Samenstelling

Samenstelling

Advies

Everolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van nier- en harttransplantaten. De Commissie ziet voorlopig alleen een plaats voor everolimus of sirolimus als onderdeel van een combinatietherapie indien azathioprine of mycofenolaatmofetil niet kunnen worden toegepast. Met sirolimus is meer ervaring opgedaan dan met everolimus.

Aan de vergoeding van everolimus zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Rozanolixizumab heeft een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van eculizumab en ravulizumab bij patiënten met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis die positief zijn voor het anti-acetylcholinereceptor-antilichaam. Het geneesmiddel kan tevens ingezet worden bij patiënten die positief testen op antilichamen tegen spierspecifiek receptor tyrosinekinase.

• ZIN-rapport 2025 rozanolixizumab Rystiggo® bij volwassen patienten met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG)

Indicaties

• Profylaxe van orgaanafstoting:
  • bij volwassenen met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden;
  • bij volwassenen die een levertransplantatie hebben ondergaan in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.

Indicaties

• Gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) als aanvulling op de standaardtherapie bij volwassenen die positief zijn getest op antilichamen tegen acetylcholinereceptor (AChR) of tegen spierspecifiek receptor tyrosinekinase (MuSK).

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Everolimus van tdm-monografie.org (van NVZA). Everolimus heeft een smalle therapeutische breedte waardoor aanpassingen van de dosering nodig kunnen zijn om het therapeutische effect te behouden. De streefwaarde volbloeddalspiegel is 3,0–8,0 nanog/ml. Baseer dosisaanpassingen op steady-state dalspiegels, verkregen > 4–5 dagen na de vorige verandering van dosering. Bij een verminderde leverfunctie elke 4–5 dagen controleren, totdat een stabiele everolimus concentratie is verkregen. Mogelijk is bij negroïde niertransplantatiepatiënten een hogere dosering nodig; een specifiek doseringsadvies is echter niet beschikbaar.

Ouderen (≥ 65 jaar): op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde nierfunctie: dosisaanpassing is niet nodig.

Gemiste dosis: als een dosis is gemist, deze niet inhalen maar de volgende 'normale' dosis nemen.

Toediening

• Elke dag op hetzelfde tijdstip innemen in twee afzonderlijke doses, steeds met of steeds zonder voedsel en gelijktijdig met ciclosporine of tacrolimus.
• De gewone tabletten in zijn geheel zonder kauwen met een glas water innemen.
• De dispergeerbare tablet oplossen in wat (ca. 25 ml) water, 2 minuten laten staan, omzwenken en opdrinken; daarna met wat water de beker omspoelen en deze oplossing opdrinken. Toediening via een orale injectiespuit of neus-maagsonde is ook mogelijk, volg dan de bijgeleverde instructie.

Doseringen

Controleer op infusie- en overgevoeligheidsreacties gedurende en tot ten minste 15 minuten na de infusie. Bij een ongewenste reactie, infusie stoppen en passende maatregelen nemen. Bij herstel, de infusie hervatten.

Gemiste toediening: Als een geplande infusie is gemist, deze toedienen tot 4 dagen na het geplande tijdstip. Daarna het originele doseerschema hervatten en de behandelcyclus voltooien.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.

Toediening

• Subcutaan toedienen als infusie, bij voorkeur in het rechter of linker ondergedeelte van de buik, onder de navel. Niet toedienen in gebieden waar de huid gevoelig, erythemateus of verhard is.
• Toedienen met behulp van een infuuspomp met een constante infusiesnelheid tot 20 ml/uur.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): pericardiale effusie (na harttransplantatie), pleurale effusie. Veneuze trombo-embolische voorvallen, hypertensie. Hoest, dyspneu. Virale, bacteriële en schimmelinfecties waaronder onderste en bovenste luchtweginfecties, longinfecties (o.a. pneumonie), urineweginfecties. Hyperlipidemie (cholesterol, triglyceriden), ontstaan van diabetes mellitus, hypokaliëmie. Slapeloosheid, angst. Hoofdpijn. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Leukopenie, anemie/erytropenie, trombocytopenie. Perifeer oedeem, verminderde genezing, koorts.

Vaak (1-10%): sepsis, wondinfectie. Maligne of niet- gespecificeerde tumoren of neoplasmata (o.a. van de huid). Pancytopenie, trombotische microangiopathieën (inclusief trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch -uremisch syndroom). Tachycardie. Lymfokèle (bij nier- en harttransplantatie), epistaxis, niertransplantaattrombose. Pancreatitis, stomatitis/mondulceraties, orofaryngeale pijn. Angio-oedeem, acne, huiduitslag. Myalgie, gewrichtspijn. Proteïnurie, renale tubulusnecrose (bij niertransplantatie). Erectiestoornis, menstruatiestoornis (o.a. amenorroe, menorragie). Incisie hernia. Abnormale leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): lymfomen/posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornissen (PTDL), hypogonadisme bij de man (daling testosteron, stijging FSH en LH). Interstitiële longziekte. Niet-infectieuze hepatitis, geelzucht. Eierstokcyste.

Verder zijn gemeld: leukocytoclastische vasculitis, lymfoedeem, pulmonale alveolaire proteïnose, erytrodermie, ijzertekort.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn (meestal na eerste infusie, binnen 1 tot 4 dagen). Diarree. Koorts.

Vaak (1-10%): bovensteluchtweginfectie (waaronder nasofaryngitis). (Papuleuze en erythemateuze) uitslag, angio-oedeem. Gewrichtspijn. Reactie op de injectieplaats (zoals uitslag, roodheid, ontsteking, ongemak, pijn).

Gemeld is: geneesmiddelgeïnduceerde aseptische meningitis.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Patiënten die inductie met thymocytenglobuline krijgen lopen meer kans op ernstige, mogelijk fatale infecties.

Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool–antimycotica (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, en proteaseremmers (zoals ritonavir, darunavir); deze kunnen in belangrijke mate de blootstelling aan everolimus verhogen. Matige remmers zijn o.a. erytromycine, imatinib, ciclosporine, verapamil en cannabidiol. Sterke CYP3A4-inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine, deze verlagen de blootstelling aan everolimus. Bij combinatie met een (matige) CYP3A4- of PgP-remmer of CYP3A4-inductor de everolimusdalspiegel in volbloed controleren, ook na staken van de combinatie. Combinatie met sint-janskruid vermijden. Grapefruit-/pompelmoessap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; gebruik vermijden.

Remming van CYP3A4 en Pgp in de darmen kan niet worden uitgesloten. Controleer daarom op bijwerkingen van gelijktijdig toegediende substraten met een nauwe therapeutische breedte hebben, zoals pimozide, kinidine, ergot-alkaloïden, en statinen en/of fibraat: atorvastatine en pravastatine worden niet beïnvloed. Controleer op bijwerkingen van de substraten.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.

Vermijd vaccinatie met levende vaccins. Everolimus kan de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie kan minder effectief zijn.

Interacties

Rozanolixizumab kan de concentraties verlagen van stoffen die zich aan de humane neonatale Fc-receptor (FcRn) binden waaronder op IgG-gebaseerde geneesmiddelen (bv. monoklonale antilichamen en intraveneus immunoglobuline (IVIg)) en Fc–peptide-fusie-eiwitten. Deze 2 weken na toediening van rozanolixizumab starten. Bij gelijktijdige toediening letten op verminderde werkzaamheid van deze middelen.

Plasmawisseling (PE), plasmaferese (PP) en intraveneus immunoglobuline (IVIg) kunnen de serumconcentratie van ravulizumab verlagen.

Tijdens de behandeling geen levende of levend verzwakte vaccins gebruiken. Alle andere vaccins ten minste 2 weken na de laatste infusie van een behandelcyclus toedienen en niet binnen 4 weken voor start van de volgende cyclus . Rozanolixizumab geeft een afname in IgG-niveaus. Vaccinatie tijdens behandeling met rozanolixizumab is niet onderzocht; de respons op een vaccin is onbekend.

Zwangerschap

Everolimus passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij (sub)therapeutische concentraties aanwijzingen voor schadelijkheid (malformaties van het skelet, verlaagd gewicht van de foetus, verhoogde mortaliteit embryo/foetus).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Reversibele azoöspermie en oligospermie zijn gemeld.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste acht weken na de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Naar verwachting zal de passieve bescherming van de pasgeborene afnemen door verlaagde antilichaamniveaus bij de moeder en remming van de overdracht van maternale antilichamen naar de foetus.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Overweeg risico's en voordelen van toediening van levende of levend verzwakte vaccins aan zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan rozanolixizumab.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Uitscheiding van maternaal IgG in de moedermelk vindt plaats tijdens de eerste dagen na de geboorte, maar dit neemt daarna snel af tot lage concentraties. Een nadelig effect bij de zuigeling gedurende deze korte periode kan niet worden uitgesloten.

Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor sirolimus.

Contra-indicaties

Er zijn geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.

Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.

Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).

Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.

De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit relatief weinig informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.

Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.

Gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Niet gebruiken bij pediatrische nier- en levertransplantatiepatiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische harttransplantatiepatiënten zijn niet vastgesteld.

De everolimusconcentratie kan iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij behandeling van myasthene crisis, de volgorde van mogelijke behandelingen voor MG-crisis en rozanolixizumab en hun mogelijke interacties overwegen, zie Interacties. Behandeling met rozanolixizumab bij een dreigende of manifeste myasthene crisis is niet onderzocht.

Bij symptomen van een aseptische meningitis (hoofdpijn, koorts, stijve nek, misselijkheid, braken), diagnostiek en behandeling starten. Er is geneesmiddelgeïnduceerde aseptische meningitis gemeld na behandeling met rozanolixizumab.

Niet starten bij een actieve infectie, tot de infectie is verdwenen of voldoende is behandeld. Controleer op symptomen van infectie tijdens de behandeling. Overweeg de behandeling uit te stellen als een klinisch belangrijke actieve infectie optreedt, totdat deze is verdwenen. Rozanolixizumab kan door een tijdelijke daling van IgG-concentraties het risico op infecties verhogen.

Vaccinatie met levende of levend verzwakte vaccins wordt afgeraden tijdens de behandeling. Zie rubriek Interacties.

Er kunnen zich antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA) ontwikkelen. Ongeveer 27% van de patiënten ontwikkelden na de eerste cyclus anti-rozanolixizumab-antilichamen, waarvan ca. 10.3% neutraliserend was. Na 5 cycli nam het toe tot ca. 65% respectievelijk 50%. Neutraliserende anti-rozanolixizumab-antilichamen verminderden de plasmablootstelling met ca. 24%, zonder merkbare impact op werkzaamheid of veiligheid.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er zijn weinig gegevens bij licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR > 45 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens bij ernstige verminderde nierfunctie of bij een verminderde leverfunctie.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met rozanolixizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Everolimus remt de activering en proliferatie van T-cellen door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G₁-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Rozanolixizumab is een recombinant, gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane neonatale Fc-receptor. Het verlaagt de IgG-concentratie in serum door de binding van IgG aan de FcRn te remmen. Via hetzelfde mechanisme verlaagt rozanolixizumab de concentratie van pathogene IgG-autoantilichamen bij gMG. Gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) kenmerkt zich door vorming van IgG-antilichamen tegen de acetylcholinereceptor (AChR) of tegen spierspecifiek receptor tyrosinekinase (MuSK ).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

everolimus (bij transplantatie) hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• inebilizumab (L04AG10) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• ritlecitinib (L04AF08) Vergelijk
• rozanolixizumab (L04AG16) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Groepsinformatie

rozanolixizumab hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• inebilizumab (L04AG10) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• ritlecitinib (L04AF08) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten