Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Epirubicine (hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor injectie of intravesicaal gebruik
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
Een gedeelte van de preparaten is naast injectie ook voor intravesicaal gebruik beschikbaar.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van borstkanker, ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Zie voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom de geldende behandelrichtlijn (2018) op vademecumhematologie.nl met de plaats van epirubicine daarbij.
Indicaties
Intraveneus, solide tumoren, waaronder:
- mammacarcinoom;
- gevorderd ovariumcarcinoom;
- maagcarcinoom
- kleincellig longcarcinoom.
Intravesicaal:
- papillair transitiecelcarcinoom (TCC) van de blaas;
- blaascarcinoom in situ;
- profylaxe van recidief van oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.
Doseringen
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, chirurgie of hormonale therapie).
Mammacarcinoom (adjuvante behandeling)
Volwassenen (incl. ouderen)
I.v.-combinatietherapie: 100 mg/m²-120 mg/m² lichaamsoppervlak gedurende een cyclusduur van 3-4 weken in combinatie met cyclofosfamide en 5-fluoro-uracil.
Gevorderd ovariumcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
I.v.-monotherapie: 60-90 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 bij een cyclusduur van 3 weken.
I.v.-combinatietherapie: 50-100 mg/m² op dag 1 bij een cyclusduur van 3 weken.
Maagcarcinoom
I.v.-monotherapie: 60-90 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 bij een cyclusduur van 3 weken.
I.v.-combinatietherapie: 50 mg/m² op dag 1 bij een cyclusduur van 3 weken.
Kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
I.v.-monotherapie: 120 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 bij een cyclusduur van 3 weken.
Transitiecelcarcinoom
Volwassenen
Intravesicaal: 50 mg in 25-50 ml steriele 0,9% NaCl-oplossing of steriel water 1×/week gedurende 8 weken. Bij lokale toxiciteit (chemische cystitis) de dosering verlagen tot 30 mg.
Blaascarcinoom in situ
Volwassenen
Intravesicaal: max. 80 mg in 25-50 ml steriele 0,9% NaCl-oplossing of steriel water.
Profylaxe van recidief van blaascarcinoom
Volwassenen
Intravesicaal: de eerste 4 weken wekelijks een instillatie van 50 mg in 50 ml steriele 0,9% NaCl-oplossing of steriel water, vervolgens gedurende 11 maanden maandelijks een instillatie van 50 mg in 50 ml.
Intraveneuze toediening
- Cardiotoxiciteit: de kans op hartfalen neemt snel toe met een toenemende totale cumulatieve dosis van > 900 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij patiënten die eerder zijn behandeld met verwante antracyclinen of die een bestraling van het mediastinale gebied kregen, treedt deze toegenomen kans bij lagere cumulatieve doses op.
- Beenmergfunctie: bij beenmergdepressie ten gevolge van een intensieve voorbehandeling, of bij neoplastische beenmerginfiltratie een lagere startdosering kiezen verdeeld over 2-3 dagen; bij conventionele dosistherapie 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak en bij hogedosistherapie 105–120 mg/m² lichaamsoppervlak.
- Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine van 1,4-3 mg/100 ml en broomsulfoftaleïne (BSF)-retentie van 9-15% de dosis verlagen met 50%. Bij een serumbilirubine van > 3 mg/100 ml en ASAT van > 4× ULN de dosis verlagen met 75%.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (serumcreatinine > 450 micromol/l), een lagere startdosering overwegen.
Toedieningswijze
- Intraveneuze toediening:
- Conventionele dosis: als i.v.-injectie in 5-10 min via de katheter van een vrij lopend i.v.-infuus van een fysiologische zoutoplossing. Dit verlaagt de kans op extravasatie doordat de ader na toediening van epirubicine wordt schoongespoeld.
- Hoge dosis: als i.v.-injectie in 5-10 min via de katheter van een vrij lopend i.v.-infuus van een fysiologische zoutoplossing óf als i.v.-infusie gedurende max. 30 min.
- Zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen voor maatregelen om extravasatie te voorkomen.
- Intravesicale toediening: de instillatievloeistof via een katheter gedurende 1–2 uur in de blaas houden, waarbij de patiënt nu en dan wordt gedraaid. Voorafgaand aan de instillatie dient de patiënt gedurende 12 uur niet te drinken om overmatige verdunning met urine te vermijden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infecties. Mucositis, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Conjunctivitis, keratitis. Alopecia. Opvliegers, flebitis. Koorts, malaise. Amenorroe. Chemische (hemorragische) cystitis (na intravesicale toediening). Myelosuppressie (leukopenie, granulocytopenie, (febriele) neutropenie, anemie). Afwijkende transaminasespiegels. Voorbijgaande roodkleuring van de urine (gedurende 1–2 dagen na systemische toediening).
Vaak (1-10%): cardiotoxiciteit zoals congestief hartfalen, ventriculaire tachycardie, bradycardie, AV-blok, bundeltakblok. Bloeding, blozen. Gastro-intestinale pijn, erosie of ulcus. Huiduitslag, jeuk, hyperpigmentatie van huid/nagels. Erytheem op de toedieningsplaats. Koude rillingen. Anorexie, dehydratie. Pollakisurie.
Soms (0,1-1%):arteriële en veneuze trombose (waaronder longembolie). (trombo)flebitis. Gastro-intestinale bloeding. Sepsis, pneumonie. Urticaria, erytheem. Asthenie. Trombocytopenie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Duizeligheid, verwarring, depressie. Acute lymfatische of myeloïde leukemie. Azoöspermie. Hyperurikemie.
Verder zijn gemeld: shock, septische shock. Hypoxie door myelosuppressie. Fotosensibilisatie, radiatie-recallfenomeen. Buccale pigmentatie, erosie van mondslijmvlies, mondzweer, orale pijn, branderig gevoel van de slijmvliezen, bloeding in de mond. Abdominaal ongemak,. Premature menopauze. Cellulitis en necrose op toedieningsplaats.
Interacties
Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige , mogelijk fatale infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
De cardiotoxiciteit van epirubicine wordt versterkt door voorafgaande bestraling in het mediastinale gebied, bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van antracyclinederivaten (zoals doxorubicine, daunorubicine, idarubicine of mitoxantron) en andere middelen met een actieve of toxische werking op het hart (zoals paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Met name indien die middelen een lange halfwaardetijd hebben, zoals bij trastuzumab; na stoppen met trastuzumab tot 7 maanden wachten met het starten van epirubicine. Indien dit niet mogelijk is, de hartfunctie van de patiënt nauwlettend controleren.
In combinatie met dexrazoxaan is er meer kans op hematologische toxiciteit.
Het gebruik van cimetidine tijdens behandeling staken, omdat het de blootstelling aan epirubicine met 50% verhoogt.
Gebruik van paclitaxel kort vóór epirubicine vermindert de klaring van epirubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als paclitaxel ná epirubicine wordt toegediend. Paclitaxel ten minste 24 uur ná epirubicine toedienen.
Combinatie met interferon α-2b kan tot meer kans op (ernstige) bijwerkingen leiden (o.a. mucositis, diarree, neutropenie).
Inductoren van cytochroom P-450 (o.a. rifampicine, barbituraten) kunnen de werkzaamheid van epirubicine mogelijk verminderen.
In combinatie met andere geneesmiddelen die de uitscheiding van urinezuur vertragen (bv. sulfonamiden en bepaalde diuretica) is de kans op hyperurikemie verhoogd.
Epirubicine is chemisch onverenigbaar met heparine; bij mengen kan verlies van werzaamheid van beide middelen optreden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (embryotoxisch).
Farmacologisch effect: Epirubicine kan afwijkingen in chromosomen veroorzaken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden.
Vruchtbaarheid: Epirubicine kan tijdelijke of permanente onvruchtbaarheid veroorzaken bij man en vrouw. Raad een vruchtbare man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zeven maanden (vrouw) of vier maanden (man) na de therapie. Als de moeder tijdens de zwangerschap epirubicine heeft gebruikt, de pasgeborene controleren op o.a. cardiotoxiciteit.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat zij overgaan in de moedermelk.
Advies: het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens en gedurende ten minste 7 dagen na de therapie.
Contra-indicaties
Intraveneuze toediening:
- duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie;
- eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van epirubicine en/of andere antracyclinen (bv. doxorubicine, daunorubicine of idarubicine) of antrachinonen;
- ernstige bestaande of een geschiedenis van cardiale problemen (o.a. instabiele angina pectoris, ernstige aritmieën, ernstige myocardiale insufficiëntie en cardiomyopathie);
- acute systemische infectie.
Intravesicaal gebruik:
- invasieve blaastumor;
- katherisatieprobleem;
- urineweginfectie;
- hematurie.
Zie voor overige contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit
- Vóór, tijdens en na iedere behandeling de hartfunctie controleren (ECG, LVEF-bepaling door MUGA-scan of echo). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties:
- Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie of ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok. Deze symptomen zijn doorgaans geen voorspellers voor vertraagde cardiotoxiciteit, van weinig klinisch belang en bij optreden hoeft de behandeling in het algemeen niet te worden gestaakt.
- Late complicaties, zoals cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis, zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Ze treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden daarna, maar er zijn ook meldingen van complicaties die optreden na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en de verschijnselen van congestief hartfalen (CHF) (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites). Levensbedreigend hartfalen door cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van epirubicine. De kans op het ontwikkelen van CHF neemt toe met een cumulatieve dosis > 900 mg/m²; een dergelijke dosis alleen met uiterste voorzichtigheid overschrijden, zie de rubriek Dosering. Maar ook bij lagere cumulatieve doses, al dan niet in aanwezigheid van risicofactoren, kan cardiotoxiciteit optreden. Omdat voor een succesvolle behandeling van deze cardiotoxiciteit een vroegtijdige diagnose van essentieel belang is, bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Risicofactoren voor cardiotoxiciteit zijn een leeftijd jonger dan 15 of ouder dan 70 jaar, actieve of sluimerende hart– en vaatziekten, mediastinumbestraling, voorafgaande of gelijktijdige therapie met verwante antracyclinen of andere cardiotoxische middelen en een hoge cumulatieve dosis epirubicine.
Voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen. Dosisafhankelijke, reversibele leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.
Bij een verminderde leverfunctie bestaat er meer kans op toxiciteit van epirubicine. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het totale serumbilirubine en ASAT-waarden bepalen. Een dosisreductie kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. De belangrijkste eliminatieroute van epirubicine is via het hepatobiliaire systeem.
Voorafgaand en tijdens de behandeling de nierfunctie controleren. Pas bij een ernstig verminderde nierfunctie de dosis aan, zie de rubriek Dosering.
Epirubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis ontstaat kort na toediening en kan in ernstige gevallen binnen enkele dagen overgaan tot slijmvliesulceraties. Doorgaans herstelt zich dit in de derde week van de therapie.
Vanwege kans op het tumorlysissyndroom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer vooral na de eerste behandeling zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA, combinatie met radiotherapie of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.
Epirubicine is een zeer irritatieve stof: bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Meerdere maatregelen zijn noodzakelijk, zie de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7. Als extravasatie optreedt, epirubicine onmiddellijk staken.
Epirubicine kan de urine rood verkleuren gedurende 1–2 dagen na systemische toediening.
Wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof bij een natriumarm dieet.
Bij ouderen kan een dosisaanpassing nodig zijn, vanwege mogelijk meer kans op cardiotoxiciteit.
Bij kinderen < 18 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met epirubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antracycline antibioticum met oncolytische werking. Epirubicine is een stereo-isomeer van doxorubicine. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix, met als gevolg apoptose. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt snel in de cel door. Epirubicine heeft een relatief groot verdelingsvolume. Passeert de bloed-hersenbarrière niet. |
| Metabolisering | Uitgebreid in de lever, tot o.a. het minder werkzame epirubicinol. |
| Eliminatie | vnl. met de feces (40% in 72 uur in gal), 9–10% binnen 48 uur met de urine. |
| T 1/2el | ca. 40 uur, langer bij gestoorde leverfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
epirubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.