Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen en interacties heeft lokale behandeling met clotrimazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling, met eventueel clotrimazol- of miconazolcrème bij uitwendige jeuk. Behandel recidieven in principe als een eerste infectie. Overweeg bij hardnekkige klachten bij bewezen recidiverende vulvovaginale candidiasis, behandeling ‘on demand’ of profylactische behandeling met oraal fluconazol.

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief indien een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie. In de SWAB-richtlijn Invasieve schimmelinfecties / 2017 heeft itraconazol geen voorkeur als primaire behandeling van invasieve aspergillose (op p. 18-20, 28, 30).

Advies

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerking en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

De standaardbehandeling van mucormycose is het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® invasieve aspergillose bij volwassenen
• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® mucormycose bij volwassen patiënten indien amfotericine B behandeling niet geschikt is

Indicaties

• Vulvovaginale candidiasis;
• Orale candidiasis (spruw);
• Orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immuundeficiënte patiënten (Drank);
• Dermatomycosen (bv. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) en onychomycose veroorzaakt door dermatofyten, schimmels en gisten;
• Pityriasis versicolor;
• Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immuuncompetente patiënten) en histoplasmose;
• Systemische aspergillose indien een standaardtherapie onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
• Profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of die een beenmergtransplantatie ondergaan én waarbij neutropenie (d.w.z. < 500 cellen/microliter) wordt verwacht, wanneer de standaardtherapie niet geschikt is (Drank);
• Offlabel: profylaxe van recidieven van pityriasis versicolor (NHG).

Gerelateerde informatie

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Indicaties

Behandeling bij volwassenen van:

• invasieve aspergillose;
• mucormycose, indien amfotericine B niet geschikt is.

Doseringen

De drank en capsules zijn niet zonder meer uitwisselbaar omdat de drank een hogere biologische beschikbaarheid heeft.

Omdat bij schimmelinfecties van de huid pas 2–4 weken na beëindiging van de therapie optimale resultaten worden bereikt, de therapieduur niet te snel verlengen.

Ouderen: Er is op basis van relatief weinig informatie, geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Verminderde nierfunctie: Evalueer de klinische werkzaamheid en overweeg dosisaanpassing of overschakelen op een ander middel; de blootstelling kan lager zijn bij sommige patiënten met nierinsufficiëntie. Er is een grote interindividuele variatie gezien bij gebruik van de capsules.

Verminderde leverfunctie: Overweeg een dosisaanpassing omdat de blootstelling verhoogd kan zijn bij een verminderde leverfunctie.

Toediening

• De capsules tijdens of vlak na de maaltijd in zijn geheel innemen. Patiënten met achloorhydrie (zoals bij gebruik van protonpompremmers) wordt geadviseerd de capsules met zure dranken (zoals koolzuurhoudende frisdrank, jus d'orange, appelsap, sportdrank, ijsthee; echter niet met grapefruit-/pompelmoessap) in te nemen.
• De drank op een lege maag innemen en na inname gedurende minimaal 1 uur niet eten.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Isavuconazol van tdm-monografie.org.

De capsule en infusieoplossing zijn bio-equivalent; de doseringen zijn hetzelfde.

Toediening

• Intraveneus: Het poeder reconstitueren en verder verdunnen tot een concentratie van ca. 0,8 mg/ml isavuconazol. Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen de infusie toedienen gedurende ten minste 60 minuten via een steriel inlinefilter met een poriegrootte van 0,2–1,2 micrometer.
• Oraal: De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): dyspneu, hoest. Koorts. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, dyspepsie. Huiduitslag. Hyperglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Bovensteluchtweginfectie zoals rinitis, sinusitis. Hypo-esthesie, dysgeusie. Obstipatie. Jeuk, urticaria. Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies, tinnitus. Spier- of gewrichtspijn. Menstruatiestoornis. Trombocytopenie. Afwijkende leverfunctie, stijging van leverenzymwaarden, hyperbilirubinemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, angio-oedeem, serumziekte. (Congestief) hartfalen. Levertoxiciteit, acuut (fataal) leverfalen. Pancreatitis. Paresthesie. Visuele stoornissen zoals troebel zicht en diplopie. Alopecia, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibilisatie. Oedeem. Pollakisurie. Erectiestoornis. Leukopenie. Hypertriglyceridemie. Creatinekinase in bloed verhoogd.

Verder zijn gemeld: hypo- of hypertensie, tachycardie. Borstkaspijn. Verminderde nierfunctie, urine-incontinentie. Flatulentie. Verwardheid, tremor, slaperigheid. Dysfonie. Hyperhidrose. Vermoeidheid. Neutropenie, granulocytopenie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Pseudoaldosteronisme. Verhoogde waarden in bloed van LDH, ureum, γ-GT. Abnormale urineanalyse.

Bij kinderen zijn zeer vaak (> 10%) gemeld: hypertensie, hoesten, koorts, slijmvliesontsteking, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn vastgesteld bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties:

Vaak (1-10%): dyspneu, acuut respiratoir falen. Pijn op de borst. Hoofdpijn, slaperigheid, delier. Nierfalen. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Verminderde eetlust. Tromboflebitis. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de infusieplaats. Hypokaliëmie, stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH en bilirubine).

Soms (0,1-1%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, circulatoire collaps, atriumfibrilleren of -flutter, andere supraventriculaire tachycardie, (supra)ventriculaire extrasystole, palpitaties, verkort QT-interval. Bronchospasme, tachypneu, hemoptoë, epistaxis. Overgevoeligheid. Dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis. Convulsie, (pre)syncope, (draai)duizeligheid, paresthesie, perifere neuropathie, encefalopathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Dermatitis, geneesmiddeleneruptie, petechiën. Perifeer oedeem. Rugpijn. Malaise, asthenie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Hypoglykemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie.

Verder is gemeld: anafylactische reactie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Itraconazol remt CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp), en is zelf ook substraat voor CYP3A4.

Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gecontra-indiceerd is daarom het gebruik van de volgende geneesmiddelen, gelijktijdig met en binnen 2 weken na beëindiging van itraconazol:

• oraal toegediend midazolam, vanwege 11-voudige toename van de AUC;
• het door CYP3A4 gemetaboliseerde simvastatine, vanwege de kans op sterk verhoogde plasmaspiegels en toxiciteit, incl. rabdomyolyse;
• door CYP3A gemetaboliseerde substraten die het QT-interval kunnen verlengen (disopyramide, kinidine, mizolastine, pimozide en sertindol) en in zeldzame gevallen aanleiding kunnen geven tot 'torsade de pointes';
• aliskiren, avanafil, dabigatran, dapoxetine, darifenacine, domperidon, eplerenon, ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), irinotecan, isavuconazol, ivabradine, lercanidipine, lomitapide, lurasidon, naloxegol, quetiapine, ticagrelor en voclosporine.

Gelijktijdig gebruik met atorvastatine, bedaquiline, ebastine of eletriptan (CYP3A4-substraten) wordt afgeraden. In bepaalde condities is er ook significante interactie met de volgende CYP3A4-substraten:

• colchicine
• eliglustat
• fesoterodine
• sildenafil voor de indicatie pulmonale hypertensie;
• solifenacine
• vardenafil
  • zie voor de condities de geneesmiddelteksten.

Bij gebruik van calciumantagonisten voorzichtig zijn in verband met toename van de kans op hartfalen. De interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming van CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten. Controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van de calciumantagonist. Gecontra-indiceerd is het gebruik van de calciumantagonist lercanidipine, vanwege aanzienlijke toename van de plasmaspiegel ervan.

Spiegelverlaging van andere geneesmiddelen: Itraconazol kan de plasmaspiegel van meloxicam verlagen, naar verwachting treedt ook verlaging van de plasmaspiegel op van regorafenib.

Spiegelverhoging van andere geneesmiddelen:

• Itraconazol kan de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen; controleer op bijwerkingen en verlaag zo nodig de dosering van deze geneesmiddelen:
  • vitamine K-antagonisten, direct werkende orale anticoagulantia ookwel DOAC's (het DOAC dabigatran is gecontra-indiceerd);
  • digoxine (via remming van Pgp);
  • HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir);
  • sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon);
  • sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus (bij transplantatie), tacrolimus);
  • sommige oncolytica (zoals busulfan, docetaxel, gefitinib), sommige andere oncolytica worden niet aangeraden of kunnen, met voorzichtigheid, wel worden gebruikt, zie hieronder.
• De blootstelling aan cobimetinib neemt met een factor 6,7 toe, die aan olaparib met een factor 2,7; deze combinaties worden niet aangeraden.
• Bij toepassing van de volgende anti-neoplastische middelen is stijging van de plasmaconcentraties te verwachten, daarom:
  • niet aangeraden: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, everolimus (bij maligne aandoening), ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sunitinib, temsirolimus, trabectedine, trastuzumab-emtansine en vinca-alkaloïden (bv. vinorelbine);
  • voorzichtig bruikbaar: oraal alitretinoïne, bortezomib, brentuximab vedotine, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib en ruxolitinib.
• Bij toepassing van de volgende anti-(retro)virale middelen is stijging van de plasmaconcentratie te verwachten, daarom:
  • afgeraden: elbasvir/grazoprevir, tenofoviralafenamide en tenofovirdisoproxil;
  • voorzichtig bruikbaar: glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc en de CYP3A-remmer cobicistat.
• Wees verder voorzichtig met fentanyl, alfentanil, sufentanil, buprenorfine (i.v. en sublinguaal), methadon, oxycodon, cannabinoïden, claritromycine, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, repaglinide, loperamide, artemether/lumefantrine, kinine, praziquantel en rupatadine.

Spiegelverlaging van itraconazol: Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; gebruik met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, lumacaftor en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol. Geef deze combinaties bij voorkeur niet en start itraconazol pas 2 weken ná beëindiging van een CYP3A4-induceerder, dit in verband met de kans op het falen van de behandeling van de schimmelinfectie met itraconazol. Monitor als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is de antimycotische activiteit en verhoog zo nodig de dosering itraconazol (tot het effect van inductie is uitgewerkt; doorgaans is dat 2 weken na het staken van de induceerder).

Spiegelverhoging van itraconazol

• Sterke CYP3A4-remmers (bv. cobicistat, ritonavir, claritromycine, erytromycine, ketoconazol, idelalisib) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.
• De matig-sterke CYP3A4-remmer diltiazem kan de plasmaspiegel van itraconazol waarschijnlijk ook verhogen.
• Ook ciprofloxacine kan de plasmaspiegel van en blootstelling aan itraconazol verhogen.

Gecombineerd gebruik van alle in de lijst hierboven genoemde geneesmiddelen met itraconazol moet voorzichtig gebeuren.

Wees ook voorzichtig met andere hepatotoxische comedicatie, in verband met mogelijk ernstige levertoxiciteit.

Absorptie vanuit de capsule: Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens 2 uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag. Dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers of in geval van achloorhydrie de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH (bv. cola).

Sorbitol, in de drank, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Isavuconazol wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5.

Gecontra-indiceerd is het gebruik met:

• de sterke CYP3A4/5 remmer ketoconazol of met hoge dosis ritonavir (≥ 400 mg/dag);
• matige of krachtige CYP3A4/5 inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (zoals fenobarbital), fenytoïne, efavirenz, etravirine en sint-janskruid.

Wees vanwege mogelijke toename van bijwerkingen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A4/5 remmers (zoals claritromycine, fosamprenavir, of bij het aansluitend gebruik van itraconazol en isavuconazol); hierbij wordt een minder uitgesproken stijging van de plasmaspiegel van isavuconazol verwacht. Monitor bij gebruik van HIV-proteaseremmers (waaronder fosamprenavir) op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en/of verminderde antivirale werkzaamheid; pas zo nodig de dosering van deze middelen aan. Wees ook voorzichtig met lichte tot matige CYP3A4/5 inductoren (bv. aprepitant, prednison) vanwege een mogelijke daling van de plasmaspiegel van isavuconazol, gelijktijdig gebruik met pioglitazon wordt om deze reden niet aanbevolen.

Isavuconazol is zelf ook een matig-sterke remmer van CYP3A4/5. Wees daarom voorzichtig met gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4/5 worden omgezet en een nauwe therapeutische breedte hebben zoals fentanyl, alfentanil, alprazolam, midazolam, verapamil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, atazanavir, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) en vinca–alkaloïden. Verhoging tot toxische spiegels is mogelijk. Als deze geneesmiddelen toch worden gebruikt, pas dan zo nodig de dosering van het CYP3A4/5–substraat aan, of controleer waar aan de orde de bloedspiegel van het CYP3A4/5–substraat nauwkeurig (o.a. bij ciclosporine, sirolimus, tacrolimus). Let bij andere middelen op toename van bijwerkingen (bv. van statinen die substaat zijn van CYP3A4/5, zoals atorvastatine).

Isavuconazol remt ook P-glycoproteïne (Pgp). Door lichte remming van Pgp kan de blootstelling van Pgp-substraten zoals digoxine, colchicine, dabigatran en vinca-alkaloïden mogelijk toenemen. Monitor de plasmaconcentraties van deze middelen en verlaag indien nodig de dosering. Digoxinespiegels vervolgen bij het opstarten en bij het staken van de behandeling met isavuconazol.

Isavuconazol induceert CYP2B6 in lichte mate; hierdoor kan de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd afnemen; denk hierom bij middelen met een geringe therapeutische breedte. Een voorbeeld is cyclofosfamide (substraat voor CYP2B6 en -3A4), controleer hierbij zowel op verminderde werkzaamheid als op toxiciteit, omdat zowel stijging als daling van de actieve metabolieten van cyclofosfamide kan optreden; pas zo nodig de dosering van cyclofosfamide aan. Mogelijk moet van bupropion de dosering worden verhoogd.

Daarnaast is nog lichte mate van remming vastgesteld van BCRP (in vitro), OCT2 en UGT en is isavuconazol zelf substraat voor UGT. De klinische relevantie hiervan is nog niet geheel duidelijk. Stijging van de plasmaconcentratie kan optreden bij toepassing van het UGT-substraat mycofenolaatmofetil (met ca. 35%), het OCT-2 substraat metformine (ca. 52%) en (in theorie) de BCRP-substraten daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan; controleer nauwkeurig op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en verlaag zo nodig de dosering. Controleer bij mycofenolaatmofetil op toxiciteit gerelateerd aan de actieve metaboliet mycofenolzuur.

Zwangerschap

Itraconazol passeert de placenta (bij ratten).

Teratogenese: Redelijke ervaring met itraconazol tijdens de zwangerschap laat geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Een licht vergroot risico (op specifieke afwijkingen) is met de huidige aantallen onderzochte zwangerschappen (ca. 1000 blootstellingen in het 1^e trimester, meestal een kuur van max. 7 dagen) nog niet uit te sluiten. Bij dieren, is bij hoge doses een dosisafhankelijke toename van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit gebleken (ernstige skeletafwijkingen, encefalokèle, macroglossie).

Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig worden gebruikt, echter weeg zeker in het 1^e trimester zorgvuldig af tegen de ernst van de infectie. Volgens de fabrikant is gebruik gecontra-indiceerd, tenzij er sprake is van een levensbedreigende infectie.

Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie én tot de eerstvolgende menstruatie na het eind van de therapie. Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Isavuconazol passeert de placenta bij dieren.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij subtherapeutische doseringen (skeletafwijkingen, o.a. rudimentaire extra ribben) en bij therapeutische doseringen, een verhoogde perinatale mortaliteit.

Advies :Alleen op strikte indicatie gebruiken (bij mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties). Een vruchtbare vrouw adviseren adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer kleine hoeveelheden.

Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Overig: Propyleenglycol (in de drank) bij voorkeur niet gebruiken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren, in een concentratie hoger dan die in het plasma van de moeder. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende of andere ernstige infectie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Het congenitaal korte QT-tijdsyndroom.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica omdat niet bekend is of er kruisovergevoeligheid kan optreden.

Vanwege mogelijke kruisresistentie kunnen fluconazol-resistente stammen van Candida-species bij systemische candidose mogelijk ongevoelig zijn voor itraconazol. Bepaal de gevoeligheid van deze verwekkers voor itraconazol vóór de start van het gebruik.

Itraconazol kan ernstige levertoxiciteit (soms fataal) veroorzaken; dit kan al optreden in de eerste week of eerste maand van het gebruik. Start het gebruik niet bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande actieve leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij sprake is van een ernstige of levensbedreigende infectie waarbij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico's. Controleer tijdens het gebruik regelmatig de leverenzymwaarden en instrueer de patiënt zich direct te melden als symptomen van hepatitis ontstaan, zoals anorexie, misselijkheid, braken, buikpijn, donkere urine en vermoeidheid. Staak de toepassing onmiddellijk en controleer de leverfuncties bij het optreden van deze symptomen. In de meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit betrof het patiënten die voorafgaand aan het gebruik al een leveraandoening hadden, behandeld werden voor systemische indicaties, die leden aan andere ernstige aandoeningen en/of die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. In enkele gevallen betrof het patiënten zonder bestaande leveraandoening.

Bij patiënten met hartfalen (ook in de voorgeschiedenis) alleen op zeer strikte indicatie toepassen vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag), zie ook de rubriek Contra-indicaties. Houd bij de afweging om een dergelijke patiënt toch te behandelen met itraconazol rekening met factoren als de ernst van de indicatie, de dosis en duur van de behandeling en individuele risicofactoren voor hartfalen. Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD; en nierfalen en andere oedemateuze aandoeningen. Instrueer de patiënt over de symptomen van hartfalen en controleer hierop tijdens de behandeling; als dergelijke symptomen optreden, staak het gebruik. Wees voorzichtig bij gebruik van calciumantagonisten, zie ook rubriek Interacties.

Bij een verminderde nierfunctie kan de blootstelling aan itraconazol lager zijn; een grote interindividuele variatie is waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie bij gebruik van de capsules.

Cystische fibrose: Bij CF-patiënten is bij gebruik van de drank variabiliteit in de plasmaspiegel van itraconazol waargenomen. Die kan leiden tot subtherapeutische concentraties. Het risico hierop is mogelijk hoger bij een leeftijd < 16 jaar. Overweeg bij uitblijven van respons, over te schakelen op een ander middel.

Overweeg bij patiënten met verminderde maag-darmmotiliteit 'therapeutic drug monitoring' (TDM).

Staak bij de eerste tekenen van neuropathie het gebruik van dit middel.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na het staken van dit middel, maar kan bij sommige patiënten aanhouden. Bij verschillende meldingen van gehoorverlies betrof het gelijktijdig gebruik met kinidine, wat gecontra-indiceerd is (zie rubriek Contra-indicaties).

Bij profylaxe bij neutropene patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de darmflora in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg de behandeling te staken.

Bij ernstig neutropene patiënten is itraconazol drank niet onderzocht voor de behandeling van orale en/of oesofageale candidose. Gebruik de drank niet voor de initiatie van de behandeling bij patiënten die een direct risico op systemische candidose hebben. Farmacokinetische parameters uit klinische studies bij neutropene patiënten tonen een grote interindividuele variatie aan.

Langdurig gebruik (achtereenvolgend of cumulatief > 6 mnd.) wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

Onderzoeksgegevens en ervaring, volgens de fabrikant

• Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Houd bij hen rekening met het vaker voorkomen van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en met andere comorbiditeit en comedicatie (zie ook rubriek Interacties);
• Er zijn weinig gegevens over itraconazol bij een verminderde lever- en/of nierfunctie. Er zijn geen gegevens over langdurig gebruik van itraconazol bij patiënten met levercirrose;
• Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen: Propyleenglycol, in de drank (104 mg/ml), bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang.

Waarschuwingen en voorzorgen

Overvoeligheidsreacties kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, dyspneu, respiratoir falen, geneesmiddeleneruptie, jeuk en huiduitslag. Staak in geval van anafylactische reactie het gebruik onmiddellijk en start een geschikte medische behandeling. Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azoolantimycotica of voor ketoconazol.

Isavuconazol kan een geringe verkorting (ca. 13 ms) van het QT-interval veroorzaken; wees voorzichtig bij verworven QT-verkorting en bij de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten zoals rufinamide. Toepassing bij het aangeboren verkorte QT-syndroom is gecontra-indiceerd.

Overweeg monitoring van de leverenzymwaarden bij een klinische indicatie daarvoor.

Bij het optreden van (ernstige) infusiegerelateerde reacties (hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn en misselijkheid) de infusie staken.

Bij andere azoolantimycotica zijn ernstige cutane bijwerkingen voorgekomen zoals het Stevens-Johnsonsyndroom. Laat daarom de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van een dergelijke ernstige huidaandoening de behandeling definitief staken.

Onvoldoende onderzocht: De klinische ervaring bij ouderen en bij de indicatie mucormycose is beperkt. Isavuconazol is volgens de fabrikant niet onderzocht bij kinderen (< 18 jaar) of bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met itraconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij supratherapeutische doseringen zijn, naast de beschreven bijwerkingen ook rusteloosheid, angst, aandachtsstoornissen, opvliegers, een droge mond, orale hypo-esthesie, gewrichtspijn en fotofobie gemeld.

Therapie

Symptomatisch; er is geen specifiek antidotum.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met isavuconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Synthetisch triazoolderivaat. Itraconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Itraconazol heeft een fungicide werking tegen dermatofyten, gisten, Aspergillus spp. en andere pathogene fungi.

Doorgaans gevoelig voor itraconazol zijn:

• Schimmels: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus); Coccidioides immitis, Geotrichum spp., Pseudallescheria boydii en Trichosporon spp.
• Gisten: Candida albicans,Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans en Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum).
• Dermatofyten: Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. en Trichophyton spp.
• Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii en Talaromyces marneffei (voorheen Penicillium marneffei).

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:

• Schimmels: sommige stammen van Aspergillus fumigatus;
• Gisten: Candida krusei en de van nature intermediair gevoelige Candida glabrata en Candida tropicalis.

Kruisresistentie is mogelijk binnen de groep van (tri)azolen. Bepaal bij systemische Candida-infecties met (vermoedelijk) fluconazol-resistente stammen de gevoeligheid vóórdat met itraconazol wordt gestart, omdat niet kan worden aangenomen dat deze stammen gevoelig zijn voor itraconazol.

Inherent resistent zijn:

• Mucormycetes (voorheen Zygomycetes) (bv. Lichtheimia spp. (voorheen Absidia spp.), Mucor spp., Rhizomucor spp. en Rhizopus spp.);
• Fusarium spp., Lomentospora prolificans (voorheen Scedosporium proliferans) en Scopulariopsis spp.

Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat met fungicide activiteit. Isavuconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Door depletie van ergosterol verzwakt de plasmamembraan van de schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Een gedeeltelijke of volledige klinische respons is gezien bij de volgende Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus. In vitro is ook activiteit tegen A. nidulans gezien. Een zeer beperkte hoeveelheid gegevens liet klinische respons van patiënten zien, bij de behandeling van mucormycose veroorzaakt door Rhizopus spp., Lichtheimia spp., en Actinomucor elegans. Bij Rhizomucor spp. is géén respons waargenomen.

Het bestaan van kruisresistentie met voriconazol en andere triazool antischimmelmiddelen is niet uitgesloten.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

itraconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Groepsinformatie

isavuconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Indicaties

• dermatomycosen
• orofaryngeale candidiasis
• vulvovaginale candidiasis

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten