Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Anexate Cheplapharm Arzneimittel GmbH
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Flumazenil XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Methylthionine FNA (chloride) XGVS Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Methylthioninium Proveblue (chloride) XGVS Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Flumazenil kan in geselecteerde gevallen toegediend worden door een anesthesist of een arts met ervaring in de anesthesie, zie bv. Het Acute Boekje en het protocol Flumazenil toedienen van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Indicaties
Het antagoneren van door benzodiazepinen veroorzaakte sedatie.
In de anesthesie:
- beëindiging van hypnosedatieve effecten bij algehele anesthesie, geïnduceerd en onderhouden door benzodiazepinen;
- antagoneren van sedatie door benzodiazepinen bij kortdurende diagnostische en therapeutische ingrepen;
- het antagoneren van paradoxale reacties door gebruik van benzodiazepinen;
- opheffen van bewustzijnsverlaging ('conscious sedation') door benzodiazepinen bij kinderen > 1 jaar.
In intensive care setting:
- opheffen van de centrale effecten van een overdosering met benzodiazepinen;
- intoxicaties met alleen of voornamelijk benzodiazepinen, indien ernstige ademhalingsdepressie optreedt die klinisch ingrijpen noodzakelijk maakt.
Indicaties
Injectievloeistof Methylthioninium Proveblue
- Methemoglobinemie veroorzaakt door geneesmiddelen of chemicaliën die acute symptomatische behandeling behoeft (niet bij methemoglobinemie veroorzaakt door een chloraat).
Injectievloeistof FNA
- Sepsis;
- Lage vasculaire weerstand;
- Ernstige neurotoxiciteit ten gevolge van ifosfamide.
Doseringen
Flumazenil kan worden toegediend terwijl andere reanimatiemaatregelen worden genomen. Alleen i.v. toedienen. Kan zowel onverdund als verdund worden gebruikt.
In de anesthesiologie
Volwassenen
Begindosis 0,2 mg i.v. in 15 s; daarna iedere 60 s 0,1 mg bijspuiten tot de gewenste bewustzijnsgraad is bereikt. De gebruikelijke dosis ligt tussen 0,3–0,6 mg, de maximale dosis bedraagt 1 mg.
Bij intensive care
Volwassenen
Begindosis 0,3 mg i.v.; indien binnen 60 s niet de gewenste bewustzijnsgraad wordt bereikt, kan telkens met intervallen van 60 s 0,1 mg worden bijgespoten tot het gewenste resultaat wordt bereikt; max. 2 mg. Indien opnieuw sufheid optreedt, kan een tweede bolusinjectie worden gegeven. Als alternatief is behandeling middels infusie met een snelheid van 0,1–0,4 mg per uur (afhankelijk van de gewenste sedatiegraad) mogelijk.
Bewustzijnsverlaging door benzodiazepinen ('conscious sedation')
Kinderen > 1 jaar
Begindosis 0,01 mg/kg lichaamsgewicht (tot 0,2 mg) i.v. in 15 s; indien binnen 45 s niet de gewenste bewustzijnsgraad wordt bereikt, kan dan, en vervolgens telkens met intervallen van 60 s 0,01 mg/kg (tot 0,2 mg) worden bijgespoten (max. 4×; tot een maximale dosis van 0,05 mg/kg of 1 mg). Er is geen ervaring met herhaalde toepassing bij opnieuw optreden van sufheid bij kinderen.
Bij verminderde leverfunctie: voorzichtig titreren en de patiënt langer observeren.
Doseringen
Methemoglobinemie
Volwassenen en kinderen > 3 maanden
Injectievloeistof 5 mg/ml: i.v. 1–2 mg/kg lichaamsgewicht, toe te dienen in 5 minuten (d.w.z. 0,2–0,4 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund). Na één uur deze dosis herhalen bij aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegel aanzienlijk hoger blijft dan het normale klinische bereik. De maximale cumulatieve dosis is 7 mg/kg, omdat methylthionine bij een hogere dosis zelf methemoglobinemie kan veroorzaken. De behandeling duurt doorgaans maximaal één dag.
Bij methemoglobinemie geïnduceerd door dapson of aniline is de maximale cumulatieve dosis 4 mg/kg.
Pasgeborenen en zuigelingen < 3 maanden
Injectievloeistof 5 mg/ml: i.v. 0,3–0,5 mg/kg lichaamsgewicht, toe te dienen in 5 minuten (d.w.z. 0,06–0,1 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund). Na één uur deze dosis herhalen bij aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegel aanzienlijk hoger blijft dan het normale klinische bereik. De behandeling duurt doorgaans maximaal één dag.
Sepsis
Volwassenen
Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v. 1–2 mg/kg lichaamsgewicht langzaam toedienen (d.w.z. 0,1–0,2 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund).
Lage vasculaire weerstand
Volwassenen
Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v.-infusie: 2 mg/kg lichaamsgewicht toedienen (d.w.z. 0,2 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund).
Ernstige neurotoxiciteit ten gevolge van ifosfamide
Volwassenen
Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v. 50 mg (d.w.z. 5 ml indien onverdund) of 1 mg/kg lichaamsgewicht (d.w.z. 0,1 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund) langzaam toedienen, zo nodig elke 4 uur.
Ouderen: geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Bij een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij volwassenen en kinderen > 3 maanden met een matige nierfunctiestoornis (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 2 mg/kg en bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 1 mg/kg. Overweeg bij pasgeborenen en zuigelingen < 3 maanden met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²) een lagere maximale cumulatieve dosis (< 0,5 mg/kg lichaamsgewicht).
Toediening
- De dosis gedurende 5 minuten intraveneus toedienen;
- Om plaatselijke pijn te vermijden kan, met name bij de pediatrische populatie, worden verdund met 50 ml glucose 5%;
- Niet toedienen via continue infusie of subcutane injectie.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken.
Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Angst.
Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie). Voorbijgaande verhoogde bloeddruk. Blozen. Rillingen. Convulsies. Paniekaanval, abnormaal huilen, agitatie, agressie. Verhoogde intracraniële druk (bij hersenletsel en/of instabiele intracraniële druk). Ontwenningsverschijnselen (met name bij hoge dosering bij patiënten die in de weken voor de toediening zijn gestopt met benzodiazepinen).
Bijwerkingen
Bij i.v.-toediening zijn gemeld:
Zeer vaak (>10 %): duizeligheid. Paresthesie, smaakstoornis. Misselijkheid. (Overmatig) zweten. Pijn in extremiteit. Verkleurde huid (blauw). Chromaturie (blauwgroen).
Vaak (1-10%): hoofdpijn, angst. Pijn op de borst. Braken, buikpijn. Pijn op de injectieplaats.
Verder zijn gemeld: anafylactische reactie. Tachycardie, hartaritmie (incidenteel). Hypertensie, hypotensie (incidenteel). Dyspneu, tachypneu, hypoxie. Verwardheid, agitatie, bij gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen: serotoninesyndroom (zie rubriek Interacties). Tremor, afasie. Mydriasis. Koorts. Pijn op de borst. Verkleurde ontlasting (blauwgroen). Urticaria, fotosensibilisatie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Chromaturie (blauwgroen). Pijn in extremiteit. Op de injectieplaats: necrose. Verlaagd Hb, hemolytische anemie (m.n. bij jonge kinderen en G6PD-deficiëntie) en bij (te) hoge cumulatieve dosis, methemoglobinemie. Hyperbilirubinemie (alleen bij zuigelingen).
Interacties
Flumazenil antagoneert ook niet-benzodiazepinen die via de benzodiazepine-receptor werken, zoals zopiclon.
Interacties
De neurotransmitter serotonine wordt afgebroken door het enzym MAO. Methylthionine is een krachtige omkeerbare MAO-remmer. Vermijd in verband met de kans op het serotoninesyndroom, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, zoals SSRI's (o.a. citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine), SNRI's, andere MAO-remmers, opioïden en verder bupropion, buspiron, clomipramine en mirtazapine. Indien dit niet mogelijk is, de laagst mogelijke dosis kiezen en tot vier uur na toediening nauwlettend de (serotonerge) bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel vervolgen. Denk hier ook aan bij toepassing na het gebruik van serotonerge middelen van misbruik zoals MDMA (XTC), mede gezien andere partydrugs de zogenaamde 'poppers' een methemoglobinemie kunnen veroorzaken.
Methylthionine is een krachtige remmer van de transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K; mogelijk kan de blootstelling van geneesmiddelen substraat van deze transporters (o.a. cimetidine, metformine en aciclovir) toenemen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens weinig gegevens; hieruit blijken geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de foetus. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid, alleen extreem hoge doses zijn embryotoxisch.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een ernstige (benzodiazepine)intoxicatie echter als een niet-zwangere.
Zwangerschap
Methylthionine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij (offlabel-) gebruik bij amniocentese in het 2e trimester is jejunumatresie gemeld. Bij dieronderzoek teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit.
Farmacologisch effect: Bij (offlabel-) toepassing in de amnionholte kunnen hemolytische anemie en hyperbilirubinemie bij de zuigeling optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een - ernstige intoxicatie - echter als een niet-zwangere.
Vruchtbaarheid: In vitro is dosisafhankelijke vermindering van de beweeglijkheid van menselijk sperma aangetoond.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Flumazenil kan in noodsituaties worden gebruikt. In het algemeen wordt het geven van borstvoeding tijdens een intoxicatie echter afgeraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. De borstvoeding niet hervatten tot ten minste 8 dagen na de laatste dosis. Indien naast de methemoglobinemie nog sprake is van een intoxicatie: in het algemeen wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens een intoxicatie.
Contra-indicaties
- Gebruik van benzodiazepinen ter behandeling van een potentieel levensbedreigende aandoening zoals verhoogde intracraniële druk of status epilepticus.
Contra-indicaties
- door nitriet geïnduceerde methemoglobinemie tijdens de behandeling van cyanidevergiftiging;
- methemoglobinemie door chloraatvergiftiging (toepassing van methylthionine bij intoxicatie met een chloraat leidt tot de vorming van het nog toxischer hypochloriet);
- glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie (G6PD-deficiëntie) vanwege het risico van hemolytische anemie en gebrek aan werkzaamheid;
- deficiëntie van NADPH-reductase;
- overgevoeligheid voor andere thiazinekleurstoffen (bv. toloniumchloride of toluïdine blauw).
Waarschuwingen en voorzorgen
Toediening is voorbehouden aan een arts met ervaring in de anesthesiologie. Omdat na enkele uren het effect van de benzodiazepine kan terugkeren, is gedurende enige tijd klinische bewaking nodig, bij voorkeur op een intensivecare-afdeling.
Bij een verminderde leverfunctie kan de eliminatie van flumazenil vertraagd zijn, waardoor o.a. sedatie en ademhalingsdepressie (effecten van benzodiazepinen) later kunnen optreden; deze patiënten langer klinisch observeren.
Toepassing van flumazenil wordt afgeraden bij chronisch benzodiazepinegebruik voor epilepsie. Wees voorzichtig bij kinderen, zeker bij kinderen ≤ 1 jaar, en bij leverinsufficiëntie, epilepsie, cardiale problemen, angstige patiënten en bij chronisch benzodiazepinegebruik. Flumazenil wordt niet aanbevolen bij benzodiazepine-afhankelijkheid of bij langdurige benzodiazepine-abstinentie-syndromen. Bij sommige patiënten (pijn, cardiale problemen) kan een lichte sedatie na de operatie juist gewenst zijn.
Vóór toediening dient het effect van perifere spierrelaxantia te zijn uitgewerkt.
Te snel toedienen kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken (agitatie, angst, emotionele labiliteit, verwarring, zintuigstoornissen) bij patiënten die voorheen met benzodiazepinen zijn behandeld. Bij angstige patiënten de dosering voorzichtig aanpassen.
Bij ernstig hersenletsel (en/of instabiele intracraniële druk) kan een verhoogde intracraniële druk optreden bij gebruik van flumazenil.
Bij een intoxicatie met benzodiazepinen en tricyclische antidepressiva kan door het wegvallen van de benzodiazepinewerking de toxiciteit van tricyclische antidepressiva (convulsies, aritmieën) sterker naar voren komen.
Aangeraden wordt de eerste 24 uur af te zien van autorijden of het bedienen van andere machines, omdat het effect van de eerder toegediende benzodiazepine kan terugkeren.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer methemoglobinemie door dapson of aniline is veroorzaakt, moet als maximale cumulatieve dosis (zie rubriek Dosering) een lagere waarde aangehouden worden vanwege de kans op (verergering van) hemolytische anemie.
Controleer bloeddruk en ECG vanwege de mogelijkheid van hypotensie en aritmieën tijdens en na de behandeling.
Pas uiterst voorzichtig toe bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden. Dit vanwege lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor zij gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door (relatief hoge doses) methylthionine.
Methylthionine kan fotosensibilisatie veroorzaken bij blootstelling aan sterke lichtbronnen, waaronder ook bij toepassing van fototherapie, van lampen in operatiekamers of plaatselijk door bv. pulsoximetrie; adviseer toepassing van beschermende maatregelen bij blootstelling aan licht.
De urine en ontlasting kunnen blauwgroen kleuren. De huid kan blauw kleuren wat een belemmering voor de interpretatie van eventuele cyanose kan zijn; ook waarden van pulsoximetrie kunnen lager uitvallen (eerder richting de 85%). Er kan sprake zijn van interferentie op de bispectrale index (BIS).
Bij vermoeden van methemoglobinemie, controleer de saturatie met co-oximetrie.
Het niet reageren op de behandeling kan wijzen op sulfhemoglobinemie of op een (nog niet gediagnosticeerde) G6PD- of cytochroom-b5-reductase deficiëntie; overweeg andere behandelingen.
Niet onderzocht: de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Overdosering
Symptomen
toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) veroorzaakt naast klachten genoemd onder bijwerkingen ook een afvlakking of inversie van de T-golf op het ECG. Deze kenmerken verdwijnen doorgaans 2–12 uur na injectie. Bij offlabel-toepassingen kan methylthionine ook juist een lichte methemoglobinemie (tot 7%) veroorzaken. Bij patiënten met methemoglobinemie wordt dyspneu en tachypneu gezien, vermoedelijk verband houdend met de verminderde beschikbaarheid van zuurstof en daarnaast pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie. Hemolytische anemie is ook gezien bij ernstige overdosering (20–30 mg/kg) bij zuigelingen en kinderen met methemoglobinemie veroorzaakt door aniline of chloraten.
Therapie
Hemodialyse kan worden toegepast bij ernstige hemolyse.
Voor meer informatie over een vergiftiging met methylthionine (methyleenblauw) neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Competitieve benzodiazepine-antagonist. Flumazenil antagoneert de hypnosedatieve invloed van stoffen die werken via de benzodiazepinereceptoren (benzodiazepinen, zopiclon). Werking: i.v. binnen 30–60 s. Werkingsduur: enkele uren.
Kinetische gegevens
| V d | 0,9–1,1 l/kg. |
| Metabolisering | in de lever nagenoeg volledig tot inactieve metabolieten (carbonzuurmetaboliet). |
| Eliminatie | vnl. met de urine, als metaboliet. |
| T 1/2el | 40–80 min, bij kinderen korter en variabeler (ca. 40 min); korter in combinatie met voedsel, langer bij matige tot ernstige leverfunctiestoornissen (tot max. ca. 2½ uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Methylthionine is een antidotum toegepast bij methemoglobinemie. Bij methemoglobinemie is de affiniteit voor zuurstof zo sterk, dat er nauwelijks nog zuurstof aan de weefsels kan worden afgegeven. Bij toediening van lagere doses methylthionine (= methyleenblauw) wordt in de erytrocyt het Fe3+ aanwezig in het methemoglobine omgezet in Fe2+. Deze reductie van de haemgroep in methemoglobine leidt tot diens omzetting in hemoglobine. Dit proces is afhankelijk van NADPH. Deze omzetting is onmogelijk bij G6PD-deficiënte patiënten. Bij hoge doses en bij patiënten zonder methemoglobinemie wordt echter juist methemoglobine gevormd. Methylthionine remt tevens het enzym MAO-A en in hogere doses ook MAO-B. Methylthionine grijpt aan op stikstofmonoxide bij sepsis en bij lage vaatweerstand; het kan als noodoplossing gebruikt worden om de bloeddruk en hartfunctie te verbeteren bij shock.
Kinetische gegevens
| Overig | snelle opname in weefsels. |
| Metabolisering | in weefsels reductie tot actief leucomethylthionine. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine (in geringe mate onveranderd). |
| T 1/2el | 25 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
flumazenil hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
- calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- fysostigmine (V03AD19) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- hydroxocobalamine (als antidotum) (V03AB33) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- methylthionine (V03AB17) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- protamine (V03AB14) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk
Groepsinformatie
methylthionine hoort bij de groep antidota, overige.
- acetylcysteïne (bij paracetamolintoxicatie) (V03AB23) Vergelijk
- andexanet alfa (V03AB38) Vergelijk
- calciumgluconaat (cutaan) (D11AX03) Vergelijk
- flumazenil (V03AB25) Vergelijk
- fomepizol (V03AB34) Vergelijk
- fysostigmine (V03AD19) Vergelijk
- geactiveerde kool (A07BA01) Vergelijk
- hydroxocobalamine (als antidotum) (V03AB33) Vergelijk
- idarucizumab (V03AB37) Vergelijk
- naloxon (V03AB15) Vergelijk
- obidoxim (V03AB13) Vergelijk
- protamine (V03AB14) Vergelijk
- sugammadex (V03AB35) Vergelijk