idarubicine

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020), en van acute lymfatische leukemie bij kinderen op skion.nl.

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Volwassenen

• Acute myeloïde leukemie (AML), voor remissie-inductie:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • bij recidief of refractaire patiënten.
• Acute lymfatische leukemie (ALL) als tweedelijnsbehandeling.

Kinderen

• Acute myeloïde leukemie (AML), voor remissie-inductie als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met cytarabine;
• Acute lymfatische leukemie (ALL) als tweedelijnsbehandeling.

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase; tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Verminderde nierfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Verlaag de dosis met 50% bij een creatininespiegel tot 176,8 micromol/l (afgerond 180 micromol/l). Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie is gecontra-indiceerd.

Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege onvoldoende gegevens. Verlaag de dosis met 50% bij een bilirubineconcentratie tot 34,2 micromol/l (afgerond 30 micromol/l). Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Toediening: Het concentraat voor infusie kan worden verdund met 0,9% NaCl- of 5% glucose-oplossing en via een i.v. infuus worden toegediend. Ook kan het concentraat onverdund langzaam via een vrij lopend i.v. infuus (0,9% NaCl of 5% glucose) over een periode van 5–10 minuten worden toegediend; dit beperkt de kans op trombose of periveneuze extravasatie. Géén bolusinjectie geven vanwege het gevaar van extravasatie met ernstige complicaties, dat zelfs kan optreden indien voldoende bloed wordt opgetrokken in de spuit. Om tromboflebitis te voorkómen opeenvolgende toedieningen op verschillende plaatsen geven.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, mucositis/stomatitis, diarree, maagpijn. Anorexia. Alopecia. Koorts, rillingen, hoofdpijn. (Ernstige) beenmergsuppressie, anemie, ernstige leukopenie, (febriele) neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie. Infectie. Rode verkleuring van de urine gedurende 1–2 dagen na de behandeling.

Vaak (1-10%): cardiomyopathie, sinustachycardie, tachyaritmieën, bradycardie, asymptomatische reductie van de linker ventrikel ejectiefractie, congestief hartfalen. Hemorragie. Lokale flebitis, tromboflebitis. Gastro-intestinale bloedingen, buikpijn. Huiduitslag, jeuk, ‘radiation recall’-dermatitis. Stijging van leverenzymwaarden, bilirubine verhoogd.

Soms (0,1-1%): ECG-afwijking, myocardinfarct. Shock. Sepsis/septikemie. Oesofagitis, colitis (waaronder ernstige enterocolitis/neutropene enterocolitis met perforatie). Secundaire leukemieën (AML, MDS). Huid- en nagelhyperpigmentatie, urticaria, (ernstige) cellulitis, weefselnecrose. Dehydratie. Hyperurikemie.

Zelden (0,01-0,1%): cerebrale hemorragie.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylaxie. Pericarditis, myocarditis, atrioventriculair blok, bundeltakblok. Trombo-embolie, opvliegers. Erosies/ulceraties van in de maag. Erytheem van de extremiteiten.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Ventriculaire disfunctie, maligne aritmieën, galop-ritme. Dyspneu, longoedeem. Trombo-embolische complicaties waaronder longembolie. Hepatomegalie. Ascites, (enkel)oedeem. Weefselhypoxie, periveneuze extravasatie. Pancytopenie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met levende, verzwakte vaccins, vanwege de kans op systemische, mogelijk dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte; vaccinatie met het gele koortsvaccin is gecontra-indiceerd. Het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin kan verminderen.

De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide, trastuzumab) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Vermijd idarubicine tot 7 maanden na staken van trastuzumab, vanwege de variabele halfwaardetijd van trastuzumab. Indien vermijden niet mogelijk is de hartfunctie zorgvuldig controleren.

Idarubicine wordt voornamelijk door CYP2C9 en CYP2D6 gemetaboliseerd, idarubicinespiegels nemen daarom toe als deze enzymen geremd worden (bv. fluconazol, amiodaron (beide sterke remmers van CYP2C9) en fluoxetine, paroxetine, bupropion, kinidine, cinacalcet (alle sterke remmers van CYP2D6)).

Een additief myelosuppressief effect kan optreden wanneer tegelijkertijd of binnen 2–3 weken voor de behandeling met idarubicine radiotherapie wordt gegeven, of wanneer gecombineerd wordt met andere geneesmiddelen met een myelosuppressieve werking.

Combinatie met anticoagulantia vermeerdert de kans op bloedingen door idarubicine.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Idarubicine heeft mutagene, carcinogene en teratogene eigenschappen bij dieren.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Raad een man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen, omdat idarubicine mutagene eigenschappen bezit (en bij de man tevens tot infertiliteit kan leiden). Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten met een kinderwens.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6,5 maand (vrouw) of 3,5 maand (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien de werkingen van idarubicine en het feit dat het ook oraal kan worden opgenomen, kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd tijdens en tot ten minste 14 dagen na de therapie.

Contra-indicaties

• ernstige lever- of nierfunctiestoornis;
• niet onder controle gebrachte infectie;
• ernstige hartaandoeningen:
  • cardiomyopathie;
  • recent doorgemaakt myocardinfarct;
  • myocardinsufficiëntie;
  • hartaritmieën.
• aanhoudende beenmergsuppressie;
• versterkte bloedingsneiging;
• eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis idarubicine en/of andere antracyclinen en antraceendionen;
• overgevoeligheid voor antracyclinen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie, maar ook bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van idarubicine. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt sterk toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van antracyclinen 550 mg/m² (doxorubicine of equivalente doses van andere antracyclinen) bij volwassenen zonder risicofactoren. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen gelden andere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties); cardiotoxiciteit treedt ook sneller op bij kinderen en bij ouderen. Kinderen zijn verhoogd gevoelig voor myocardbeschadiging; zij dienen langdurig cardiologisch vervolgd te worden. Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit.

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het hematologisch profiel controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en granulocytopenie (neutropenie) zijn altijd ernstig en zijn de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. Ook anemie en/of trombocytopenie kan voorkomen. De nadir neutropenie en trombocytopenie van ligt tussen dag 10–14 met een herstel binnen 14–21 dagen.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of een gelijktijdige behandeling met cytostatica met een schadelijke werking op het DNA, verhoging van de dosis van het antracycline en gelijktijdige radiotherapie. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Maag-darmtoxiciteit: idarubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, waarbij ook dehydratie kan optreden; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis treedt doorgaans snel na toediening op en kan in ernstige gevallen in de loop van enkele dagen verergeren tot slijmvliesulceraties; meestal is er herstel rond de derde week van de behandeling. Darmperforatie kan ook optreden. Staak de behandeling bij optreden van colitis of (neutropenische) enterocolitis. Toediening van idarubicine bij actieve ziekte van het maag-darmkanaal en bij verhoogde kans op maag-darmbloeding of perforatie wordt sterk afgeraden.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn. Zie ook de NVZA Crashkaart Oncolytica versie 7 op NVZA.nl.

De lever- en nierfunctie vóór en tijdens de behandeling regelmatig controleren. Overweeg een dosisverlaging bij een verminderde nier- of leverfunctie; gebruik bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Eigenschappen

Synthetisch antracyclinederivaat met oncolytische werking. Idarubicine is een analogon van daunorubicine, maar is lipofieler en heeft daardoor een snellere cellulaire opname dan daunorubicine en doxorubicine. De cytotoxische werking berust op complexvorming met DNA door intercalatie, wat uiteindelijk resulteert in remming van de synthese van DNA en RNA, en op interactie met het enzym topo-isomerase II, wat resulteert in DNA-breuken.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

idarubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)