib (L01ED04) Vergelijk
• cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
• ceritinib (L01ED02) Vergelijk
• cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
• crizotinib (L01ED01) Vergelijk
• dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
• dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
• dasatinib (L01EA02) Vergelijk
• encorafenib (L01EC03) Vergelijk
• entrectinib (L01EX14) Vergelijk
• erlotinib (L01EB02) Vergelijk
• everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
• fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
• gefitinib (L01EB01) Vergelijk
• gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
• ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
• idelalisib (L01EM01) Vergelijk
• imatinib (L01EA01) Vergelijk
• lapatinib (L01EH01) Vergelijk
• larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
• lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
• lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
• midostaurine (L01EX10) Vergelijk
• neratinib (L01EH02) Vergelijk
• nilotinib (L01EA03) Vergelijk
• nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
• nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
• osimertinib (L01EB04) Vergelijk
• palbociclib (L01EF01) Vergelijk
• pazopanib (L01EX03) Vergelijk
• pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
• pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
• ponatinib (L01EA05) Vergelijk
• regorafenib (L01EX05) Vergelijk
• ribociclib (L01EF02) Vergelijk
• ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
• selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
• sorafenib (L01EX02) Vergelijk
• sunitinib (L01EX01) Vergelijk
• temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
• tepotinib (L01EX21) Vergelijk
• tivozanib (L01EK03) Vergelijk
• trametinib (L01EE01) Vergelijk
• tucatinib (L01EH03) Vergelijk
• vandetanib (L01EX04) Vergelijk
• vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
• zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• proteïnekinaseremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten