enzalutamide

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Xtandi XGVS Astellas Pharma bv

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 40 mg

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 40 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder enzalutamide).

Voor de behandeling van prostaatcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van enzalutamide daarbij.

Indicaties

Prostaatcarcinoom

niet-gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (nmHSPC) met, of groot risico op, biochemisch recidief (BCR) bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor salvage-radiotherapie. Geef als monotherapie of in combinatie met androgeendeprivatietherapie.
gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) bij volwassenen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie;
niet-gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) bij volwassenen, bij wie er een groot risico is van metastasering;
gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) bij volwassenen, die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; of bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

HSCP of CRCP

Volwassenen (incl. ouderen)

160 mg (4 capsules of 4 tabletten) 1×/dag. Bij ≥ CTCAE graad 3 toxiciteit de behandeling onderbreken gedurende 1 week of tot de symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Hervat de behandeling met dezelfde of een lagere dosis (120 of 80 mg 1×/dag).

Als bij CRPC of mHSPC géén operatieve castratie heeft plaatsgevonden, dan tijdens de behandeling een LHRH-analoog voortzetten (chemische castratie).

Bij nmHSPC met een groot risico op BCR kan met of zonder LHRH-analoog worden behandeld. Onderbreek de behandeling als PSA niet detecteerbaar (< 0,2 ng/ml) is na 36 weken therapie; anders de behandeling voortzetten. Hervat de behandeling wanneer PSA is toegenomen tot ≥ 2,0 ng/ml bij patiënten die eerder een radicale prostatectomie hebben ondergaan, of tot ≥ 5,0 ng/ml bij patiënten die eerder primaire radiotherapie hebben ondergaan.

Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoeksgegevens.

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Wees voorzichtig bij ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoeksgegevens.

In combinatie met sterke CYP2C8–remmer (gemfibrozil): 80 mg 1×/dag.

Een vergeten dosis binnen 12 uur innemen, anders deze overslaan.

Toediening: de capsules en tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip innemen. Geheel doorslikken met water, de capsules niet openen en tabletten niet kauwen of oplossen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Opvliegers. Asthenie, vermoeidheid. Vallen, fracturen.

Vaak (1-10%): ischemische hartziekte (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Angst. Cognitieve stoornis (o.a. geheugenstoornis), aandachtsstoornis, smaakstoornis, rustelozebenen-syndroom. Cognitieve aandoening. Hoofdpijn. Gynaecomastie, tepelpijn, borstgevoeligheid. Droge huid, jeuk.

Soms (0,1-1%): insult. Visuele hallucinaties. Leukopenie, neutropenie. Stijging leverenzymwaarden.

Verder zijn gemeld: oedeem van gelaat, tong, lippen en farynx, Huiduitslag, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom. Spierpijn, spierzwakte, spierspasmen, rugpijn. Misselijkheid, braken, diarree. Posterieure leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). QT-verlenging.

Interacties

Let op: houd bij de interacties rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van enzalutamide (ca. 6 dagen).

Bij comedicatie met sterke CYP2C8-remmers (zoals gemfibrozil) kan de blootstelling aan enzalutamide sterk toenemen, de combinatie bij voorkeur vermijden; eventueel de dosering aanpassen (zie rubriek Dosering).

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, methadon, kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azoolantimycotica, domperidon, metoclopramide, en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die de insultdrempel verlagen (bv. de meeste antidepressiva, antipsychotica (fenothiazinen en butyrofenonen), mefloquine, bupropion en tramadol).

Enzalutamide is een sterke inductor van vooral CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ook is inducerende activiteit gevonden bij CYP2B6 en UGT's. Houd rekening met verlaagde plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraten zijn van de genoemde CYP-enzymsystemen of houd rekening met de toename van plasmaspiegels van actieve metabolieten bij vorming ervan. Het inducerend effect treedt geleidelijk in en houdt gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd (ca. 6 dagen) na staken van de therapie gedurende één maand of langer aan. Beïnvloed kunnen worden o.a.: ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, dexamethason, sommige statinen, fentanyl, alfentanil, methadon, carbamazepine, fenytoïne, alprazolam, midazolam, zolpidem, sommige HIV–proteaseremmers, ergotamine, pimozide, quetiapine, sulfonylureumderivaten, sommige NSAID's, sommige calciumantagonisten (waaronder verapamil), levothyroxine, vitamine K-antagonisten, clopidogrel (let op: prodrug), protonpompremmers (bv. omeprazol).

Op basis van in vitro gegevens is enzalutamide mogelijk een lichte remmer van Pgp. Wees voorzichtig bij combinatie met substraten van Pgp met een smalle therapeutische breedte zoals digoxine, dabigatran en colchicine.

Mogelijk is er meer kans op leverschade door paracetamol.

Zwangerschap

Gezien de geregistreerde indicatie is zwangerschap niet van toepassing.

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren schadelijk gebleken (skeletveranderingen, toename incidentie embryofoetale sterfte).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is een nadelig effect op de vruchtbaarheid geconstateerd zoals atrofie, hypertrofie of hyperplasie van de voortplantingsorganen, en aspermie/hypospermie; de veranderingen waren geheel of gedeeltelijk reversibel.

Overig: Het is onbekend of enzalutamide of de actieve metaboliet aanwezig is in sperma. Bij geslachtsgemeenschap met een zwangere vrouw een condoom gebruiken gedurende én tot 3 maanden na de therapie. Bij geslachtsgemeenschap met een vruchtbare vrouw een condoom én een andere vorm van anticonceptie gebruiken gedurende én tot 3 maanden na de therapie.

Lactatie

Gezien de geregistreerde indicatie is borstvoeding niet van toepassing.

Overgang in de moedermelk: Bij dieren gaan enzalutamide en metabolieten over in de moedermelk; de maximale concentratie werd bereikt 4 uur na toediening, deze was ca. 3,5× hoger dan in het plasma van het moederdier.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Centraal zenuwstelsel: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren zoals hersenletsel, beroerte, hersenmetastasen, alcoholisme of het gebruik van geneesmiddelen die de insultdrempel verlagen. Bij optreden van insulten voortzetting van de behandeling per individueel geval afwegen. Er zijn gevallen van het posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) gemeld. PRES kan zich manifesteren met snel ontwikkelende symptomen zoals insulten, verwardheid, hoofdpijn, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, met óf zonder hypertensie. Staak de behandeling bij vermoeden van PRES en wacht bevestiging van de diagnose (met behulp van beeldvorming van de hersenen) af.

Hart- en vaatziekten: er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij een recent myocardinfarct (in de voorgaande 6 maanden), instabiele angina pectoris (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen met LVEF < 45%, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. Androgeendeprivatie in combinatie met enzalutamide vergroot de kans op een ischemische hartziekte ten opzichte van alleen androgeendeprivatie. Androgeendeprivatie gaat gepaard met QT-verlenging. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren voorafgaand aan en regelmatig tijdens de therapie elektrolyten en ECG controleren.

Ernstige huidreacties, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom, zijn gemeld. Geef informatie over de tekenen en symptomen hiervan en controleer de patiënt nauwlettend. Indien een ernstige huidreactie zich voordoet, enzalutamide onmiddellijk staken.

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld, met symptomen als (ernstige) huiduitslag, gelaats-, tong-, lip-, of farynxoedeem. Informeer de patiënt over de tekenen en symptomen van overgevoeligheid en controleer hier tijdens de behandeling nauwlettend op.

Gevallen van een tweede primaire maligniteit zijn gemeld; o.a. adenocarcinoom van het colon, urotheelcelcarcinoom en blaascarcinoom. Adviseer de patiënt direct contact op te nemen als zij tekenen van een gastro-intestinale bloeding of macroscopische hematurie, of andere symptomen zoals dysurie of urine-aandrang ontwikkelen tijdens de behandeling.

Voor vruchtbare mannen: zie informatie met betrekking tot de vruchtbaarheid in de rubriek Zwangerschap.

Er is geen relevante toepassing bij kinderen.

Onderzoeksgegevens: enzalutamide is niet onderzocht bij een verminderde nierfunctie. Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en terminale nierziekte (creatinineklaring < 30 ml/min). Het is niet waarschijnlijk dat enzalutamide significant wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Een verminderde leverfunctie heeft geen uitgesproken effect op de totale blootstelling aan enzalutamide of de actieve metaboliet. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) is de halfwaardetijd echter verdubbeld; wees daarom voorzichtig bij deze patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik met cytostatica zijn onbekend. Zie verder nog Hart-en vaatziekten hierboven in deze rubriek.

Eigenschappen

Androgeenreceptorantagonist met niet-steroïde structuur. Enzalutamide remt de werking van testosteron door competitieve binding aan androgeenreceptoren. Remt tevens de nucleaire translocatie van geactiveerde androgeenreceptoren en de binding van geactiveerde androgeenreceptoren aan DNA, zelfs bij resistentie voor anti–androgenen. Door deze effecten vermindert de groei van prostaatkankercellen en kan regressie van prostaattumoren optreden.

Kinetische gegevens

Resorptie	ca. 84%.
T _max	1–2 uur.
Overig	steady-state na ca. 1 maand.
V _d	ca. 1,6 l/kg.
Eiwitbinding	97–98% (met name aan albumine), 95% (actieve metaboliet).
Overig	passeert de bloed–hersenbarrière (enzalutamide, actieve metaboliet).
Metabolisering	uitgebreid in de lever, voornamelijk door CYP2C8 en in mindere mate CYP3A4/5 tot N-desmethyl-enzalutamide (even actief als enzalutamide) en carboxylzuurderivaat (niet actief). De actieve metaboliet wordt verder gemetaboliseerd door carboxylesterase tot niet-werkzame metabolieten; hierbij speelt het CYP-enzymsysteem dus geen rol.
Eliminatie	voornamelijk als niet-actieve metaboliet, met de urine ca. 71%, met de feces ca. 13,6%. Het is niet waarschijnlijk dat enzalutamide significant wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.
T _1/2el	ca. 6 dagen (range 3–10 dagen).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd