Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor oraal gebruik
- Sterkte
- 350 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 100 ml + toebehoren
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cufence
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Univar Solutions BV
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Cuprior
(als tetrahydrochloride)
Bijlage 2
gmp-orphan
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg
Trientine
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Advies
Het behandeldoel bij de ziekte van Wilson bestaat uit het verwijderen van overtollig koper uit het lichaam (soms 'ontkopering' genoemd) en het voorkómen van verdere koper accumulatie in het lichaam (onderhoud). De behandeling is levenslang, tenzij een levertransplantatie wordt uitgevoerd. Bij de symptomatische behandeling en de onderhoudsbehandeling van hepatische symptomen kunnen chelators (d-penicillamine, of bij intolerantie triëntine) worden ingezet. Bij de onderhoudsbehandeling van neurologische symptomen wordt zinkacetaat ingezet. Bij intolerantie voor zink kan d-penicillamine worden ingezet, en bij intolerantie voor d-penicillamine komt triëntine in aanmerking.
Voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Wilson die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine, heeft triëntine tetrahydrochloride (Cuprior) een gelijke therapeutische waarde in vergelijking met triëntine dihydrochloride (Cufence). Met triëntine dihydrochloride is meer ervaring en klinische data beschikbaar dan met triëntine tetrahydrochloride.
Aan de vergoeding van triëntine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Indicaties
- Ziekte van Wilson bij volwassenen en kinderen ≥ 5 jaar die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine.
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd of voeding (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Toediening granulaat
- Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes);
- Het granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Toediening orale oplossing
- De dosis alleen afmeten met behulp van de meegeleverde doseerspuit;
- Voor orale inname: voeg de dosis toe aan een glas met minimaal 20 ml water. Voeg eventueel 1-2 druppels van de meegeleverde topping toe, om de smaak te verbeteren.
- Toediening via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde is mogelijk. Zie voor de instructies rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA (onder Zie ook).
Doseringen
Doel van de onderhoudsbehandeling is om de concentratie vrij koper in serum binnen aanvaardbare grenzen te houden.
Controleer bij een leverfunctiestoornis iedere 2–3 weken en bij neurologische symptomen iedere 1–2 weken, tot de beoogde dosis wordt bereikt.
Let op! Bij overschakelen van een andere triëntineformulering is dosisaanpassing nodig.
Ziekte van Wilson
Volwassenen
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: 800–1600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: 450–975 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
Kinderen ≥ 5 jaar tot 18 jaar
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: afhankelijk van leeftijd en gewicht 400–1000 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: afhankelijk van leeftijd en gewicht 225–600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
Dosisaanpassing bij klachten: overweeg dosisverhoging bij tekenen van verminderde werkzaamheid, zoals een (aanhoudende) stijging van leverenzymen en verergering van tremor. Verlaag eventueel tijdelijk de dosering in geval van bijwerkingen, zoals gastro-intestinale klachten en hematologische veranderingen. Een dosisaanpassing dient in kleine stappen te gebeuren.
Bij ouderen: wees voorzichtig, start aan de lage kant van het dosisbereik.
Bij verminderde nier- of leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Toediening
- Met water innemen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd én met een interval van ten minste één uur tussen inname van een ander geneesmiddel, voedsel of melk. Voor sommige geneesmiddelen geldt een ander interval, zie de rubriek Interacties;
- De capsule heel innemen;
- De tablet kan zo nodig in twee gelijke doses worden verdeeld.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid.
Soms (0,1-1%): anemie, aplastische anemie, sideroblastische anemie. Dystonie, tremor. Huiduitslag, jeuk, erytheem.
Verder zijn gemeld: ijzergebreksanemie. Dysartrie, spierstijfheid, neurologische verslechtering. Lupusachtig syndroom, lupus nefritis. Duodenitis, (ernstige) colitis. Urticaria.
Bij aanvang van de behandeling kan neurologische verslechtering optreden met als symptomen o.a. dystonie, stijfheid, tremor en dysartrie.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Interacties
Triëntine en ijzer remmen elkaars absorptie waardoor de serumconcentratie van ijzer kan afnemen, ijzersupplementen kunnen nodig zijn; triëntine ten minste twee uur vóór een ijzersupplement innemen.
Triëntine vormt mogelijk complexen met calcium- of magnesiumbevattende antacida; triëntine ten minste 2 uur vóór of 4 uur na het antacidum innemen.
Er zijn onvoldoende gegevens ter ondersteuning van het gelijktijdig gebruik met zink. Een interactie is waarschijnlijk en de combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Voedsel vermindert de absorptie; triëntine ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd innemen. Een interval van ten minste één uur aanhouden tussen inname van een ander (anders dan hierboven genoemd) geneesmiddel, voedsel of melk.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren (in hoge dosering) schadelijk gebleken, waarschijnlijk als gevolg van door triëntine geïnduceerde koperdeficiëntie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken; weeg de risico's van de ziekte zelf, andere behandelingen en de mogelijke teratogene effecten af. Verlaag de dosis tot de laagst werkzame dosis en controleer de naleving van het behandelregime. Pas de dosis gedurende de zwangerschap aan om de koperconcentratie in serum van de moeder binnen het normale bereik te houden. Controleer tijdens de zwangerschap nauwlettend om mogelijke afwijkingen bij de foetus vast te stellen. Controleer na de partus de koper- en ceruloplasmineconcentratie in het serum van de pasgeborene.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling is niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte in de preparaten voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Let op met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
- Aspartaam, in Pheburane orale oplossing, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de topping met zwartebessensmaak behorend bij Pheburane orale oplossing, bij zuigelingen < 4 weken. Met name als de zuigeling andere geneesmiddelen krijgt die propyleenglycol of alcohol bevatten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Verergering van neurologische symptomen kan optreden aan het begin van de chelatietherapie, door een overmaat aan vrij koper in het serum tijdens de initiële respons; controleer nauwlettend en pas de dosering zo nodig aan.
Controleer regelmatig de koperparameters: ten minste tweemaal per jaar, maar frequenter bij aanvang van de therapie, tijdens ziekteprogressie en bij dosisaanpassingen. De bepaling van vrij koper in serum (de normale concentratie hiervan is 100–150 microg/l), is de meest betrouwbare indicator voor het controleren van de therapie. De meting van koperuitscheiding in de urine kan nuttig zijn om de therapietrouw te bepalen. Controleer op manifestaties van overbehandeling (koperdeficiëntie), met name tijdens de zwangerschap en bij kinderen, omdat koper nodig is voor een goede groei en geestelijke ontwikkeling.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie nauwlettend de nier- of leverfunctie controleren.
Triëntine kan de ijzerconcentratie in serum verlagen. IJzersupplementen kunnen soms nodig zijn; deze op een ander moment dan triëntine innemen (zie rubriek Interacties).
Bij patiënten die eerder met D-penicillamine zijn behandeld, zijn lupus-achtige reacties gemeld tijdens daaropvolgende behandeling met triëntine; een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 5 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Chronische overbehandeling kan leiden tot koperdeficiëntie en reversibele sideroblastische anemie.
Voor meer informatie over een vergiftiging met triëntine, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5-1,4 uur (fenylboterzuur), circa 3,6 uur (fenylacetaat) en circa 3,3 uur (fenylacetylglutamine). |
| V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
| Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
| Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
| T 1/2el | circa 0,7 uur (fenylboterzuur), circa 1,3 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triëntine is een koperchelator. Het vormt met geabsorbeerd koper een stabiel complex, dat met de urine wordt uitgescheiden. Ook cheleert het koper in het maag-darmkanaal en remt hierdoor de normale koperabsorptie. De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de uitscheiding van koper via de gal is verminderd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | gering en variabel. Door inname van voedsel binnen 30 minuten vóór toediening neemt de absorptie van het dihydrochloride-zout met ca. 45% af. Het is onbekend in welke mate de absorptie van het tetrahydrochloride-zout wordt beïnvloed door voedsel. |
| T max | ½–6 uur. |
| Metabolisering | triëntine wordt geacetyleerd tot twee hoofdmetabolieten; N(1)-acetyltri-ethyleentetramine (MAT) en N(1),N(10)-diacetyltri-ethyleentetramine (DAT). Deze metabolieten hebben Cu-chelerende eigenschappen, maar de stabiliteit van de resulterende Cu-complexen is laag. |
| Eliminatie | snel in de urine (triëntine en metabolieten). Niet-geabsorbeerd triëntine wordt met de feces uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
triëntine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.