Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
VoriNa (als di-Na-zout) Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Infusie-/injectievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 14 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Uromitexan injectie (Na-2-mercapto-ethaansulfonaat) Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 4 ml, 10 ml
Uromitexan tablet XGVS Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 400 mg, 600 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Folinezuur kan worden toegepast als antidotum bij een behandeling met methotrexaat in hoge doses.
Voor de behandeling van colorectaal carcinoom staat op de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten de geldende behandelrichtlijn (2019), met de plaats van folinezuur + 5-FU daarbij.
Zie voor het advies voor folinezuur + 5-FU (FOLFIRINOX) bij gemetastaseerd pancreascarcinoom de commissie BOM op NVMO.org.
Voor de behandeling van pancreascarcinoom staat op de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten de geldende behandelrichtlijn (2019).
Advies
Mercapto-ethaansulfonzuur kan bij de genoemde indicatie worden voorgeschreven.
Indicaties
- Ter vermindering van de toxiciteit en het tegengaan van de werking van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij een cytotoxische behandeling ("folinaat-rescue") bij volwassenen en kinderen, alsmede bij overdosering.
- In combinatie met 5-fluoro-uracil (5-FU) bij cytotoxische therapie.
- Antidotum: vermindering van toxiciteit van pyrimethamine en trimethoprim.
Indicaties
- Ter preventie en het onder controle houden van de toxische werking van de oxazafosforinen (cyclofosfamide, ifosfamide) op de blaas en lagere urinewegen (hemorragische cystitis).
Doseringen
Parenteraal toedienen bij malabsorptiesyndromen of andere gastro-intestinale stoornissen en bij doses boven de 25–50 mg.
Rescue-medicatie bij behandeling met methotrexaat
Kinderen, volwassenen (incl. ouderen)
Individueel te bepalen op basis van de dosis en wijze van toediening van de methotrexaatbehandeling, het optreden van toxiciteitssymptomen en de excretiecapaciteit voor methotrexaat. Een behandeling met folinezuur is noodzakelijk bij methotrexaatdosering > 500 mg/m² lichaamsoppervlakte en is te overwegen bij doses van 100–500 mg/m² lichaamsoppervlakte.
Intramusculair, intraveneus: eerste dosis folinezuur 6–12 mg/m² lichaamsoppervlak, veelal 15 mg, 12–24 uur na het begin van de methotrexaattherapie, vervolgens de toediening iedere 6 uur herhalen gedurende 72 uur.
48 uur na start van de methotrexaatinfusie de methotrexaatconcentratie meten en eventueel folinezuurdosering aanpassen: bij een methotrexaatconcentratie ≥ 0,5 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 15 mg/m², bij methotrexaatconcentratie ≥ 1 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 100 mg/m², bij methotrexaatconcentratie ≥ 2 micromol/l: dosering folinezuur ophogen tot 200 mg/m² lichaamsoppervlak, om de 6 uur gedurende 48 uur óf totdat de methotrexaatconcentratie lager is dan 0,05 micromol/l. Na toediening van verschillende parenterale doses kan overgestapt worden op de orale vorm. Parenteraal toedienen bij malabsorptiesyndromen of andere gastro-intestinale stoornissen en bij doses boven de 25–50 mg.
In combinatie met 5-FU bij de behandeling van kanker
Volwassenen (incl. ouderen)
Wekelijks schema: 20 mg/m² als i.v.-bolusinjectie óf 200–500 mg/m² folinezuur in een 2 uur durend i.v.-infuus. In het midden of aan het eind van het infuus 500 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie toedienen.
Tweewekelijks schema: 200 mg/m² in een 2 uur durend i.v.-infuus, gevolgd door 400 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie en 600 mg/m² 5-FU in een 22 uur durend infuus op dag 1 en 2, elke 2 weken.
Maandelijks schema: 20 mg/m² als i.v.-bolusinjectie óf 200–500 mg/m² folinezuur in een 2 uur durend i.v.-infuus, onmiddellijk gevolgd door 425 of 370 mg/m² 5-FU als i.v.-bolusinjectie, dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen. Dit schema elke 4 weken herhalen.
Toxiciteit van trimethoprim
Na stoppen trimethoprim: i.v. 3–10 mg/dag totdat een normaal bloedbeeld wordt bereikt.
Toxiciteit van pyrimethamine
Bij hoge doses pyrimethamine of een langdurige behandeling met lage doses: folinezuur gelijktijdig toedienen: 5–50 mg per dag afhankelijk van het bloedbeeld.
Toediening: folinezuur alléén intramusculair of intraveneus toedienen; niet intrathecaal. Voor toediening als infuus mag folinezuur worden verdund met NaCl-oplossing (0,9%) of een glucose-oplossing (5%).
Doseringen
De duur van de behandeling met mercapto-ethaansulfonzuur moet overeenkomen met die van de oxazafosforinebehandeling, verlengd met de periode die nodig is totdat de concentratie van oxazafosforinemetabolieten in de urine is gedaald tot een niet-toxisch gehalte: meestal binnen 8–12 uur na beëindiging van de oxazafosforinebehandeling.
Bij de berekening van de benodigde hoeveelheid oraal toe te dienen mercapto-ethaansulfonzuur naar beneden afronden op hele tabletten.
Bij kinderen kan het, in verband met een mogelijk toegenomen urineproductie, in individuele gevallen noodzakelijk zijn het interval tussen twee doseringen mercapto-ethaansulfonzuur te verkorten (bv. 3 uur) en/of het aantal doseringen te verhogen.
Ook bij patiënten met een ziektegeschiedenis van de urinewegen of met een beschadigd urotheel (bv. door bekkenbestraling) dienen de toedieningsintervallen minder dan 4 uur te zijn en/of dienen er meerdere doseringen te worden gegeven.
De i.v.-toediening heeft de voorkeur bij braken, bij operatieve ingreep aan het maag-darmkanaal en indien wordt behandeld met totale lichaamsbestraling in combinatie met cyclofosfamide.
Ter preventie en voor het onder controle houden van toxische effecten van oxazafosforinen:
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Oraal: starten 2 uur vóór de oxazafosforinebehandeling met een dosis die overeenkomt met 40% van de oxazafosforinedosis. Deze dosis tevens toedienen 2 en 6 uur na de start van de oxazafosforinebehandeling.
I.v.: op de tijdstippen 0 (toediening dosis oxazafosforine), na 4 en na 8 uur: bolusinjectie: telkens een dosis mercapto-ethaansulfonzuur van 20% van de oxazafosforinedosis (= in totaal 60%). Bij zeer hoge doseringen met oxazafosforine (bv. beenmergtransplantatie bij cytostatische therapie) kan de dosering van mercapto-ethaansulfonzuur worden verhoogd tot in totaal 120–160% van de totale oxazafosforinedosis. Mercapto-ethaansulfonzuur kan ook, na een bolusinjectie (20% van de oxazafosforinedosis), verder als infuus worden gegeven (tot 100% van de dosis ifosfamide), waarbij na beëindiging van het oxazafosforine-infuus het uromitexan-infuus nog 6–12 uur langer wordt doorgegeven. Bij overschakeling van infuus op tabletten (tabl.: 40% van de dosering van oxazafosforine) dient mercapto-ethaansulfonzuur te worden ingenomen op het moment dat het gecombineerde infuus (mercapto-ethaansulfonzuur + oxazafosforine) is beëindigd èn 2 en 6 uur erna.
Mercapto-ethaansulfonzuur niet gemengd met een dosis oxazafosforine injecteren.
Bijwerkingen
Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten
Soms (0,1-1%): koorts (na injectie).
Zelden (0,01-0,1%): bij hoge doses: maag-darmklachten, slapeloosheid, agitatie en depressie. Verder: toename epileptische aanvallen bij patiënten bekend met epilepsie (zie ook de rubriek Interacties).
Zeer zelden (< 0,01%): allergische reacties, met inbegrip van urticaria en anafylactoïde/anafylactische reacties.
In combinatie met 5-fluoro-uracil (oncologie):
Zeer vaak (> 10%): beenmergfalen incl. fatale gevallen. Mucositis incl. stomatitis en cheilitis; sterfgevallen zijn voorgekomen ten gevolge van mucositis. Maag-darmstoornissen: bij wekelijks regime ernstige diarree met dehydratie (kan fataal verlopen); maandelijks regime: misselijkheid, braken.
Vaak (1-10%): hand-voetsyndroom.
Verder zijn gemeld: hyperammoniëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, lethargie. Koorts, griepachtige reacties. Misselijkheid, kolieken, buikpijn, diarree. Overmatig blozen. Huiduitslag. Jeuk op de infusieplaats.
Vaak (1-10%): hypotensie. Hartkloppingen, tachycardie. Lymfadenopathie. Faryngitis. Hoesten, neusverstopping, pijnlijke pleuritis, droge mond, bronchospasme, dyspneu, bloedneus. Duizeligheid, paresthesie, hyper- of hypo-esthesie, syncope, aandachtsstoornis. Slapeloosheid, nachtmerrie, vermoeidheid. Braken, obstipatie, flatulentie, substernale/epigastrische pijn, gingivale bloeding, irrititatie van het orale/rectale slijmvlies. Anorexie, gevoel van dehydratie. Jeuk, overmatig zweten. Conjunctivitis, fotofobie, wazig zien. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak of borstkas. Dysurie. Rigor. Malaise. Transaminasen verhoogd. Infusieplaatsreacties zoals pijn, erytheem, urticaria, zwelling.
Zeer zelden (< 0,01%): roodheid, vorming van blaasjes, toxische epidermale necrolyse.
Verder zijn gemeld: hypertensie. Depressie, irritatie. Leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, eosinofilie, pancytopenie. Overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie) zoals jeuk, erytheem, erythema multiforme, branderig gevoel, blaren op huid en slijmvliezen, oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom, angio-oedeem, 'fixed-drug eruption'. Convulsies. Periorbitaal oedeem. Electrocardiogram abnormaal. Stomatitis, smaakstoornis. Acuut nierfalen. Hepatitis, γ–GT verhoogd, bloed alkalinefosfatase verhoogd. Tachypneu, hypoxie, haemoptysis. Gezichtsoedeem, perifeer oedeem. Asthenie. Diffuse intravasculaire stolling, protrombinetijd verlengd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verlengd. Infusieplaatsreacties zoals tromboflebitis of irritatie.
Interacties
Bij combinatie met 5-FU neemt de werkzaamheid van 5-FU toe en wordt de toxische grens eerder bereikt.
Combinatie met een foliumzuurantagonist (bv. pyrimethamine of trimethoprim) kan de werkzaamheid hiervan verminderen.
Vanwege de verhoging van het levermetabolisme door folaten kan het effect van enkele anti-epileptica zoals fenytoïne, primidon en fenobarbital verminderen door een verminderde plasmaspiegel van het anti-epilepticum. Klinische opvolging en zo mogelijk controle van de plasmaspiegels van de anti-epileptica wordt aanbevolen; een dosisaanpassing van het anti-epilepticum kan nodig zijn bij de start van folinezuur en bij het staken ervan.
Zeer hoge doses folinezuur kunnen de oncolytische werking van methotrexaat verminderen, vooral bij tumoren van het centraal zenuwstelsel aangezien folinezuur daar kan cumuleren na herhaalde toediening.
Zwangerschap
Teratogenese: Over het algemeen is de intoxicatie waar folinezuur voor gegeven wordt, schadelijker voor de moeder en de vrucht. Bovendien laat ruime ervaring met folinezuur als antidotum geen aanwijzingen zien voor schadelijke effecten op de foetus. Bij het optreden van toxiciteit door methotrexaat worden echter hoge doseringen folinezuur gebruikt. Daarmee is geen ervaring opgedaan.
Advies: Kan als antidotum waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Gebruik in combinatie met 5-fluoro-uracil als cytostaticum is gecontra-indiceerd.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Tijdens een intoxicatie is het geven van borstvoeding in het algemeen af te raden. Kan als antidotum waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Gebruik in combinatie met 5-fluoro-uracil als cytostaticum is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- pernicieuze anemie of andere anemieën veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12.
Zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor mercapto- of thiolverbindingen (bv. captopril).
Waarschuwingen en voorzorgen
Folinezuur niet intrathecaal toedienen; er is melding gemaakt van overlijden na dergelijke toediening in het kader van een overdosering intrathecaal methotrexaat.
Maskering anemie: folinezuur kan een pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van een tekort aan vitamine B12 maskeren.
Folinezuur niet gebruiken bij macrocytose door cytotoxische geneesmiddelen (remmers van de DNA-synthese) zoals hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine en tioguanine.
In combinatie met methotrexaat: overmatige doses vermijden omdat dit de oncolytische werking van methotrexaat kan aantasten, vooral bij tumoren van het centrale zenuwstelsel waar folinezuur zich na herhaalde kuren kan ophopen. Folinezuur heeft geen effect op de niet-hematologische toxiciteit van methotrexaat, zoals de niertoxiciteit. Bij een nierfunctiestoornis kan in verband met een vertraagde eliminatie van methotrexaat een hogere dosis of een langduriger gebruik van folinezuur nodig zijn. Resistentie tegen methotrexaat door een verminderd membraantransport impliceert ook een resistentie tegen een rescue-behandeling met folinezuur, aangezien ze beide van hetzelfde transportsysteem gebruikmaken.
In combinatie met 5-FU: folinezuur versterkt de toxiciteit van 5-FU (met verschijnselen zoals leukopenie, mucositis, stomatitis en/of diarree), vooral bij ouderen en/of verzwakte patiënten. Bij optreden van diarree en/of stomatitis, ongeacht de ernst, is controle noodzakelijk, omdat een plotselinge achteruitgang met dodelijke afloop kan optreden. De dosering 5-FU verlagen tot de diarree is verdwenen. Bij toxiciteit bij gebruik van deze combinatie de dosering 5-FU sterker verlagen dan als 5-FU alleen wordt gebruikt. Behandeling met folinezuur/5-FU niet starten of voortzetten indien toxiciteit van het maag-darmkanaal aanwezig is, ongeacht de ernst van de symptomen. Bij ouderen en bij patiënten die eerder radio-therapie hebben gehad starten met een lagere dosis 5-FU. In combinatie met 5-FU de calciumspiegel vervolgen en eventueel bijstellen.
Wees voorzichtig met natrium bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik van folinezuur in combinatie met 5-FU bij kinderen < 18 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hydratie en nierfunctie: De beschermende werking van mercapto-ethaansulfonzuur heeft alléén betrekking op de blaas en lagere urinewegen. De overige, bij de behandeling met oxazafosforinen geldende waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen en aanvullende behandelingen blijven gehandhaafd, met name zorgvuldige bewaking van de nierfunctie en een goede hydratietoestand van de patiënt. De diurese handhaven op 100 ml/uur.
Tijdens de behandelperiode controleren op hematurie en proteïnurie, omdat niet bij alle patiënten hemorragische cystitis wordt voorkomen; indien ondanks het gebruik van mercapto-ethaansulfonzuur toch hematurie optreedt, de dosering van de oxazafosforine verlagen of de behandeling staken.
(Levensbedreigende) overgevoeligheidsreacties zijn gemeld, meestal tijdens of na de eerste behandeling, maar soms ook na weken tot maanden behandelen. Meestal treden symptomen op de dag van blootstelling op, vaak sneller na volgende blootstellingen, soms is het optreden en/of de ernst van de reactie dosisafhankelijk. Bij nieuwe blootstelling kunnen de symptomen (soms ernstiger) terugkeren, of niet meer optreden. Sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie hadden een positieve vertraagde huidtest, maar een negatieve huidtest sluit overgevoeligheid niet uit. Wees extra voorzichtig bij auto-immuunziekten, omdat hierbij vaker anafylactische reacties optreden dan bij maligne aandoeningen en omdat de symptomen kunnen lijken op een exacerbatie van de auto-immuunziekte.
Mercapto-ethaansulfonzuur kan bij gebruik van een 'dipstick' leiden tot een fout-positieve reactie op ketonen in de urine en een fout-positieve of fout-negatieve reactie op erytrocyten in de urine. Microscopisch onderzoek kan aangewezen zijn.
Overdosering
Er zijn geen meldingen van toxiciteit bij patiënten die significant hogere doses kregen dan de aanbevolen dosering.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met folinezuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, hoofdpijn, vermoeidheid, pijn aan de ledematen en gewrichten, huiduitslag, overmatig blozen, hypotensie, bradycardie, tachycardie, paresthesie, koorts, bronchospasmen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met mercapto-ethaansulfonzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Folinezuur is de via reductie gevormde, werkzame metaboliet van foliumzuur. Het maakt als deel van de enzymen of als co-enzym de synthese van nucleïnezuren en eiwitten mogelijk. Ter vermindering van de toxiciteit van foliumzuurantagonisten werkt folinezuur door in competitie te treden voor dezelfde membraancarrier voor transport de cellen in. Tevens beschermt het de cellen tegen de effecten van foliumzuurantagonisten door suppletie van de verminderde folaatpool; het is daarmee een bron van foliumzuur voor de diverse co-enzymen. In de oncologie kan folinezuur in combinatie met fluoropyrimidinen zoals 5-fluoro-uracil (5-FU) het therapeutisch en toxisch effect versterken, door de binding van fluorodeoxyuridilzuur (een metaboliet van 5-FU) aan het enzym thymidilaatsynthetase (belangrijk voor DNA herstel en duplicatie) te stabiliseren en op die manier de inhibitie van het enzym te vergroten.
Kinetische gegevens
| F | na i.m.-toediening is de biologische beschikbaarheid ca. 100%, met lagere piekserumconcentraties. |
| T max | i.v. 10 min. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière. |
| Metabolisering | in de lever en het darmslijmvlies merendeels tot actief 5-methyltetrahydrofoliumzuur. |
| Eliminatie | voornamelijk (80–90%) met de urine als metabolieten; 5–8% met de feces. |
| T 1/2el | ca. 32–35 min, ca. 6 uur (metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Ontgift de metabolieten van oxazafosforinen (bv. cyclofosfamide) in de urine, doordat de SH-groepen van mercapto-ethaansulfonzuur met deze stofwisselingsproducten reageren en daarmee de toxiciteit opheffen. De cytostatische werkzaamheid van deze preparaten wordt daarbij niet beïnvloed.
Kinetische gegevens
| Resorptie | na orale toediening: in de dunne darm. |
| Eiwitbinding | zeer sterk, waardoor het zich nauwelijks buiten het vaatstelsel verdeelt. De beschikbaarheid van mercapto-ethaansulfonzuur in de urine is na orale toediening 50% in vergelijking met de i.v.-toediening. Na 2–4 uur treden in de urine piekconcentraties vrije thiolverbindingen op. |
| Metabolisering | in de lever snel tot mercapto-ethaansulfonzuurdisulfide. |
| Eliminatie | na terugvorming tot mercapto-ethaansulfonzuur in de niertubuli bijna volledig met de urine. Na intraveneuze toediening begint de renale eliminatie direct, na orale toediening is de eliminatie vertraagd (urinepiekconcentraties na 2-4 uur) en verlengd. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
folinezuur (natriumzout, systemisch) hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.
Groepsinformatie
mercapto-ethaansulfonzuur hoort bij de groep detoxificantia bij oncolytica.