Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Intelence
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg, 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Pifeltro
Bijlage 2
Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Etravirine is een NNRTI. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van etravirine bij therapie-naïeve HIV-patiënten. Etravirine is een extra optie voor patiënten met HIV-1-infectie die zijn voorbehandeld met een optimale doch falende combinatie van antiretrovirale middelen.
Aan de vergoeding van etravirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Doravirine is een NNRTI. In combinatie met emtricitabine/tenofoviralafenamide (of als vaste combinatie doravirine/tenofovirdisoproxil/lamivudine) komt het in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door een hoge HIV-RNA-waarde en/of een laag CD4-aantal. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~1%).
Aan de vergoeding van doravirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Bij met antiretrovirale geneesmiddelen voorbehandelde volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar:
- behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg:
- Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen
200 mg 2×/dag.
Kinderen vanaf 2 jaar en een lichaamsgewicht ≥ 10 kg
Lichaamsgewicht 10–20 kg: 100 mg 2×/dag, 20–25 kg: 125 mg 2×/dag, 25–30 kg: 150 mg 2×/dag, ≥ 30 kg: 200 mg 2×/dag.
Verminderde leverfunctie: Bij licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore < 10) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens over de toepassing hierbij.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Bij braken binnen 4 uur na inname, zo snel mogelijk, na een maaltijd, een nieuwe dosis innemen. Bij braken meer dan 4 uur na inname, geen nieuwe dosis innemen tot het volgende normale tijdstip van inname.
Als een vergeten dosis binnen 6 uur na het normale tijdstip wordt opgemerkt, deze zo snel mogelijk na een maaltijd innemen. Is meer tijd verstreken, dan de gemiste dosis niet meer innemen en het normale doseerschema verder vervolgen.
Toediening: De tablet na de maaltijd heel innemen, of eventueel uiteen laten vallen in een glas water; vervolgens het achtergebleven restant met een tweede hoeveelheid water innemen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen (incl. ouderen), kinderen vanaf 12 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg
100 mg 1×/dag.
Dosisaanpassing comedicatie matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gelijktijdig gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl), als dit niet vermijdbaar is, 100 mg 2×/dag (met een interval van ca. 12 uur).
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Doravirine is niet onderzocht bij terminaal nierfalen of dialysepatiënten.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt.
Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Toediening: De tablet oraal innemen, met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree. Huiduitslag. De huiduitslag is meestal licht tot matig ernstig, doorgaans maculeus tot maculopapuleus of erythemateus, doet zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en is zeldzaam na week 4. De huiduitslag blijft meestal beperkt en verdwijnt bij verdere behandeling doorgaans binnen 1–2 weken.
Vaak (1-10%): droge mond, stomatitis, gastro-oesofageale reflux, gastritis, braken, obstipatie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Hypertensie. Myocardinfarct. Inspanningsdyspneu. Perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, amnesie, slaperigheid. Wazig zien. Nachtelijk zweten, droge huid, prurigo. Diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie (incl. verhoogd LDL), hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, dyslipidemie. Anorexie. Anemie, verlaagd aantal neutrofielen, trombocytopenie. Geneesmiddelenovergevoeligheid. Vermoeidheid. Angst, slapeloosheid, (andere) slaapstoornissen. Stijging van de waarden van serumcreatinine, ASAT, ALAT, lipase en/of amylase. Nierfalen.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Atriumfibrilleren, angina pectoris. Kokhalzen, hematemese. Pancreatitis. Hepatomegalie, (cytolytische) hepatitis, leversteatose. Convulsies, syncope, tremor, traagheid, slaperigheid, nervositeit, verwardheid, aandachtsstoornis. Vertigo. Bronchospasme. Opgezet aangezicht, hyperhidrose, jeuk. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Verlaagd totaal aantal witte bloedcellen. Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): hemorragisch CVA. Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme.
Zeer zelden (< 0,01%): toxische epidermale necrolyse (TEN), DRESS-syndroom ('Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms').
De ernstige overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, erythema multiforme, DRESS-syndroom, TEN) worden gekenmerkt door huiduitslag, koorts en soms betrokkenheid van de organen (incl. maar niet beperkt tot ernstige huiduitslag of huiduitslag in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijnen, blaren, orale laesies, conjunctivitis, hepatitis, eosinofilie).
Verder zijn gemeld: gewichtstoename. Gevallen van osteonecrose, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
Bij kinderen van 2–18 jaar komt het bijwerkingenprofiel overeen met dat van volwassenen, wel worden SJS (bij ca. 1%) en andere, milde tot matig-ernstige typen huiduitslag (meestal maculeus/papuleus) met een hogere incidentie gemeld.
Bijwerkingen
Gemeld in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn:
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Abnormale dromen, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, flatulentie, diarree. Huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of - ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Spierpijn, gewrichtspijn. Jeuk. Malaise, asthenie. Afgenomen hemoglobinewaarde. Toegenomen waarden van ASAT, amylase, lipase. Hypofosfatemie.
Zelden (0,01-0,1%): dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (andere) nieraandoening. Rectaal tenesmus. Pijn (o.a. op de borst), dorst, rillingen. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hypomagnesiëmie. Verhoogde CK-waarde in bloed.
Verder zijn gemeld: het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) en auto-immuunziekten, voor meer informatie zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij kinderen 12-18 jaar is het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij volwassenen (hierboven vermeld).
Interacties
Gelijktijdig gebruik met elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd.
Zie voor meer informatie over de interacties van etravirine en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Doravirine is substraat voor CYP3A4. Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A gecontra-indiceerd, vanwege naar verwachting sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.
Vermijd combinatie met matig-sterke CYP3A-inductoren (bv. rifabutine, bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl), als dit niet mogelijk is de dosis doravirine aanpassen, zie rubriek Dosering.
Voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine en eventuele benodigde dosisaanpassingen, zie de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Etravirine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Tijdens de zwangerschap is de blootstelling aan etravirine in het algemeen verhoogd; een dosisaanpassing is niet nodig, maar wees alert bij combinatie met andere middelen of comorbiditeit die de plasmaspiegel van etravirine kan verhogen.
Zwangerschap
Doravirine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Een verminderde virologische respons op etravirine is waargenomen bij de volgende mutaties van virusstammen: V901, A98G, L1001, K101E/P, V1061, V179D/F, Y181C/I/V en G190A/S.
Huiduitslag treedt meestal op in de tweede week van de behandeling en is zeldzaam na week 4. Bij milde tot matig ernstige huiduitslag verdwijnt deze meestal vanzelf binnen 1–2 weken. Vrouwen zijn gevoeliger voor deze bijwerking. Huid- en overgevoeligheidsreacties kunnen echter ook ernstig zijn en fataal verlopen; instrueer de patiënt bij de eerste tekenen hiervan de arts te raadplegen. Er is waarschijnlijk meer kans op ernstige huidreacties bij gebruik van een NNRTI in de voorgeschiedenis. De eerste symptomen van het DRESS-syndroom treden doorgaans na circa 3–6 weken behandeling op. Bij de eerste tekenen van ernstige huid- of overgevoeligheidsreacties de therapie onmiddellijk en definitief, staken.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Wees voorzichtig bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) en bij een co-infectie met HBV of HCV.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) en er zijn geen gegevens over het gebruik. Er zijn relatief weinig gegevens bekend over de toepassing bij:
- co-infectie met hepatitis B- of C-virus;
- een leeftijd ≥ 65 jaar;
- een leeftijd tussen 1 en 2 jaar, en er zijn geen gegevens over de toepassing bij kinderen < 1 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover het subkopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld, er zijn geen gegevens beschikbaar. Doravirine is niet onderzocht bij terminaal nierfalen of bij dialysepatiënten, ook niet bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15).
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met etravirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Etravirine is een antiviraal middel, behorend tot de zogenaamde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Etravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur, bij inname met voedsel. De systemische blootstelling is ca. 50% lager bij inname zonder voedsel. |
| Eiwitbinding | ca. 99,9%. |
| Metabolisering | door oxidatie in de lever, vooral door het CYP3A-enzymsysteem, in mindere mate door de CYP2C-familie, gevolgd door glucuronidering. |
| Eliminatie | ca. 94% met de feces (81–86% onveranderd) en ca. 1% in urine in de vorm van metabolieten. Etravirine wordt niet verwijderd door dialyse. |
| T 1/2el | 30–40 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine).
Kinetische gegevens
| T max | ca. 2 uur. |
| F | ca. 64%. |
| V d | ca. 0,86 l/kg. |
| Metabolisering | vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). |
| Eliminatie | vooral door metabolisering; in geringe mate onveranderd, via de gal en de urine. |
| T 1/2el | ca. 15 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
etravirine hoort bij de groep HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
Groepsinformatie
doravirine hoort bij de groep HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.