Samenstelling

Samenstelling

Advies

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van personen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie. De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om een goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Advies

De behandeling van een latente tuberculose-infectie (LTBI) en de preventieve behandeling van mensen die nauw contact hebben gehad met een open–longtuberculosepatiënt, maar bij wie geen infectie is aangetoond (primaire profylaxe), bestaat uit isoniazide, rifampicine of combinatietherapie (bv. met dit preparaat). De standaardbehandeling van actieve tuberculose bestaat uit een behandelschema van minimaal 6 maanden met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Laat ethambutol achterwege als, of zodra bekend is dat het om goed gevoelige M. tuberculosis gaat.

Indicaties

Behandeling van:

• actieve tuberculose, in combinatie met andere tuberculosemiddelen;
• een latente tuberculose-infectie (LTBI).

Profylaxe van tuberculose als monotherapie in de volgende situaties:

• er is veel kans op infectie aanwezig, maar een dergelijke infectie is (nog) niet aantoonbaar;
• besmetting heeft aantoonbaar plaatsgevonden maar manifeste ziektesymptomen zijn nog niet aanwezig;
• inadequate medicamenteuze behandeling van tuberculose in de voorgeschiedenis;
• toevallig gevonden longafwijkingen en positieve tuberculinereactie die wijzen op een vroeger doorgemaakte tuberculose.

Gerelateerde informatie

• Tuberculose

Indicaties

• Alle vormen van tuberculose, veroorzaakt door mycobacteriën die gevoelig zijn voor rifampicine en isoniazide.

Gerelateerde informatie

• Tuberculose

Doseringen

Verminderde nierfunctie: isoniazide wordt verwijderd door hemodialyse en peritoneale dialyse; daarom toedienen onmiddellijk ná dialyse. Bij nierfunctiestoornissen zonder dialyse is geen dosisaanpassing nodig, controleer wel op bijwerkingen.

Verminderde leverfunctie: voorzichtig doseren op geleide van de plasmaspiegel.

Toediening

• Drank of tablet: deze ten minste 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd innemen. Bij maagklachten eventueel tijdens de maaltijd innemen. De tabletten kunnen verdeeld worden in gelijke doses.
• Intraveneuze injectievloeistof: toedienen als een langzame i.v. injectie (3–5 min) of als i.v. infusie opgelost in natriumchloride-oplossing 0,9% (in 15 min).

Doseringen

Rifampicine/isoniazide wordt in combinatie met pyrazinamide en ethambutol gegeven bij een nog onbekende gevoeligheid van M. tuberculosis tijdens de eerste fase van de behandeling, de intensieve fase. Dat is de fase waarin de tuberkelbacillen worden gedood en de symptomen en de besmettelijkheid van de patiënt verdwijnen. Zolang de gevoeligheid niet bekend is, moet ethambutol worden voortgezet, ook in de continuatiefase. Ethambutol kan worden gestaakt zodra zeker is dat het om een normaal gevoelige M. tuberculosis gaat. In de continuatiefase kan de behandeling worden voortgezet met alleen rifampicine/isoniazide.

Naast een schema met dagelijkse doses zijn er schema's met intermitterende doses beschikbaar, zie tabel 1 in de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding op rivm.nl.

Met dit preparaat kan door de vaste dosisverhouding niet altijd goed gedoseerd worden bij kinderen; doseer dan met de afzonderlijke geneesmiddelen.

Leverfunctiestoornis: In het bijzonder levercirrose of chronisch alcoholisme: rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten toedienen onder strenge controle. Als beide goed worden verdragen kan, als de gewenste dosering hiermee kan worden gerealiseerd, worden overgegaan op deze vaste combinatie.

Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring ≥ 25 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. De toepassing bij ernstigere nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 25 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogde blootstelling aan isoniazide (met toename van bijwerkingen).

Toediening: De dragee(s) heel doorslikken met een half glas water en bij voorkeur 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd innemen. Bij optreden van maag-darmstoornissen kunnen de dragees ook direct na de maaltijd worden ingenomen.

Bijwerkingen

Soms (0,1–1%): hepatitis (soms fataal), in het bijzonder bij al bestaande leverafwijkingen, ouderen, kleine kinderen, alcoholgebruikers en bij gecombineerde therapie met rifampicine.

Zelden: (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: verhoogde serumtransaminasewaarden, geelzucht, bilirubinemie. LE-achtig syndroom. Gynaecomastie. Hyperglykemie.

Neurotoxische reacties: perifere neuropathie, pyridoxinedeficiëntie (pyridoxineprofylaxe; zie Waarschuwingen en voorzorgen), optische neuritis, convulsies, psychische veranderingen (incl. psychotische reacties, vooral bij een voorgeschiedenis hiervan), spiertrekkingen, duizeligheid, hoofdpijn, ataxie, stupor en toxische encefalopathie.

Voorts: overige overgevoeligheidsreacties zoals koorts, andere huidreacties (bv. erythema multiforme, purpura, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom), vasculitis, lymfadenopathie. Hypotensie. Optische atrofie. Hematologische reacties zoals agranulocytose, eosinofilie, trombocytopenie, (hemolytische, sideroblastische of aplastische) anemie. Maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, droge mond, epigastrisch ongemak). Pancreatitis. Metabole acidose. Pellagra (nicotinezuur (vitamine B₃)-deficiëntie). Alopecia. Reumatische symptomen, paresthesie, spierzwakte.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): verhoogde transaminasewaarden.

Soms (0,1–1%): hepatitis; ernstig en soms fataal, vooral bij ouderen en alcoholisten; zelden voorkomend bij een leeftijd tot 20 jaar. Isoniazide-geïnduceerde hepatitis kan zich zelfs na vele maanden van behandeling ontwikkelen.

Zelden (0,01–0,1%): diffuse intravasale bloedstolling (DIS). Bijnierinsufficiëntie. Icterus, hepato-renaal syndroom. Convulsies, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, stupor, ataxie, optische neuritis en atrofie, toxische encefalopathie. (Toxische) psychose. Stoornissen in stemming, geheugen en cognitieve functies. Toxische epidermale necrolyse (TEN), DRESS-syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigoïde reactie, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS).

Zeer zelden (< 0,01%): agranulocytose.

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Hypotensie, bloeding, shock. Vasculitis, lupus erythematodes (met pleuritis, pericarditis en artritis) en verwante aandoeningen. Dyspneu, piepende ademhaling, bronchospasmen, longbeschadiging (door vasculitis), interstitiële longziekte (incl. pneumonitis). Urineretentie, glomerulonefritis, verhoogde creatininespiegel, acuut nierfalen (door vasculitis, interstitiële nefritis of tubulaire necrose). (Perifere) polyneuropathie (vaker voorkomend bij langzame acetyleerders), cerebellair syndroom waaronder cerebellaire ataxie, dysdiadochokinese, evenwichtsstoornissen, nystagmus, spraakstoornis, dysmetrie. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, pseudomembraneuze colitis, verminderde eetlust. Pancreatitis. Hyperbilirubinemie, verhoogd ALAT en ASAT, cholestase. Spierzwakte, myopathie. Reumatisch syndroom met gewrichtspijn. Blozen, jeuk, exantheem, urticaria, acne, exfoliatieve dermatitis, pemfigus. Oedeem. Koorts. Porfyrie. Menstruatiestoornissen. Anemie, (acute) hemolytische anemie, leukopenie, eosinofilie, (reversibele) trombocytopenie met/zonder purpura. Hersenbloedingen. Verstoring van het pyridoxine metabolisme, pellagra. Influenza-achtig syndroom met koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, spierzwakte en botpijn (veelal optredend tussen derde en zesde maand van de therapie). Voorts verkleuring (geel, oranje, rood en/of bruin) van urine, zweet, speeksel, traanvocht, tanden en moedermelk.

Door verstoring van het levermetabolisme (door isoniazide) van een aantal hormonen kunnen menstruatiestoornissen, gynaecomastie, syndroom van Cushing, pubertas praecox en hyperglykemie ontstaan. Diabetes mellitus kan moeilijker te reguleren zijn.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Rifampicine, halothaan, alcohol en ook aminosalicylzuur vermeerderen de kans op hepatotoxische reacties.

Gelijktijdige toediening met corticosteroïden kan de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van de metabole of renale klaring; aanpassing van de isoniazide-dosering kan nodig zijn.

Isoniazide kan de plasmaspiegel van carbamazepine verhogen tot soms toxische waarden; bij gelijktijdig gebruik de plasmaspiegel van carbamazepine controleren en letten op eerste tekenen van carbamazepine-intoxicatie zoals hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, verwardheid, wazig zien en braken. Ook de plasmaspiegel van fenytoïne kan stijgen; dit lijkt vooral van belang bij langzame acetyleerders. Omdat rifampicine (vaak gebruikt in combinatietherapie) de fenytoïneplasmaspiegel juist kan verlagen, is het effect bij gelijktijdige toediening van fenytoïne moeilijk in te schatten. Isoniazide verhoogt daarnaast ook de plasmaspiegel van theofylline, aanpassing van de theofyllinedosering kan nodig zijn.

Isoniazide heeft lichte tot matige MAO-remmende eigenschappen. Wees voorzichtig met het combineren met serotonerge geneesmiddelen (zoals serotonineheropname-remmers; bv. SSRI's en SNRI's) en controleer bij combinatie op tekenen van het serotoninesyndroom. Voedsel met een hoog gehalte aan tyramine of histamine vermijden; door remming van monoamine-oxydase en histaminase kan voedsel dat tyramine (kaas, rode wijn) of histamine (bv. tonijn) bevat leiden tot hypertensie, tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, overmatig blozen en misselijkheid.

Combinatie met disulfiram kan leiden tot coördinatiestoornissen en psychotische verschijnselen; de combinatie vermijden.

De centrale bijwerkingen van diazepam kunnen toenemen.

Aluminiumbevattende preparaten (bv. antacida) kunnen de absorptie van isoniazide verminderen; neem isoniazide één uur eerder in dan het aluminiumbevattende preparaat.

Interacties

Combineren met andere tuberculostatica is mogelijk; met pyrazinamide neemt wel de kans op bijwerkingen op de lever toe.

Interacties met rifampicine

• Rifampicine is een sterke inductor van metaboliserende enzymen en transporters. Door inductie beïnvloed wordt het cytochroom P450-systeem (vrijwel alle subfamilies), o.a. CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Rifampicine is de sterkste inductor van CYP3A4 en beïnvloedt CYP2D6 het zwakst. Verder induceert rifampicine ook UDP-glucuronyltransferase (UGT), sulfotransferase, carboxylesterase en onder andere de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'multidrug resistance associated protein 2' (MRP2). De meeste geneesmiddelen zijn substraat voor één of meer van deze enzymen of transporters, en deze routes kunnen simultaan door rifampicine geïnduceerd worden. De inducerende effecten van rifampicine kunnen leiden tot subklinische plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van deze iso-enzymen en/of transporters, met als gevolg een verminderd effect of zelfs verlies van effect. Bij een prodrug die juist geactiveerd wordt, kan sprake zijn van toename van bijwerkingen. De enzyminductie is binnen enkele dagen merkbaar, maximaal binnen ca. 10 dagen en neemt geleidelijk af, gedurende 2 of meer weken na staken van de behandeling. Houd hiermee rekening bij het combineren met andere geneesmiddelen.
  • Vanwege het bovenstaande is gelijktijdig gebruik van rifampicine met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd:
    • voriconazol;
    • HIV-proteaseremmers met uitzondering van ritonavir bij een volledige dosering ofwel 600 mg 2×/dag;
    • nifedipine;
    • lurasidon.
  • Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen met o.a.:
    • atovaquon, omdat dit resulteert in een gehalveerde plasmaconcentratie van atovaquon en een verhoogde concentratie rifampicine. Controleer, wanneer de combinatie onvermijdelijk is, nauwlettend op de werkzaamheid van atovaquon;
    • dabigatran;
    • nevirapine;
    • ritonavir (in lage doses als farmacokinetische booster);
    • simvastatine;
    • systemisch toegediend ketoconazol (verlaging van de plasmaspiegel van zowel ketoconazol als rifampicine);
    • systemische hormonale anticonceptiva (o.a. oestrogenen en progestagenen), omdat de betrouwbaarheid hiervan kan verminderen. Vervang deze anticonceptiva door een niet-hormonale anticonceptiemethode (bv. koperhoudend spiraaltje), een levonorgestrelbevattend spiraaltje of de prikpil, of combineer de anticonceptiepil met condoomgebruik.
• Bij gelijktijdig gebruik met veel andere geneesmiddelen kunnen speciale voorzorgen, zoals controle van specifieke parameters of klinische bewaking, en/of dosisaanpassing nodig zijn; raadpleeg hiervoor altijd de betreffende geneesmiddelteksten vóór het toepassen van de combinatie met rifampicine.
  • Met name bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten, carvedilol, digoxine, orale bloedglucoseverlagende middelen, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cimetidine, carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, benzodiazepinen, clozapine, haloperidol, tricyclische antidepressiva, buspiron, methadon, morfine, ondansetron, etoricoxib, dapson, efavirenz, kinidine, fluvastatine, mifepriston en terbinafine hiermee rekening houden door eventuele dosisaanpassing van deze middelen.
  • Ook bij gelijktijdig gebruik van andere β-blokkers, calciumantagonisten, disopyramide, propafenon, diazepam, nitrazepam, caspofungine, chlooramfenicol, claritromycine, corticosteroïden, ketoconazol, itraconazol en zidovudine rekening houden met verminderde werking van deze middelen. Let op, dit is geen volledige opsomming.
• Vermijd combinatie van rifampicine met andere antibiotica die vitamine K-afhankelijke coagulopathie kunnen veroorzaken, zoals cefazoline (of andere cefalosporinen met een N-methylthiotetrazol-zijketen), aangezien dit kan leiden tot ernstige stollingsstoornissen, mogelijk met fatale afloop (in het bijzonder bij hoge doses).
• Comedicatie met paracetamol kan het risico op hepatotoxiciteit verhogen.
• Probenecide kan de concentratie van rifampicine verhogen.
• De galuitscheiding van röntgencontrastmiddelen die voor galblaasonderzoek worden gebruikt kan afnemen door rifampicine.
• Vermijd gelijktijdig gebruik van halothaan en rifampicine, omdat dit de hepatotoxiciteit van beide geneesmiddelen kan vergroten.

Interacties met isoniazide

• Rifampicine, halothaan en ook aminosalicylzuur vermeerderen de kans op hepatotoxische reacties.
• Gelijktijdige toediening met corticosteroïden kan de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van de metabole en/of renale klaring.
• De plasmaspiegel van carbamazepine kan toenemen tot soms toxische waarden; bij gelijktijdig gebruik de plasmaspiegel van carbamazepine controleren en letten op eerste tekenen van carbamazepine-intoxicatie zoals hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, verwardheid, wazig zien en braken.
• Ook de plasmaspiegel van fenytoïne kan stijgen; dit lijkt vooral van belang bij langzame acetyleerders. Omdat rifampicine de fenytoïneplasmaspiegel juist kan verlagen, is het effect bij gelijktijdige toediening van fenytoïne moeilijk in te schatten.
• De plasmaspiegel van theofylline neemt toe, aanpassing van de dosering van theofylline kan nodig zijn.
• Wees voorzichtig bij het combineren met serotonerge geneesmiddelen (zoals serotonine heropname-remmers; bv. SSRI's en SNRI's), omdat isoniazide lichte tot matige MAO-remmende eigenschappen heeft. Controleer op tekenen van het serotoninesyndroom.
• Vermijd voedsel met een hoog gehalte aan tyramine of histamine; door remming van monoamine-oxydase (MAO) en diamine-oxidase kan voedsel dat tyramine (kaas, rode wijn) of histamine (bv. tonijn) bevat leiden tot hypertensie, tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, overmatig blozen en misselijkheid.
• Vermijd combinatie met disulfiram, omdat dit kan leiden tot coördinatiestoornissen en psychotische verschijnselen.
• Aluminiumbevattende preparaten (bv. antacida als algeldraat) kunnen de absorptie van isoniazide en rifampicine verminderen, daarom isoniazide/rifampicine 1 uur eerder dan het antacidum innemen.

Zwangerschap

Isoniazide passeert de placenta. Bij de geboorte is de serumconcentratie van isoniazide in de navelstreng tussen 0–66% van die in het maternale serum.

Teratogenese: Ruime ervaring bij de mens wijst niet op meer kans op aangeboren afwijkingen.

Farmacologisch effect: Tijdens de zwangerschap en post partum is er iets meer kans op hepatotoxiciteit bij de zwangere (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Advies: Niet behandelen van tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind (o.a. vroeggeboorte en laag geboortegewicht) dan wel behandelen. Isoniazide kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Vanwege meer kans op neuropathie bij de zwangere tevens pyridoxine (vitamine B₆) geven: 20 mg 1×/dag. Bij afwezigheid van tekenen van een actieve tuberculose de profylactische toepassing van isoniazide zo mogelijk uitstellen tot na de zwangerschap.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Rifampicine en isoniazide passeren de placenta. De serumconcentratie rifampicine van de foetus is ca. ⅓ van die van de moeder. Bij de geboorte is de serumconcentratie van isoniazide in de navelstreng tussen 0–66% van die in het maternale serum.

Teratogenese: Er zijn bij de mens geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen (rifampicine, isoniazide).

Farmacologisch effect: Isoniazide is hepatotoxisch voor de zwangere; rifampicine kan deze toxiciteit versterken. Tijdens de zwangerschap is de kans op door isoniazide geïnduceerde hepatitis 2–4× groter dan bij niet-zwangeren. Gebruik van rifampicine gedurende de laatste weken van de zwangerschap heeft incidenteel een verhoogde bloedingsneiging bij de neonaat laten zien, ook vermeerdert de kans op bloedingen in de postnatale fase bij de moeder.

Adviezen: Niet behandelen van tuberculose tijdens de zwangerschap is schadelijker voor moeder en kind (o.a. vroeggeboorte, laag geboortegewicht, ook congenitale tuberculose is beschreven) dan wel behandelen. Rifampicine kan veilig gebruikt worden. Isoniazide kan worden gebruikt; controleer wel regelmatig de leverfuncties, gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling elke 2 weken, daarna maandelijks. Vanwege meer kans op neuropathie bij de zwangere ook pyridoxine (vitamine B₆) geven: 10-20 mg 1×/dag. Lareb adviseert 10-20 mg, in de behandelrichtlijn van de NVALT (2014) en in de CPT-richtlijn preventieve tuberculosebehandeling (2022) staat het advies om 20 mg te geven. Let op: Bij afwezigheid van tekenen van een actieve tuberculose kan de profylactische behandeling wel worden uitgesteld tot na de zwangerschap. Bij een co-infectie met HIV of bij immuunsuppressie is de kans op activering van de tuberculose toegenomen; stel de behandeling dan niet uit.

Overig: Niet duidelijk is of het profylactisch geven van vitamine K aan de moeder vóór de bevalling zinvol is, omdat vitamine K nauwelijks de placenta passeert. Geef de pasgeborene direct na de bevalling eenmalig parenteraal vitamine K. Ook bij de moeder kan behandeling met (parenteraal) vitamine K nodig zijn.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Isoniazide gaat in relatief grote hoeveelheden over in de moedermelk (concentratie gelijk aan maternaal plasma), maar er zijn nooit nadelige effecten bij de zuigeling gemeld.

Advies: Kan worden gebruikt. Wees echter toch alert op mogelijke levertoxiciteit bij de zuigeling. Volgens behandelrichtlijn NVALT: vanwege meer kans op neuropathie bij vrouwen die borstvoeding geven, tevens pyridoxine (vitamine B₆) geven: gebruikelijk is 10-20 mg 1×/dag. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt wél ontraden; dit om het overdragen van HIV te voorkómen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Rifampicine en isoniazide gaan over in de moedermelk, in relatief kleine en in grote hoeveelheden respectievelijk.

Farmacologisch effect: Van beide zijn geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Volgens de behandelrichtlijn van de NVALT (2014): vanwege meer kans op neuropathie bij vrouwen die borstvoeding geven, geef ook: pyridoxine (vitamine B₆): 20 mg 1×/dag. Controleer bij gebruik tijdens lactatie de zuigeling op mogelijke bijwerkingen van isoniazide, met name hepatotoxiciteit en neurotoxiciteit. Borstvoeding bij een maternale HIV-infectie wordt wél ontraden; dit omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Overig: De borstvoeding kan rood verkleuren door rifampicine.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• acute leverziekte (zoals virale hepatitiden, symptomatische hepatitis);
• ernstige isoniazide-geassocieerde leverschade, óf (andere) ernstige isoniazide-geassocieerde bijwerkingen in de voorgeschiedenis, zoals koorts, rillingen en reumatische symptomen.

Contra-indicaties

• Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 25 ml/min);
• Acute leverziekte (zoals icterus, virale hepatitis, symptomatische hepatitis (van andere oorsprong));
• Een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis en acute leverziekte, ongeacht oorsprong;
• Acute porfyrie;
• Overgevoeligheid voor rifamycinen;
• Als gevolg van rifampicinetoediening in de voorgeschiedenis ontstane:
  • acute nierinsufficiëntie;
  • trombocytopenie;
  • hemolytische anemie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij:

• epilepsie of andere neurologische aandoeningen;
• alcoholisten;
• AIDS-patiënten;
• ernstig gestoorde nierfunctie;
• diabetes mellitus;
• chronische leverziekte (o.a. hepatitis);
• G6PD-deficiëntie (vanwege kans op hemolyse).

Leverfunctie: controleer op symptomen van hepatitis (misselijkheid, braken, zwakte, geelzucht, donkere urine, koorts, huiduitslag en paresthesieën). Serumtransaminasespiegels (ASAT, ALAT) en bilirubine bepalen bij het begin van de therapie. Regelmatige controle van deze spiegels tijdens de behandeling wordt aanbevolen. Tijdens de zwangerschap de eerste 8 weken iedere 2 weken controleren, daarna maandelijks. De toediening staken bij het optreden van overgevoeligheidsreacties en bij ernstige of progressieve leverfunctiestoornissen (ASAT en/of ALAT > 5× ULN of bij > 3× ULN én klachten; alle tuberculosemiddelen tijdelijk staken). De transaminasen normaliseren (bij hepatitis geïnduceerd door isoniazide en/of rifampicine) meestal 10–14 dagen na het staken van de therapie. De potentieel hepatotoxische middelen één voor één hervatten wanneer de enzymwaarden gedaald zijn tot < 2× ULN. Overleg met een tuberculose-deskundige is meestal gewenst bij onbekendheid met het onderbreken/herstarten van tuberculosemiddelen; en ook bij rifampicine monoresistentie. Patiënten met chronisch leverlijden of ernstige nierfunctiestoornissen hebben meer kans op bijwerkingen.

Pyridoxineprofylaxe (vitamine B₆ 20 mg per dag) toepassen bij volwassenen met een dosering > 5 mg/kg per dag, bij langzame acetyleerders, bij nierfunctiestoornissen, diabetes mellitus, bij ouderen, HIV-geïnfecteerden, alcoholisten en ondervoede kinderen.

De hulpstof propyleenglycol, in de drank, kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij:

• epilepsie of andere neurologische aandoeningen, met name perifere neuritis;
• alcoholisten;
• ondervoede patiënten;
• diabetes mellitus;
• chronische leverziekte;
• een matig-ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 25–60 ml/min; toepassing bij een creatinineklaring < 25 ml/min is gecontra-indiceerd).

Controles: Bepaal vóór aanvang van de behandeling de leverenzymwaarden, bilirubine, serumcreatinine, volledige bloedwaarden en het trombocytenaantal. Volg daarna ook regelmatig het bloedbeeld. Volgens de richtlijn Behandeling tuberculose (2021) op rivm.nl ook een hiv-test verrichten; bij risicofactoren voor hepatitis ook hepatitis-virusserologie.

Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie; aandachtspunten:

• Controleer bij deze patiënten tijdens het gebruik wekelijks, of iedere 2 weken, ALAT en ASAT en bepaal eventueel de rifampicinespiegel voor optimalisering van de dosis. Bij een normale leverfunctie stijgen de transaminasespiegels vaak gedurende de eerste weken van het gebruik tot boven de 'upper limit of normal' (ULN); deze dalen meestal vanzelf gedurende de derde behandelmaand, zonder onderbreking. Voer ook leverfunctietesten uit als koorts, braken, geelzucht of andere verslechtering van de conditie van de patiënt daarna optreedt.
• Ook hyperbilirubinemie kan ontstaan, op cellulair niveau van de uitscheidingswegen van de lever, door competitie van rifampicine en bilirubine. Een matige toename van bilirubine en/of transaminasewaarden is op zichzelf geen indicatie om het gebruik te onderbreken. Herhaal de leverfunctietesten en volg de trends van de waarden in relatie tot de klinische conditie van de patiënt. Onderbreking van het gebruik van isoniazide wordt aanbevolen bij icterus óf als de transaminasen 5× de ULN overschrijden óf als de transaminasen 3× de ULN overschrijden én er daarbij klachten zijn. Terugtrekking van rifampicine wordt alleen aanbevolen als de leverfunctie niet terugkeert tot het normale niveau of de transaminasen 5× de ULN overschrijden. Staak het gebruik permanent bij ernstige of progressieve leverfunctiestoornissen. Als de leverfunctie wel tot normaalwaarden is teruggekeerd, volg de leverfunctie dan dagelijks totdat de onderhoudsbehandeling is bereikt. Test hierna gedurende 2 weken wekelijks en daarna gedurende 6 weken iedere 2 weken. Volg daarna de leverfunctie periodiek.
• De combinatie van rifampicine met isoniazide kan, met name bij langzame acetyleerders, de kans op hepatotoxische reacties doen toenemen; dien daarom bij bekende (extreem) langzame acetyleerders de twee afzonderlijke componenten toe.
• Instrueer de patiënt zich te melden bij voortekenen van hepatitis zoals misselijkheid, braken, anorexie, vermoeidheid, zwakte en malaise en staak hierbij, of bij signalen van hepatotoxiciteit, het gebruik.

Milde tot ernstige cholestase is gemeld. Instrueer de patiënt om onmiddellijk contact op te nemen bij symptomen als jeuk, gebrek aan eetlust, zwakte, misselijkheid, braken, buikpijn, gele verkleuring van ogen of huid of donkere urine. Staak het gebruik van dit middel als cholestase wordt bevestigd.

Rifampicine kan vitamine K-afhankelijke coagulopathie en ernstige bloedingen veroorzaken. Monitor bij patiënten met een groter risico op bloedingen op het optreden van coagulopathie. Overweeg waar van toepassing (vitamine K-deficiëntie, hypoprotrombinemie) toediening van aanvullende vitamine K.

Hersenbloedingen (al dan niet fataal), zijn gemeld na continueren/hervatten van het gebruik na het optreden van purpura.

Cerebellair syndroom, waaronder cerebellaire ataxie, dysdiadochokinese, spraakstoornis, evenwichtsstoornissen, nystagmus, dysmetrie, is gemeld bij het gebruik van isoniazide, vooral bij patiënten met een chronische nierziekte. Verdwijning van de symptomen is waargenomen na het staken van het gebruik, met of zonder corrigerende behandeling. Bepaal daarom of dosisonderbreking en/of dosisverlaging van isoniazide vereist is.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis zijn gemeld bij de behandeling van tuberculose met rifampicine. Dit kan een fatale aandoening zijn. Verricht een zorgvuldige beoordeling bij elke patiënt met een acuut begin en/of onverklaarbare verergering van pulmonale symptomen (dyspneu gepaard gaand met een droge hoest) en koorts. Staak het gebruik van rifampicine permanent als ILD/pneumonitis wordt gediagnosticeerd en er sprake is van ernstige manifestaties zoals respiratoir falen en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS).

Pyridoxineprofylaxe (vitamine B₆; 20–50 mg per dag, bij kinderen 10 mg per dag) toepassen bij:

• langzame acetyleerders;
• gestoorde nierfunctie;
• diabetici;
• ouderen;
• zwangeren (zie rubriek Zwangerschap);
• tijdens lactatie (zie rubriek Lactatie);
• alcoholisten;
• ondervoede kinderen;
• (volwassenen met) een dosering isoniazide boven 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Het gebruik van rifampicine permanent staken bij ernstige acute overgevoeligheidsreacties zoals dyspneu en astma-achtige aanvallen, purpura, nierfalen, shock en afwijkingen van de lever of van de bloedcellijnen (hemolytische anemie, eosinofilie of trombocytopenie). Bij eventuele herinstelling van de therapie na optreden van minder ernstige overgevoeligheidsreacties (koorts, sommige huidreacties) wachten totdat de symptomen zijn verdwenen. Daarna rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten, in zeer lage doseringen toedienen. Verhoog de doseringen geleidelijk bij het uitblijven van overgevoeligheidsreacties. Bij signalen of symptomen van SJS, TEN, AGEP of DRESS-syndroom het gebruik direct en definitief staken (symptomen zijn progressieve huiduitslag, vaak met blaren, of laesies van de mucosa; koorts, lymfadenopathie, eosinofilie, leverafwijkingen).

Influenza-achtige symptomen kunnen optreden bij intermitterende therapie of bij hervatting van de therapie na een onderbreking. Deze kunnen een voorbode zijn van ernstige complicaties (zie rubriek Bijwerkingen). De frequentie varieert en kan oplopen tot 50% van de patiënten die wekelijks ≥ 25 mg/kg rifampicine krijgen. Overweeg bij optreden van influenza-achtige verschijnselen bij intermitterende therapie over te schakelen naar dagelijkse medicatie; verhoog hierbij de dosering geleidelijk (zie rubriek Doseringen).

Verkleuring: Urine, zweet, speeksel, traanvocht, tanden, moedermelk en feces kunnen geel, oranje, rood en/of bruin verkleuren. Waarschuw de patiënt dat dit blijvende verkleuring van kleding en zachte contactlenzen kan geven.

Microbiologische methoden voor de bepaling van de plasmaconcentraties van foliumzuur en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) kunnen niet gebruikt worden tijdens de behandeling met rifampicine, omdat rifampicine in competitie is met bilirubine en broomsulfaleïne. Om fout-positieve reacties te voorkomen de broomsulfaleïne test uitvoeren de ochtend vóór toediening van rifampicine.

Overdosering

Bij intoxicatie is opname in een ziekenhuis geïndiceerd. Na inname van 2–3 g treden toxische verschijnselen op. Inname van 10–15 g door een volwassene is levensbedreigend.

Symptomen

Pupilverwijding, optische hallucinaties, perifere neuropathie, convulsies, coma, ernstige metabole acidose, acetonurie, hyperglykemie.

Therapie

Zo spoedig mogelijk pyridoxine i.v. toedienen in een hoeveelheid die in grammen equivalent is aan de hoeveelheid ingenomen isoniazide. De toedieningssnelheid is 500 mg/min. Bij een onbekende dosis is de pyridoxinedosering bij volwassenen 5 gram; bij kinderen 70 mg/kg (max. 5 gram). Bij aanhoudende convulsies of het optreden van coma pyridoxine elke 5–20 minuten herhalen tot de convulsies uitblijven. De pyridoxinetoediening kan een isoniazide-geïnduceerd coma tegengaan. Bij convulsies en/of bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die langer dan 24 uur duurt, ook hemodialyse toepassen, omdat indien niet toegepast de metabolisering van isoniazide sterk afneemt en de T_1/2 aanzienlijk kan worden verlengd. Het gebruik van fenytoïne bij convulsies vermijden, o.a. vanwege CYP2C9-remming door isoniazide.

Zie voor meer informatie over symptomen en behandeling op toxicologie.org de monografie isoniazide.

Overdosering

Symptomen

De symptomen en gevolgen van een overdosering van rifampicine zijn variabel. Onder de symptomen behoren o.a. maag-darmklachten, zweten, dyspneu, convulsies, nierfalen, levertoxiciteit, gedaald bewustzijn, gegeneraliseerde jeuk, gezichtsoedeem, mogelijk longoedeem. Roodoranje verkleuring van huid en urine. Ten gevolge van overdosering van isoniazide kunnen optreden: pupilverwijding, optische hallucinaties, perifere neuropathie, convulsies, coma, ernstige metabole acidose, acetonurie, hyperglykemie. Inname van 10–15 g isoniazide is levensbedreigend; bij kinderen zijn dodelijke vergiftigingen gezien na inname van 3 g.

Therapie

Zo spoedig mogelijk pyridoxine i.v. toedienen in een hoeveelheid die in grammen equivalent is aan de hoeveelheid ingenomen isoniazide. De toedieningssnelheid is 500 mg/min. Bij een onbekende dosis is de dosering pyridoxine voor volwassen 5 gram; bij kinderen 70 mg/kg (max. 5 g). Bij aanhoudende convulsies of het optreden van coma pyridoxine elke 5–20 minuten herhalen tot de convulsies uitblijven. De toediening van pyridoxine kan een isoniazide-geïnduceerd coma tegengaan. Bij convulsies en/of bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die langer dan 24 uur duurt, ook hemodialyse toepassen, omdat wanneer niet toegepast de metabolisering van isoniazide sterk afneemt en de T_1/2 aanzienlijk kan toenemen. Vermijd het gebruik van fenytoïne bij convulsies, o.a. vanwege CYP2C9 remming door isoniazide.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling bij een vergiftiging met rifampicine/isoniazide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum of zie de stofmonografie van isoniazide op toxicologie.org/isoniazide.

Eigenschappen

Isoniazide is een tuberculostaticum, in hoge doseringen werkt het bactericide. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend, een van de belangrijkste effecten lijkt de remming van de mycolzuursynthese in de celwand van de bacterie. Isoniazide is alleen werkzaam bij delende cellen.

Het werkingsspectrum is smal en omvat alleen mycobacteriën (zowel intra- als extracellulair). Bij monotherapie ontstaat gemakkelijk selectie van resistente mutanten, daarom wordt isoniazide bij de behandeling gecombineerd met andere tuberculostatica. Atypische mycobacteriën zijn doorgaans resistent.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Rifampicine is een antibioticum uit de rifamycine-groep. Het werkt bactericide door het blokkeren van het DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij gevoelige bacteriën. Het werkingsspectrum is smal en omvat naast mycobacteriën (incl. M. tuberculosis) ook de meeste Gram-positieve micro-organismen.

Isoniazide is een tuberculostaticum, met in hoge doseringen een bactericide werking. Het belangrijkste werkingsmechanisme lijkt remming van de synthese van mycolzuur, een belangrijk bestandsdeel van de mycobacteriële celwand. Isoniazide is alleen werkzaam bij delende cellen. Het werkingsspectrum is smal en omvat alleen mycobacteriën (incl. Mycobacterium tuberculosis), atypische mycobacteriën zijn doorgaans resistent.

Bij monotherapie van isoniazide ontstaan gemakkelijk mutanten. Omdat ook bij rifampicine snel resistentie optreedt, wordt rifampicine normaliter alleen in combinatietherapie toegepast. Rifampicine en isoniazide zijn beide zowel intra- als extracellulair werkzaam bij M. tuberculosis. Bij multidrug-resistente tuberculose (MDR-TB) is er sprake van resistentie tegen zowel rifampicine als isoniazide; dit ontstaat gewoonlijk wanneer een isoniazide-resistente stam ook resistent wordt tegen rifampicine.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

isoniazide hoort bij de groep tuberculosemiddelen.

• bedaquiline (J04AK05) Vergelijk
• ethambutol (J04AK02) Vergelijk
• pyrazinamide (J04AK01) Vergelijk
• rifabutine (J04AB04) Vergelijk
• rifampicine (J04AB02) Vergelijk
• rifampicine/isoniazide (J04AM02) Vergelijk

Groepsinformatie

rifampicine/isoniazide hoort bij de groep tuberculosemiddelen.

• bedaquiline (J04AK05) Vergelijk
• ethambutol (J04AK02) Vergelijk
• isoniazide (J04AC01) Vergelijk
• pyrazinamide (J04AK01) Vergelijk
• rifabutine (J04AB04) Vergelijk
• rifampicine (J04AB02) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• tuberculosemiddelen

Indicaties

• Tuberculose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• tuberculosemiddelen

Indicaties

• Tuberculose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank