Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rozlytrek Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 100 mg, 200 mg

Toedieningsvorm: Granulaat, filmomhuld
Sterkte: 50 mg
Verpakkingsvorm: sachet

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Ofev (als esilaat) Boehringer Ingelheim bv

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 100 mg, 150 mg

Bevat tevens: soja-lecithine.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Patiënten met solide tumoren met een NTRK-genfusie die geen bevredigende behandelopties hebben, vertonen een klinisch relevante respons op behandeling met entrectinib. Of dit zich uiteindelijk vertaalt in een langere overleving is onbekend. De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Zie voor het advies van de commissie BOM nvmo.org (onder entrectinib).

Advies

Op basis van relatief weinig klinische gegevens is het aannemelijk dat nintedanib een vergelijkbaar effect heeft als pirfenidon voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF), waarbij nintedanib ook geregistreerd is voor patiënten met ernstige IPF. Nintedanib remt de afname van de geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) met 50% en vermindert de kans op een acute IPF-exacerbatie. Behandeling met nintedanib dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van IPF.

Indicaties

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een neurotrofe-tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie

als monotherapie bij volwassenen en kinderen > 1 maand die niet eerder behandeld zijn met een NTRK-remmer én mits operatieve resectie leidt tot ernstige morbiditeit en er geen andere toereikende behandelopties zijn.

Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

als monotherapie bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met een ROS1-remmer.

Indicaties

Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en andere progressief fibroserende interstitiële longziekten (ILD's) bij volwassenen;
Systemische sclerose gerelateerde interstitiële longziekte (SSc-ILD) bij volwassenen.

Doseringen

Stel een NTRK-genfusie- of ROS1-positieve status vast vóór start van de behandeling middels een gevalideerde test.

Het filmomhuld granulaat wordt aanbevolen voor kinderen die moeite hebben, of niet in staat zijn, capsules door te slikken, maar wel zacht voedsel, en voor wie de benodigde dosis 50 mg of een veelvoud daarvan is.

De harde capsules kunnen als orale suspensie worden toegediend bij patiënten die moeite hebben, of niet in staat zijn, om de capsules door te slikken, die enterale toediening behoeven (bv. neusmaagsonde) of om doseerstappen van 10 mg mogelijk te maken,

Klap alles open Klap alles dicht

Solide tumoren met NTRK-genfusie

Volwassenen (incl. ouderen)

600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Kinderen > 6 maanden

De eenmaal daagse dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak in m²: ≤ 0,42 m²: 250 mg/m² 1×/dag in de vorm van een orale suspensie bereid uit de capsules. De dagelijkse dosering afronden naar de dichtstbijzijnde 10 mg dosering. 0,43–0,50 m²: 100 mg 1×/dag. 0,51–0,80 m²: 200 mg 1×/dag. 0,81–1,10 m²: 300 mg 1×/dag. 1,11–1,50 m²: 400 mg 1×/dag. ≥ 1,51 m²: 600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Kinderen > 1 maand tot ≤ 6 maanden

250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag in de vorm van een orale suspensie bereid uit de capsules. De dagelijkse dosering afronden naar de dichtstbijzijnde 10 mg dosering. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Bij niet kunnen vermijden van matige of krachtige CYP3A4-remmer bij volwassenen, gebruik van deze remmer beperken tot 14 dagen en dosering entrectinib verlagen: bij krachtige remmer naar 100 mg 1×/dag en bij matige remmer naar 200 mg 1×/dag. Na staken van de CYP3A4-remmer met een lange halfwaardetijd een uitwasperiode overwegen vóór hervatting gebruikelijke dosering entrectinib.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Bij een ernstig verminderde (Child-Pughscore ≥ 10) nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie.

Een gemiste dosis alleen alsnog innemen als dit binnen 12 uur van de gebruikelijke inname gebeurt. Bij braken direct na inname van hele capsules, kan de dosis worden herhaald. Bij braken direct na inname van de orale suspensie de patiënt contact op laten nemen met een arts of apotheker.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. congestief hartfalen, cognitieve aandoeningen, hyperurikemie, verlenging QT_c-interval, verhoging transaminasen, anemie en neutropenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 2 en 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. De dosis entrectinib mag maximaal tweemaal worden verlaagd.

Toediening

Entrectinib met of zonder voedsel innemen, niet met grapefruit/pompelmoes(sap) of bittersinaasappelen (pomerans);
De capsules in hun geheel oraal innemen;
De suspensie bereid uit capsules onmiddellijk na bereiding oraal of enteraal (bv. via maag- of nasogastrische sonde) toedienen; gooi de suspensie weg als deze niet binnen 2 uur is gebruikt. Na orale inname water drinken om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. Bij enterale toediening de sonde vervolgens doorspoelen met water of melk. Zie voor bereidingsinstructies van de suspensie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6, o.a. tabel 11), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Het granulaat over één of meer lepels zacht voedsel (bv. appelmoes, yoghurt of pudding) strooien en binnen 20 minuten innemen. Het granulaat niet fijnmaken of er op kauwen, vanwege de bittere smaak. Na inname water drinken, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. De inhoud van een sachet mag niet worden verdeeld om een kleinere dosis te bereiden. Het granulaat is niet geschikt voor enterale toediening, vanwege de kans op verstopping van de sonde.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Interstitiële longziekten

Volwassenen

150 mg 2×/dag met tussenpozen van ca. 12 uur. Max. 300 mg per dag.

Bij ouderen ≥ 75 jaar kan een dosisverlaging tot 100 mg 2×/dag nodig zijn.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min ) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege het ontbreken van gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 100 mg 2×/dag. Bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) kan geen doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Bij vermindering van de leverfunctie tijdens de behandeling: zie onder '(Ernstige) bijwerkingen' hieronder.

(Ernstige) bijwerkingen: indien de normale dosis niet wordt verdragen (ondanks ondersteunende behandeling bij diarree, misselijkheid en/of braken), de behandeling tijdelijk onderbreken en/of de dosering verlagen naar 100 mg 2×/dag. Als de aangepaste dosis ook niet wordt verdragen of bij aanhoudende ernstige diarree, misselijkheid en/of braken ondanks ondersteunende behandeling, de behandeling staken. Bij een stijging van ASAT of ALAT tot > 3× de ULN, de behandeling (tijdelijk) staken. Bij herstel de behandeling hervatten met een verlaagde dosering van 100 mg 2×/dag, die vervolgens weer verhoogd kan worden tot de normale dosering:150 mg 2×/dag. Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Een vergeten dosis niet alsnog innemen.

Toediening: de capsules heel innemen bij de maaltijd, niet openmaken of fijnmalen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): luchtweg- en longinfectie, urineweginfectie. Gewichtstoename, verminderde eetlust. Dysgeusie, duizeligheid (incl. draaiduizeligheid en posturale duizeligheid), dysesthesie (incl. paresthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie), cognitieve aandoeningen (vaker bij ouderen) (incl. aandachtsstoornis, amnesie, hallucinatie, delier), hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. sensorische en motorische neuropathie, neuralgie), ataxie, slaapstoornis (incl. slapeloosheid en slaperigheid). Wazig zien (incl. diplopie). (Orthostatische) hypotensie. Dyspneu, hoest. Dysfagie, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie. diarree. Huiduitslag (incl. (maculo-)papuleuze en erythemateuze huiduitslag), jeuk. Spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn. Urineretentie (incl. incontinentie en mictiestoornis). Vermoeidheid (incl. asthenie), oedeem (incl. gegeneraliseerd, perifeer en gezichtsoedeem), pijn (incl. rugpijn, nekpijn en borstkaspijn), koorts. Fracturen. Hyperurikemie. Anemie, neutropenie, stijging ASAT en ALAT, stijging creatininespiegel in bloed.

Vaak (1-10%): Dehydratie. Stemmingsstoornis (incl. affectlabiliteit, angst, agitatie, prikkelbaarheid, depressie, psychomotorische retardatie). Syncope. Congestief hartfalen (incl. acuut en chronisch rechterventrikelfalen, verminderde ejectiefractie, pulmonaal oedeem). Pleurale effusie. Fotosensitiviteit. Verlengde QT_c-tijd op ECG.

Soms (0,1-1%): Tumorlysissyndroom.

Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is in het algemeen vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel bij volwassenen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, buikpijn, diarree (ca. 62-76%). Verminderde eetlust. Verhoogde waarden van ALAT.

Vaak (1-10%): hypertensie, bloedingen (mogelijk fataal), epistaxis. Gewichtsverlies. Hoofdpijn. Huiduitslag. Geneesmiddel-geïnduceerde leverschade (DILI). Verhoogde waarden van ASAT, γ-GT, alkalische fosfatase (AF).

Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Nierfalen, proteïnurie. Pancreatitis, colitis. Dehydratie. Jeuk, alopecia. Hyperbilirubinemie. Trombocytopenie.

Verder zijn gemeld: toegenomen kans op (ernstige) bloedingen (soms met fataal verloop). Aneurysma en arteriële dissectie. Maag-darmperforatie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

Interacties

Onderzoek naar interacties met entrectinib zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.

Entrectinib is een zwakke remmer van CYP3A4. CYP3A4 is het belangrijkste enzym voor de metabolisering van entrectinib en de vorming van M5, de belangrijkste actieve metaboliet van entrectinib.

Vermijd gelijktijdig gebruik met matige en krachtige CYP3A-remmers (zoals ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, (sap van) grapefruit/pompelmoes en bittere (Sevilla-)sinaasappelen) vanwege meer kans op verhoogde blootstelling aan entrectinib. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, de dosis van entrectinib aanpassen (zie ook de rubriek Dosering).

Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige of matige CYP3A/Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid, apalutamide, ritonavir), vanwege een verlaagde blootstelling van entrectinib.

Gelijktijdig gebruik met matige en krachtige Pgp-remmers (zoals verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, paroxetine), kan de blootstelling aan entrectinib verhogen.

Wees voorzichtig met gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, tacrolimus, alfentanil, sirolimus) vanwege meer kans op bijwerkingen.

Gelijktijdig gebruik met gevoelige orale BCRP-substraten (zoals methotrexaat, mitoxantron, topotecan, lapatinib) en gevoelige orale OATP1B1-substraten (zoals atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, repaglinide, bosentan), kan de absorptie van deze geneesmiddelen verhogen.

Gelijktijdig gebruik met CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (zoals repaglinide, tolbutamide, omeprazol) kan de blootstelling aan deze geneesmiddelen verlagen.

Interacties

Nintedanib is een substraat voor Pgp. Bij gelijktijdig gebruik van sterke Pgp-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, kinidine, ciclosporine, claritromycine, erytromycine) kan de blootstelling aan nintedanib toenemen; controleer nauwgezet op mogelijk meer bijwerkingen van nintedanib. Bij gelijktijdig gebruik van sterke Pgp-inductoren (zoals sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine) kan de blootstelling aan nintedanib afnemen; gelijktijdige toediening zorgvuldig overwegen.

Bij comedicatie met corticosteroïden of NSAID's is er meer kans op een maag-darmperforatie.

Wees vanwege de kans op bloedingen voorzichtig bij comedicatie met antistollingsmiddelen, corticosteroïden of NSAID's.

Wees voorzichtig met de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen vanwege meer kans op achteruitgang van de nierfunctie en nierfalen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Op basis van dieronderzoek en het werkingsmechanisme kan entrectinib foetale schade veroorzaken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 5 weken na de therapie. Een vruchtbare man dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 maanden na de therapie. Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij (sub)therapeutische spiegels schadelijk gebleken (afwijkingen aan de grote slagaderen en het axiale skelet).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. Bij braken en/of diarree kan de werkzaamheid van orale hormonale anticonceptiva verminderd zijn; adviseer in dat geval een alternatieve effectieve anticonceptiemethode.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, in geringe mate (bij dieren).

Farmacologisch effect: Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor pinda's of soja.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het effect van entrectinib kan kwantitatief verschillen afhankelijk van tumortype en gelijktijdige genoomveranderingen, om deze reden mag dit geneesmiddel alleen gebruikt worden als er geen toereikende behandelopties zijn.

Cognitieve aandoeningen, waaronder verwardheid, verandering in psychische toestand, geheugenproblemen en hallucinaties, zijn gemeld. De patiënt mag bij symptomen hiervan geen voertuigen besturen en machines bedienen, tot de symptomen verdwenen zijn. Voor eventuele dosisaanpassingen bij ernstige bijwerkingen, zie de rubriek Dosering.

Onderzoek patiënten direct bij klachten of symptomen van fracturen (zoals pijn, loopstoornis, verandering in mobiliteit of misvorming). Facturen traden in studies voornamelijk op bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Controleer vanwege de kans op hyperurikemie de serumurinezuurspiegels vóór start van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Controleer ook op klachten en symptomen van hyperurikemie. Start indien klinisch geïndiceerd de behandeling met allopurinol en onderbreek de behandeling met entrectinib (zie ook de rubriek Dosering).

Congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van cardiale aandoeningen en verdween na behandeling met diuretica en/of dosisverlaging/onderbreking (zie ook de rubriek Dosering). Controleer bij symptomen (zoals dyspneu of oedeem) of bekende risicofactoren van congestief hartfalen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) vóór start van de behandeling en controleer de status nauwlettend tijdens de behandeling. Verlenging van het QT_c-interval is waargenomen.

Verlenging van het QT_c–interval is gemeld. Vermijd gebruik bij QT_c-interval langer dan 450 ms, bij congenitaal lang-QT_c-intervalsyndroom en bij patiënten die middelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT_c-interval verlengen. Vermijd gebruik bij gestoorde elektrolytenbalans of significante cardiale ziekte (zoals myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina en bradyaritmie); bij deze risicogroepen alleen met aanvullende controles gebruiken; overweeg daarbij een gespecialiseerde arts te raadplegen. Beoordeel ECG en controleer elektrolyten bij start van de behandeling en na 1 maand behandelen, daarna op klinische indicatie.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid van entrectinib bij kinderen ≤ 1 maand zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Diarree is de meest gemelde bijwerking. De diarree is meestal licht tot matig van ernst en treedt doorgaans op tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling. Overweeg bij optreden van aanhoudende of matig ernstige diarree, misselijkheid en/of braken de behandeling te onderbreken en na herstel zonodig de dosis te verlagen; anti-emetica en/of loperamide kunnen nodig zijn. Ernstige diarree heeft geleid tot dehydratie en elektrolytstoornissen. Bij ernstige en aanhoudende klachten de behandeling staken. Wees voorzichtig bij patiënten met een eerdere buikoperatie, omdat er mogelijk meer kans is op maag-darmperforaties of ischemische colitis; nintedanib op zijn vroegst 4 weken na een buikoperatie starten. Tevens is er meer kans op een maag-darmperforatie of ischemische colitis bij een voorgeschiedenis van peptische ulcera of divertikelziekte en bij comedicatie met corticosteroïden of NSAID's. Bij ontwikkeling van een maag-darmperforatie of ischemische colitis de behandeling definitief staken. In uitzonderlijke gevallen, na zorgvuldige beoordeling, kan opnieuw worden gestart met nintedanib indien de patiënt volledig is hersteld van de ischemische colitis.

Ernstige leverschade (incl. fataal verloop) is waargenomen bij gebruik van nintedanib. Meestal treedt dit op tijdens de eerste drie maanden van de behandeling. Controleer transaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek of wanneer klinisch aangewezen. Stijging van leverenzymwaarden is meestal omkeerbaar door dosisverlaging of onderbreking van de behandeling (zie ook de rubriek Dosering). Er is meer kans op de stijging van leverenzymwaarden bij een lichaamsgewicht < 65 kg, naarmate de leeftijd hoger is, bij vrouwen en bij Aziaten; bij deze patiënten extra controleren. Staak de behandeling permanent bij stijging van leverenzymwaarden in combinatie met klinische tekenen van leverschade (zoals geelzucht). Nintedanib en metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de gal/feces. Daarom bij licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) de dosis aanpassen (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) wordt vanwege het ontbreken van gegevens, ontraden.

Cardio-vasculaire complicaties: vanwege de kans op hypertensie, de bloeddruk periodiek controleren. Arteriële en veneuze trombo-embolische complicaties kunnen optreden. Wees voorzichtig bij een toegenomen cardiovasculair risico, zoals bij patiënten met coronair vaatlijden; overweeg onderbreking van de behandeling bij eerste symptomen van acute myocardischemie. Van enkele tyrosinekinaseremmers is bekend dat zij de QT-tijd verlengen; wees voorzichtig bij patiënten die meer kans hebben om een verlengde QT-tijd te ontwikkelen. Blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan leiden tot meer kans op bloedingen; bloedingen zijn gemeld met betrekking tot het maag-darmkanaal, ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel, waarvan sommige met fatale afloop. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een pre-existent verhoogd bloedingsrisico; bij hen nintedanib alleen op strikte indicatie toepassen. Blokkade van de VEGFR kan ook de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij aanwezigheid van risicofactoren, zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.

Enkele gevallen van het posterieur-reversibel-encefalopathiesyndroom (PRES) zijn gemeld. Bij een vermoeden van PRES de behandeling staken. Er zijn geen gegevens bekend over herstarten van nintedanib bij patiënten met een voorgeschiedenis van PRES. PRES is een neurologische aandoening (bevestigd met MRI-beeldvorming) waarbij zich hoofdpijn, hypertensie, visusstoornissen, convulsies, lethargie en verwardheid kunnen voordoen en die fataal kan zijn.

Achteruitgang van de nierfunctie en nierfalen (soms met fataal verloop) zijn gemeld. Controleer daarom regelmatig de nierfunctie, vooral bij bestaande risicofactoren voor achteruitgang van de nierfunctie zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Daarnaast is ook proteïnurie in het nefrotisch bereik met of zonder nierfunctiebeperking gemeld. Overweeg de behandeling te onderbreken bij symptomen van het nefrotisch syndroom. In zeer zeldzame gevallen is trombotische miroangiopathie (TMA) gemeld; bij optreden hiervan de behandeling staken. Gebruik van nintedanib bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.

Nintedanib kan op basis van het werkingsmechanisme de wondgenezing verstoren. Na een operatie nintedanib pas starten of hervatten ná adequate wondgenezing.

Onderzoeksgegevens: bij lichte leverinsufficiëntie is de kans op bijwerkingen toegenomen, vanwege een verhoogde blootstelling. Gebruik bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) en bij een ernstige nierfunctiestoornis wordt ontraden, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn. Nintedanib mag niet worden gebruikt bij kinderen < 18 jaar. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die een recent myocardinfarct of beroerte hebben doorgemaakt of bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met entrectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met nintedanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Entrectinib is een remmer van tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen TRKA, TRKB en TRKC (gecodeerd door resp. neurotrofe-tyrosinereceptor-kinasegenen NTRK1, NTRK2 en NTRK3), proto-oncogentyrosine-proteïnekinase ROS1 en anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) met IC₅₀ -waarden van 0,1 tot 2 nM. De belangrijkste metaboliet M5 heeft in vitro vergelijkbare potentie, en activiteit laten zien tegen TRK, ROS1 en ALK. Eerdere behandelingen met andere geneesmiddelen die dezelfde kinasen remmen, kunnen resistentie voor entrectinib veroorzaken. De resistentiemutaties die geïdentificeerd zijn na stoppen van de behandeling met entrectinib omvatten voor het TRK-kinasedomein NTRK1 (G595R, G667C) en NTRK3 (G623R, G623E en G623K) en voor het ROS1-kinasedomein G2032R, F2004C en F2004I. Er zijn geen moleculaire oorzaken voor primaire resistentie voor entrectinib bekend.

Kinetische gegevens

T _max	4–6 uur.
Resorptie	bij gezonde volwassen proefpersonen waren de AUC en C_max van het granulaat vergelijkbaar met die van de capsules. De absorptie na toediening van de capsules als orale suspensie of via een neusmaagsonde is daarnaast vergelijkbaar met die na geheel doorslikken van de capsules.
V _d	ca. 8,6 l/kg.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	Hoofdzakelijk door CYP3A4 (ca. 76%). De twee belangrijkste metabolieten zijn M5 (gevormd door CYP3A4) en M11 (gevormd door UGT1A4).
Eliminatie	ca. 83% (waarvan ca. 36% onveranderd en 22% als M5) met de feces en ca. 3% met de urine.
T _1/2el	entrectinib ca. 20 uur; M5 ca. 40 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Klein-moleculaire tyrosinekinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren, zoals de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) α en β, de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1–3 en de vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGFR) 1–3. Hierdoor remt nintedanib de activatie van FGFR- en PDGFR-signaalroutes die essentieel zijn voor de proliferatie, migratie en differentiatie van longfibroblasten/myofibroblasten. Hiermee wordt de hermodellering van fibrotisch weefsel bij interstitiële longziektes geremd.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 2 uur (nuchter), ca. 4 uur (gevoede toestand).
F	ca. 5% door onder andere een 'first pass'-effect. Na inname van voedsel neemt de blootstelling met ca. 20% toe.
V _d	ca. 15 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 98%.
Metabolisering	vnl. via hydrolyse tot een niet-werkzame metaboliet, daarna glucuronidering.
Eliminatie	via de feces ca. 93%, via de urine < 1%.
T _1/2el	10–15 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

entrectinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

Groepsinformatie

nintedanib (bij interstitiële longziekte) hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

entrectinib

nintedanib (bij interstitiële longziekte)

Samenstelling

Rozlytrek Aanvullende monitoring Roche Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Ofev (als esilaat) Boehringer Ingelheim bv

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een neurotrofe-tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie

Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Indicaties

Doseringen

Solide tumoren met NTRK-genfusie

Volwassenen (incl. ouderen)

Kinderen > 6 maanden

Kinderen > 1 maand tot ≤ 6 maanden

Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Toediening

Doseringen

Interstitiële longziekten

Volwassenen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links

Service

Over

Web-App