Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Retacrit XGVS Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 3.333 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,3 ml, 0,6 ml, 0,9 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 10.000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,8 ml, 1 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 40.000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,75 ml, 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Vafseo XGVS Aanvullende monitoring Medice bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De toepassing van epoëtine bij de behandeling van anemie betreft vooral de anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie.
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om het grotere risico van (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse).
Epoëtine kan worden voorgeschreven aan patiënten met anemie ontstaan door chemotherapie van maligne aandoeningen ter vermindering van de behoefte aan bloedtransfusie of ter verbetering van de kwaliteit van leven. Hierbij wordt een Hb-gehalte van 7,4 mmol/l als maximale waarde beschouwd. De huidige wetenschappelijke discussie over mogelijke effecten op de overleving dient hierbij in aanmerking te worden genomen. Erytrocytenconcentraat heeft veelal de voorkeur omdat het sneller werkzaam en goedkoper is.
Voor epoëtine ζ is voor de indicatie ter vermindering van allogene bloedtransfusies bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de toegenomen kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Voor vadadustat is geen specifiek advies vastgesteld.
Indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie, ten gevolge van chronisch nierfalen bij:
- volwassenen en kinderen van 1–18 jaar die hemodialyse ondergaan en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan.
- volwassenen die nog geen dialyse ondergaan, met ernstige symptomatische anemie van renale oorsprong.
- Bij volwassenen die chemotherapie krijgen voor solide tumoren, maligne lymfoom of multipel myeloom, en die risico op transfusie lopen; ter verbetering van de algemene toestand (bv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie) voor de behandeling van anemie en vermindering van bloedtransfusiebehoefte.
- Symptomatische anemie (Hb ≤ 6,2 mmol/l) bij volwassenen met een laag of intermediair-1 risico (IPSS) primair myelodysplastisch syndroom (MDS) én een laag serumgehalte van erytropoëtine (< 200 milli-eenheden/ml).
- Ter verhoging van de opbrengst van autoloog bloed van volwassenen in een predonatieprogramma; deze behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (Hb 6,2–8,1 mmol/l, zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn en de geplande grote electieve operatieve ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (≥ 4 eenheden bloed voor vrouwen, ≥ 5 eenheden bloed voor mannen).
- Ter vermindering van de blootstelling aan allogene bloedtransfusies voorafgaand aan een grote, electieve orthopedische ingreep waarbij het risico op transfusiecomplicaties hoog is. Deze behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan volwassenen met matige anemie (bv. Hb 6,2–8,1 mmol/l, zonder ijzerdeficiëntie), bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed is verzameld en het te verwachten bloedverlies matig zal zijn (900–1800 ml).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen die chronische onderhoudsdialyse ondergaan.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij hemodialysepatiënt
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 50 IE/kg i.v. (eventueel s.c.) driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken verhogen of verlagen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Onderhoudsdosering: 75–300 IE/kg per week. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Kinderen
Streefwaarde Hb: 5,9–6,8 mmol/l. Begindosering: 50 IE/kg i.v. (eventueel s.c.) driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken de dosering verhogen of verlagen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Meestal hebben kinderen met een lichaamsgewicht < 30 kg een hogere onderhoudsdosering nodig dan kinderen met een lichaamsgewicht > 30 kg en volwassenen. Gebruikelijke onderhoudsdoses: i.v. driemaal per week bij kinderen met een lichaamsgewicht < 10 kg 75–150 IE/kg, bij kinderen van 10–30 kg 60–150 IE/kg en bij kinderen > 30 kg 30–100 IE/kg. Een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand vermijden.
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij patiënt die peritoneale dialyse ondergaat
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering: 50 IE/kg i.v. of s.c. tweemaal per week, zo nodig de dosering aanpassen.
Onderhoudsdosering: 25–50 IE/kg tweemaal per week in 2 gelijkwaardige injecties. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij predialysepatiënt
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 50 IE/kg i.v. of s.c. driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken verhogen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Onderhoudsdosering: Maximaal 150 IE/kg driemaal per week (i.v.) of 240 IE/kg (tot max. 20.000 IE) eenmaal per week (s.c.) of 480 IE/kg (tot max. 40.000 IE) eenmaal per 2 weken (s.c.). Als de toedieningsintervallen worden verlengd, moet de dosis mogelijk worden verhoogd. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Anemie bij chemotherapie
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 150 IE/kg s.c. driemaal per week of 450 IE/kg s.c. eenmaal per week. Deze dosering handhaven indien na 4 weken therapie een Hb-stijging van ten minste 0,62 mmol/l of een stijging in het reticulocytengehalte ≥ 40.000 cellen/microliter boven de uitgangswaarde wordt bereikt. Bij onvoldoende reactie na 4 weken de dosering verhogen tot 300 IE/kg s.c. driemaal per week; indien na nog eens vier weken de Hb-stijging ≥ 0,62 mmol/l of toename in het aantal reticulocyten ≥ 40.000/microliter is, deze dosering handhaven. Bij onvoldoende reactie heeft verdere behandeling geen zin. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met ca. 25–50% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt. De behandeling voortzetten tot 1 maand na beëindigen van de chemotherapie.
Symptomatische anemie bij MDS
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 450 IE/kg s.c. eenmaal per week (max. 40.000 IE/week), met ten minste 5 dagen tussen 2 opeenvolgende doses. De initiële erythroïde respons 8–12 weken na de start van de behandeling beoordelen. Bij een verminderde respons of een Hb-verlaging ≥ 0,62 mmol/l na een dosisverlaging, de dosis met één doseringsniveau verhogen (deze zijn: 337,5 IE/kg, 450 IE/kg, 787,5 IE/kg of max. 1050 IE/kg); maximale dosis is 80.000 IE/week. Tussen elke dosisverhoging moet ten minste 4 weken zitten. Bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de therapie onderbreken; als het Hb-gehalte gedaald is tot < 6,8 mmol/l de toediening hervatten op hetzelfde doseringsniveau of één doseringsniveau lager. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand overwegen de dosering met één doseringsniveau te verlagen.
Predonatieprogramma, ter verhoging van de opbrengst aan autoloog bloed
Volwassenen
600 IE/kg i.v. tweemaal per week gedurende 3 weken vóór de operatie. Epoëtine ζ toedienen na beëindiging van de bloeddonatieprocedure. Enkele weken voor het begin van het autologe-bloeddonatieprogramma, de behandeling met ijzersuppletie beginnen.
Ter beperking van de blootstelling aan allogene bloedtransfusies voorafgaand aan een electieve orthopedische operatie
Volwassenen
S.c. 600 IE/kg 1× per week gedurende 3 weken voorafgaande aan de operatie (dag –21, –14 en –7) én op de dag van de operatie. Indien om medische redenen de preoperatieve voorbereidingsperiode moet worden ingekort tot < 3 weken: s.c. 300 IE/kg per dag gedurende 10 opeenvolgende dagen voor de ingreep, op de dag van de operatie en tijdens de 4 dagen erna. Bij een Hb-gehalte ≥ 9,4 mmol/l in de preoperatieve periode, de toediening stopzetten en niet meer hervatten. Bij een hemoglobinewaarde > 8,1 mmol/l vóór de start van de behandeling mag epoëtine ζ niet gebruikt worden. Deze therapie in combinatie met ijzersuppletie toepassen; ijzersuppletie indien mogelijk al voorafgaand aan de behandeling met epoëtine ζ starten.
S.c.-injectie: in ledematen of buikwand: max. 1 ml per injectieplaats.
I.v.-injectie: gedurende ten minste 1–5 min toedienen, afhankelijk van de dosis; bij griepachtige symptomen door de behandeling: langzamer injecteren.
Bij chronische nierinsufficiëntie verdient intraveneuze toediening de voorkeur bij patiënten met een routinematige intraveneuze toegang (hemodialyse). Tijdens hemodialyse toedienen als bolusinjectie via een geschikte veneuze aanprikpoort in de dialyselijn, óf aan het eind van de dialyse via de fistelnaald. Als intraveneuze toegang niet routinematig beschikbaar is (predialyse en peritoneale dialyse) kan epoëtine ζ subcutaan worden toegediend.
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna ten minste elke maand of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Aanvangsdosering: 300 mg 1×/dag.
Bij overstappen van een ESA op vadadustat: aanvangsdosering 300 mg 1×/dag. De Hb-concentratie kan aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase bij Hb-waarden < 5,6 mmol/l of bij onvoldoende respons. Bij een transfusie de behandeling met vadadustat voortzetten. Bij een ESA de behandeling met vadadustat onderbreken tot de Hb-waarde ≥ 6,2 mmol/l is. Deze onderbreking verlengen tot 2 dagen na de laatste dosis epoëtine, 7 dagen na de laatste dosis darbepoëtine α of 14 dagen na de laatste dosis methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β. Hervat de behandeling met vadadustat met de vorige dosis of 1 dosis hoger en titreer vervolgens volgens de aanwijzingen in tabel 1 hieronder.
Dosistitratie: op geleide van effect, dosis aanpassen in stappen van 150 mg binnen het bereik van minimaal 150 mg tot maximaal 600 mg 1×/dag. Zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 1 hieronder. Verhoog de dosis niet vaker dan eenmaal per 4 weken. Dosisverlagingen kunnen vaker plaatsvinden. Staak de behandeling na 24 weken als de Hb-waarde onvoldoende stijgt. Onderzoek eerst andere verklaringen vóór het hervatten van de behandeling.
Verandering in Hb |
Huidige Hb-waarde < 6,2 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 6,2-7,4 mmol/l |
Huidige Hb-waarde 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidige Hb-waarde ≥ 8,1 mmol/l |
Geen stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verhoog dosering met 150 mg indien geen dosisverhoging afgelopen 4 weken |
Dosis handhaven |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Stijging Hb > 0,6 mmol/l in 2 weken of > 1,2 mmol/l in 4 weken |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg of behoud de dosis (bij een enkele Hb-waarde is een dosisverlaging mogelijk niet nodig) |
Verlaag de dosering met 150 mg |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte ≤ 7,4 mmol/l met een dosering die 150 mg lager is dan de vorige dosis. Bij een dosis van 150 mg voor de onderbreking, de toediening met deze dosis hervatten. |
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht (Child-Pughscore 5-6) tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) is geen dosisaanpassing nodig. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen op diezelfde dag en de volgende dosering de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip innemen (dus niet de dosis verdubbelen).
Toediening
- De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, met of zonder voedsel.
- De tablet kan op elk moment vóór, tijdens of na de dialyse worden ingenomen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Koorts.
Vaak (1-10%): hypertensie. (Fatale) veneuze of arteriële trombose (zoals diepveneuze trombose, longembolie, retinale trombose, myocardinfarct, CVA, TIA, shunttrombose). Huiduitslag. Hoofdpijn. Hoest. Gewrichtspijn, botpijn, spierpijn, pijn in de extremiteiten. Griepachtige aandoening, koude rillingen, reacties op de injectieplaats, perifeer oedeem.
Soms (0,1-1%): convulsies. Luchtwegcongestie. Overgevoeligheid. Urticaria. Hyperkaliëmie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Acute porfyrie. Anti-erytropoëtine-antilichaamgemedieerde 'pure red cell aplasia' (PRCA), trombocytemie. Antilichamen tegen erytropoëtine.
Verder zijn gemeld: angio-oedeem. Hypertensieve crisis (met encefalopathie en convulsies).
Verder is gemeld bij gebruik van epoëtinen: ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), soms fataal.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Diarree.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, convulsies. Hypotensie. Trombose van de vaattoegang (bij dialyse) of van arterioveneuze fistel, myocardinfarct. Overgevoeligheid. Hoesten. Obstipatie, misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT).
Soms (0,1-1%): diepveneuze trombose, longembolie, beroerte. Bilirubine in bloed verhoogd. Hepatocellulair letsel (meestal niet ernstig, asymptomatisch, treedt meestal binnen de eerste 3 maanden van de behandeling op en verdwijnt na staken van de behandeling).
Interacties
Bij geneesmiddelen die zich aan rode bloedcellen binden, zoals ciclosporine, kan aanpassing van de dosering van deze middelen noodzakelijk zijn wanneer de hematocriet onder invloed van epoëtine ζ stijgt.
Geneesmiddelen die de erytropoëse verlagen kunnen de respons op erytropoëtine ζ verminderen.
Interacties
Vadadustat heeft mogelijk klinisch relevante interacties met substraten van 'breast cancer resistance protein' (BCRP), substraten van OAT3, remmers van OAT1/3 en substraten van CYP2C9 met een smalle therapeutische breedte.
Combinatie met probenecide (OAT1-/OAT3-remmer) verhoogt de AUC van vadadustat bijna 2×. Controleer bij gelijktijdig gebruik van matig-sterke tot sterke OAT1-/OAT3-remmers (zoals benzylpenicilline, teriflunomide) extra op een overmatige werking van vadadustat (Hb-gehalte, bijwerkingen).
Vadadustat kan de AUC van OAT3-substraten (zoals famotidine, furosemide, methotrexaat, olmesartan, sitagliptine, zidovudine) verhogen. Controleer bij combinatie met vadadustat extra op bijwerkingen van het OAT3-substraat en pas eventueel de dosering van het OAT3-substraat aan.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan BCRP-substraten verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC van simvastatine ca. 2× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis simvastatine 20 mg/dag. Bij combinatie met rosuvastatine zijn de AUC en de Cmax van rosuvastatine 2-3× verhoogd; bij combinatie is de maximale dosis rosuvastatine 10 mg/dag. Bij combinatie met atorvastatine of fluvastatine kan deze interactie ook optreden. Controleer bij combinatie met deze statinen extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering. Ook bij combinatie met andere BCRP-substraten zoals sulfasalazine (AUC van sulfasalazine 4,5× verhoogd) of topotecan extra controleren op bijwerkingen van het BCRP-substraat en eventueel de dosering van het BCRP-substraat aanpassen.
Vadadustat kan de plasmablootstelling aan CYP2C9-substraten verhogen, zoals celecoxib (Cmax en AUC van celecoxib resp. 60% en 11% verhoogd). Controleer bij combinatie met een CYP2C9-substraat met een smalle therapeutische breedte (zoals fenytoïne) extra op bijwerkingen.
Vadadustat is in vitro een inductor van CYP2B6 en een remmer van CYP2C8. Wees voorzichtig bij combinatie met gevoelige CYP2B6-substraten (zoals efavirenz, bupropion) of substraten van CYP2C8.
Vadadustat veroorzaakte in vitro downregulatie van CYP3A4. Wees voorzichtig bij combinatie met CYP3A4-substraten omdat de farmacokinetiek hiervan kan wijzigen door vadadustat.
Gelijktijdige inname van producten op basis van ijzer (zoals ijzersupplementen en ijzer-bevattende fosfaatbinders zoals ijzer(III)oxidehydroxidesaccharosezetmeelcomplex) verlaagt de AUC van vadadustat met 90% en de Cmax met 92%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór deze producten in.
Gelijktijdige inname van niet-ijzerbevattende fosfaatbinders (zoals calciumacetaat, sevelameer) verlaagt de absorptie van vadadustat tot 55% en de Cmax met 52%. Neem vadadustat minstens 1 uur vóór of 2 uur na deze producten of andere geneesmiddelen met multivalente kationen zoals calcium, magnesium of aluminium in.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Het is onwaarschijnlijk dat epoëtine ζ over de placenta gaat vanwege het hoge molecuulgewicht. In enkele casusbeschrijvingen en kleine case series werden complicaties beschreven (o.a. polyhydramnion, pre-eclampsie, verslechtering van de nierfunctie van de zwangere, abruptio placentae, IUGR); de ernst van het onderliggend ziektebeeld kan hier een rol in spelen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Wees alert op trombose; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Niet toepassen bij zwangeren in een predonatieprogramma met autoloog bloed vóór een operatie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de foetus kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend, maar onwaarschijnlijk vanwege het hoge molecuulgewicht van de epoëtinen. Daarnaast worden ze in het maag-darmkanaal van de zuigeling afgebroken, mocht er toch enige blootstelling via de melk zijn.
Advies: Gebruik van dit middel tijdens de borstvoeding is waarschijnlijk veilig; bij operatiepatiënten in een predonatieprogramma met autoloog bloed, het gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- slecht gereguleerde hypertensie;
- bij operatiepatiënten waarbij geen adequate antitrombotische profylaxe gegeven kan worden;
- erytrocytaire aplasie na gebruik van een erytropoëse-stimulerend middel;
- voor toepassing bij een geplande grote orthopedische ingreep waarbij vooraf geen autoloog bloed is verzameld bij:
- een ernstige aandoening van de kransslagaders, perifere arteriën, a. carotis of de bloedvaten van de hersenen;
- een (recent) myocardinfarct of CVA.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed' gelden de standaard contra–indicaties voor predonatieprogramma's van autoloog bloed.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige cutane bijwerkingen: Bij gebruik van epoëtinen is (soms fatale) Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) gemeld. Instrueer de patiënt bij het begin van de behandeling om direct contact op te nemen met de arts en de behandeling te staken bij symptomen van ernstige cutane bijwerkingen; dit zijn o.a. wijdverspreide uitslag met rood worden van en blaarvorming op de huid en het mondslijmvlies, de ogen, de neus, de keel, of de geslachtsdelen, voorafgegaan door griepachtige symptomen waaronder koorts, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn. Vaak leidt dit tot het vervellen en loslaten van de aangedane huid, wat eruitziet als een ernstige brandwond. Als een patiënt ooit een ernstige huidreactie, zoals SJS of TEN, heeft gehad na het gebruik van een epoëtine, mag nooit meer een epoëtine gegeven worden.
Voorzichtig bij epilepsie, convulsies in de voorgeschiedenis, of aandoeningen die predisponeren voor epileptische activiteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel en hersenmetastasen), trombocytose.
Voorzichtig toepassen bij chronische leverinsufficiëntie omdat de veiligheid van epoëtine ζ hierbij niet vastgesteld is.
Bij optreden van acute, stekende migraine-achtige hoofdpijn bedacht zijn op een hypertensieve crisis. Hypertensieve crises is ook opgetreden bij behandeling met epoëtine ζ bij een tot dan toe normale of lage bloeddruk.
Controles tijdens behandeling: regelmatig de bloeddruk, het trombocytenaantal (gedurende de eerste 8 weken), het Hb-gehalte en de serumelektrolyten (bij nierinsufficiëntie) controleren.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van erytropoëse-stimulerende middelen extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, CVA of longembolie). Het Hb-gehalte nauwkeurig volgen en binnen de gewenste hemoglobineconcentratie houden vanwege mogelijk meer kans op trombo-embolische aandoeningen.
Omdat bij operatieve ingrepen trombose en vasculaire problemen mogelijk zijn (m.n. bij een onderliggende cardiovasculaire ziekte), epoëtine ζ niet toepassen bij een initieel Hb-gehalte boven 8,1 mmol/l en tevens zorgdragen voor een adequate antitrombotische profylaxe bij patiënten bij wie een grote electieve orthopedische operatie is gepland. Bij aanleg voor diepveneuze trombose dienen bijzondere voorzorgen te worden getroffen.
Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Sluit vóór toediening alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Omdat een stijging van de hematocriet meestal gepaard gaat met een daling van de ferritinewaarden in het serum, wordt ijzersuppletie aanbevolen voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie met een ferritineserumwaarde lager dan 100 nanog/ml en voor alle kankerpatiënten met een transferrineverzadiging lager dan 20%. Ook bij volwassenen in een autoloog predonatieprogramma en volwassenen die een grote electieve orthopedische ingreep zullen ondergaan, suppleren met voldoende ijzer.
Epoëtine ζ voorzichtig gebruiken bij porfyrie, vanwege een mogelijke verergering van de porfyrie.
Na maanden- tot jarenlange toepassing is 'pure red cell aplasia' (PRCA) gemeld; dit komt vaker voor bij s.c-toediening dan bij i.v.-toediening. Bij een plotseling verminderde werkzaamheid (gekenmerkt door vermindering in hemoglobine) met een verhoogde behoefte aan transfusies, een reticulocytentelling uitvoeren en typische oorzaken van de verminderde werkzaamheid onderzoeken (ijzer-, foliumzuur- of vitamine B12-tekort, aluminiumvergiftiging, infectie of ontsteking, bloedverlies of hemolyse). Bij verdenking op PRCA de toediening staken, testen op erytropoëtine antilichamen en een beenmergonderzoek overwegen; toediening van een ander erytropoëtine heeft in verband met kruisreactie geen zin.
Hoge cumulatieve epoëtinedoses hangen mogelijk samen met het toenemen van vroegtijdige mortaliteit, ernstige cardiovasculaire én cerebrovasculaire complicaties. Patiënten met verminderde nierfunctie die epoëtine ζ via subcutane toediening gebruiken, regelmatig controleren op verminderde werkzaamheid. Bij chronisch nierfalen werd meer kans op vroegtijdig overlijden of ernstige cardiovasculaire incidenten aangetoond bij hemoglobinewaarden boven de streefwaarde (> 7,5 mmol/l); er is geen voordeel aangetoond van hemoglobinewaarden boven deze streefwaarde.
Ter preventie van verstopping van het hemodialysesysteem kan verhoging van de heparinedosis tijdens behandeling met epoëtine ζ noodzakelijk zijn. Vanwege het optreden van shunttrombose bij hemodialysepatiënten, wordt vroege revisie van de shunt en tromboseprofylaxe aanbevolen.
Tumorgroei, vooral van myeloïde maligniteiten, valt bij gebruik van erytropoëse stimulerende middelen niet uit te sluiten. Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is het gebruik van erytropoëse stimulerende middelen in verband gebracht met een verminderde tumorcontrole of een verminderde algehele overleving bij anemie die gepaard gaat met kanker. Daarom heeft in sommige situaties bloedtransfusie de voorkeur bij kankerpatiënten met anemie. Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een interval van 2–3 weken in acht worden genomen tussen de toediening van een erytropoëse stimulerende middel en de verschijning van epoëtinegeïnduceerde rode bloedcellen bij het evalueren of een verdere behandeling met epoëtine ζ is aangewezen (bij transfusierisico).
Bij chronisch nierfalen de elektrolyten in het serum controleren. Bij hyperkaliëmie deze behandelen en overwegen om de toediening van epoëtine ζ te onderbreken tot normalisatie van het kaliumgehalte optreedt.
Bij autologe bloeddonatie dienen de speciale waarschuwingen en voorzorgen van een dergelijk programma (m.n. routinematige volumevervanging) te worden gevolgd.
Hulpstoffen: Fenylalanine (in de injectievloeistof) kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Geef aanvullend ijzer bij een serumferritine < 100 microg/l of serumtransferrineverzadiging < 20%. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Als geen aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons wordt gevonden de behandeling na 24 weken therapie staken.
Controleer alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine vóór aanvang van de behandeling, daarna gedurende 3 maanden maandelijks en vervolgens zoals klinisch aangewezen. Staak de behandeling bij ALAT of ASAT > 3× ULN én bilirubine > 2× ULN of een aanhoudende verhoging van ALAT of ASAT > 3× ULN.
Controleer tevens de bloeddruk vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig omdat de bloeddruk kan stijgen tijdens behandeling met vadadustat.
Controleer direct bij tekenen van cardiovasculaire bijwerkingen of beroerte en overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken. In gecontroleerde klinische onderzoeken hadden patiënten met dialyseafhankelijke CNS die met vadadustat werden behandeld risico’s op overlijden, hartinfarct en beroerte die vergelijkbaar zijn met die van darbepoëtine α.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische voorvallen extra voorzichtig toepassen bij bestaande risicofactoren voor een trombo-embolie en een voorgeschiedenis van trombotische aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, longembolie, CVA). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Vanwege meer kans op convulsies voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van convulsies of insulten, epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor convulsie-activiteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel). Overweeg de behandeling (tijdelijk) te staken.
Bij overschakelen van een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) op vadadustat kan de Hb-concentratie aanvankelijk dalen, vooral bij een hoge dosis ESA in de uitgangssituatie. Overweeg een noodbehandeling, zoals een transfusie van rode bloedcellen of behandeling met ESA, tijdens de overgangsfase als de Hb-waarden < 5,6 mmol/l zijn of bij onvoldoende respons. Zie ook de rubriek Dosering.
Overmatig gebruik of misbruik kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, wat gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met epoëtine ζ contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Verhoogd Hb, secundaire polycytemie.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met vadadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Epoëtine ζ is een glycoproteïne die via recombinant DNA-techniek is geproduceerd. Het stimuleert de erytropoëse. Het is immunologisch en biologisch gelijk aan humaan erytropoëtine, dat hoofdzakelijk wordt geproduceerd door de nier als reactie op hypoxie.
Kinetische gegevens
| F | s.c. ca. 20%. |
| T max | s.c. 12–18 uur. |
| V d | ca. 49 ml/kg (gezonde proefpersonen), 42–64 ml/kg (bij chronisch nierfalen, meervoudige toediening). In een studie met i.v. erytropoëtine bij prematuren met een zeer laag geboortegewicht, was het verdelingsvolume ca. 1,5–2× zo hoog als bij volwassenen en de klaring ca. 3× zo hoog. |
| T 1/2el | i.v.: ca. 4 uur, 6–9 uur bij kinderen met chronisch nierfalen, s.c. ca. 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Vadadustat is een inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de productie van rode bloedcellen te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 2-3 uur |
| V d | 0,17 l/kg. |
| Eiwitbinding | ≥ 99,5%. |
| Metabolisering | via oxidatie en vooral glucuronidering door UGT-enzymen tot onwerkzame metabolieten (o.a. vadadustat-O-glucuronide). |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 27% in feces (ca. 9% ongewijzigd) en ca. 59% in urine (< 1% ongewijzigd). Ca. 16% van de dosis vadadustat wordt verwijderd door dialyse. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
epoëtine zèta hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.
Groepsinformatie
vadadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.