Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor oraal gebruik
- Sterkte
- 350 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 100 ml + toebehoren
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Givlaari
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Advies
Givosiran heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van best ondersteunende zorg voor patiënten met een bevestigde diagnose van acute hepatische porfyrie met een recente voorgeschiedenis van frequente acute porfyrie aanvallen (≥ 2 acute aanvallen over 6 maanden of op hemine profylaxe).
Aan de vergoeding van givosiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Indicaties
- Acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd of voeding (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Toediening granulaat
- Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes);
- Het granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Toediening orale oplossing
- De dosis alleen afmeten met behulp van de meegeleverde doseerspuit;
- Voor orale inname: voeg de dosis toe aan een glas met minimaal 20 ml water. Voeg eventueel 1-2 druppels van de meegeleverde topping toe, om de smaak te verbeteren.
- Toediening via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde is mogelijk. Zie voor de instructies rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA (onder Zie ook).
Doseringen
Acute hepatische porfyrie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
S.c. 2,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/maand.
Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden: overweeg de behandeling te onderbreken of te staken. In geval van verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met 1,25 mg/kg of 2,5 mg/kg 1×/maand.
Een gemiste dosis zo spoedig mogelijk alsnog toedienen. De dosering daarna hervatten met maandelijkse intervallen.
Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
Bij een licht verminderde leverfunctie (bilirubine ≤ 1 × ULN en ASAT > 1 × ULN of bilirubine 1-1,5 × ULN) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Toediening
- Subcutaan injecteren in de buik of anders het dijbeen of de bovenarm.
- Het enkelvoudige injectievolume is max. 1,5 ml. Een dosis > 1,5 ml gelijkmatig verdelen over meerdere injecties, om eventueel ongemak op de injectieplaats te minimaliseren.
- Verander de injectieplaats bij meerdere injecties.
- Niet toedienen in littekenweefsel of gebieden die rood, ontstoken of opgezwollen zijn.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Stijging transaminasewaarden (voornamelijk tijdens de eerste 3–5 maanden na aanvang van de behandeling). Huiduitslag. Daling glomerulaire filtratiesnelheid (vooral in het begin van de behandeling, met stabilisatie of normalisering in de zesde maand). Reactie op de injectieplaats. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): overgevoeligheid. Pancreatitis. Stijging homocysteïne-gehalte in bloed.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie.
Verder is gemeld: progressie van nierfunctiestoornis bij reeds bestaande nierziekte.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Interacties
Givosiran is een zwakke tot matige remmer van bepaalde CYP450-enzymen in de lever. De plasmablootstelling neemt toe van coffeïne (factor 3,1), dextromethorfan (factor 2,4), omeprazol (factor 1,6) en midazolam (factor 1,5); resp. door remming via CYP1A2, -2D6, -2C19 en -3A4.
Wees met name voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden omgezet via CYP1A2 of -2D6. Overweeg de dosering te verlagen van deze CYP1A2 of -2D6 substraten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in aanwezigheid van maternale toxiciteit, schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte in de preparaten voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Let op met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
- Aspartaam, in Pheburane orale oplossing, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de topping met zwartebessensmaak behorend bij Pheburane orale oplossing, bij zuigelingen < 4 weken. Met name als de zuigeling andere geneesmiddelen krijgt die propyleenglycol of alcohol bevatten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Anafylaxie is opgetreden bij een patiënt met een voorgeschiedenis van allergisch astma en atopie. Staak de behandeling direct bij het optreden van een anafylactische reactie.
Controleer de leverfunctie vóór aanvang van de behandeling, vervolgens maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden overwegen de behandeling te onderbreken of staken. Bij verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met een lagere dosis. Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de lagere dosis. Er zijn geen gegevens over het verhogen van deze dosis na dosisonderbreking.
Controleer zorgvuldig de nierfunctie bij patiënten met reeds bestaande nierziekte, omdat progressie van nierfunctiestoornis is waargenomen.
Meet het gehalte homocysteïne in bloed vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, omdat dit gehalte kan stijgen. De klinische relevantie is onbekend, maar een verhoogde waarde is eerder in verband gebracht met een toegenomen kans op trombo-embolische voorvallen. Overweeg bij een verhoogd gehalte, een homocysteïneverlagende behandeling.
Onderzoeksgegevens:
- Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij de AHP-subtypen hereditaire coproporfyrie, porphyria variegata en ALA-dehydratasedeficiënte porfyrie.
- Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie, terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
- De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met givosiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5-1,4 uur (fenylboterzuur), circa 3,6 uur (fenylacetaat) en circa 3,3 uur (fenylacetylglutamine). |
| V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
| Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
| Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
| T 1/2el | circa 0,7 uur (fenylboterzuur), circa 1,3 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Givosiran is een dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat zorgt voor degradatie van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) van aminolevulinezuursynthetase 1 (ALAS1) in hepatocyten door middel van RNA-interferentie. Daarmee wordt de activiteit van het enzym ALAS1 geremd. Dit leidt uiteindelijk tot lagere circulerende niveaus van de neurotoxische heem-tussenproducten aminolevulinezuur en porfobilinogeen. Accumulatie van deze stoffen is de oorzaak van aanvallen en andere ziektemanifestaties van AHP.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5–2 uur. |
| Eiwitbinding | > 90%. |
| V d | ca. 0,15 l/kg. |
| Overig | Na s.c.-toediening worden givosiran en de actieve metaboliet voornamelijk gedistribueerd naar de lever. |
| Metabolisering | Givosiran wordt door nucleasen gemetaboliseerd tot kortere oligonucleotiden. De metaboliet AS(N-1)3’ givosiran is net zo actief als givosiran en heeft een blootstelling (AUC0–24) van 45% ten opzichte van givosiran bij de aanbevolen dosering. |
| Eliminatie | met de urine ca. 14% (onveranderd givosiran), ca. 13% (actieve metaboliet). |
| T 1/2el | ca. 5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
givosiran hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.