Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
A–QS 200 (sulfaat) ACE Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 mg
Kinine Infusievloeistof FNA (sulfaat) Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 120 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml
Uitleg symbolen
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Eurartesim XGVS Alfasigma Nederland
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: artenimol 40 mg en piperaquine(-tetrafosfaat, als tetrahydraat) 320 mg.
Uitleg symbolen
Advies
De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.
Kinine kan gebruikt worden als vierdekeusmiddel bij niet-ernstige malaria tropica bij volwassenen, in combinatie met doxycycline of clindamycine.
Advies
Artenimol/piperaquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria; het komt niet voor in de richtlijnen. Voor de keuze van de juiste profylaxe of standaardbehandeling, zie malaria.
Indicaties
- Behandeling van niet–ernstige chloroquineresistente malaria tropica.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van ongecompliceerde malaria door Plasmodium falciparum, bij volwassenen en kinderen van ≥ 6 maanden en met een lichaamsgewicht van ≥ 5 kg.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Kinine wordt bij malaria gegeven in combinatie met doxycycline (normale kuur of 4 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag) óf clindamycine (10 mg/kg 2×/dag).
Malaria tropica
Oraal: 10 mg/kg lichaamsgewicht (max. 600 mg) 3×/dag. De behandelduur is tot 7 dagen nadat de patiënt koortsvrij is. I.v.: 10 mg/kg (max. 600 mg) in 4 uur toedienen elke 8 uur.
Verminderde leverfunctie: bepaal de kininespiegel en pas zonodig de toedieningsfrequentie aan. De therapeutische spiegel is 2,5–9,5 mg/l, de toxische spiegel is ≥ 10 mg/l.
Verminderde nierfunctie: bepaal de kininespiegel en pas zonodig de toedieningsfrequentie aan. De therapeutische spiegel is 2,5–9,5 mg/l, de toxische spiegel is ≥ 10 mg/l.
Toediening
- Intraveneus: Het concentraat voor infusievloeistof verdunnen met 500 ml glucose–oplossing (50 g/l; 5%) of NaCl–oplossing (9 g/l; 0,9%).
- Oraal: De tabletten innemen na de maaltijd met water.
Doseringen
De tablet 40 mg/320 mg kan voor doseren worden gehalveerd. Voor kinderen die 5 tot < 7 kg wegen is er op dit moment dus geen geschikte toedieningsvorm.
Malaria door Plasmodium falciparum
Volwassenen en kinderen vanaf 6 maanden én ≥ 5 kg lichaamsgewicht
Eén kuur bestaat uit drie opeenvolgende dagen: 5 tot < 7 kg lichaamsgewicht: 10 mg/80 mg 1×/dag; 7 tot < 13 kg lichaamsgewicht: 20 mg/160 mg 1×/dag; 13 tot < 24 kg lichaamsgewicht: 40 mg/320 mg 1×/dag; 24 tot < 36 kg lichaamsgewicht: 80 mg/640 mg 1×/dag; 36 tot < 75 kg lichaamsgewicht: 120 mg/960 mg 1×/dag; > 75 kg lichaamsgewicht: 160 mg/1280 mg 1×/dag. Artenimol/piperaquine is niet onderzocht bij patiënten met een lichaamsgewicht > 121 kg.
Verminderde nierfunctie: er zijn geen speciale doseringsaanbevelingen. Er zijn ook geen speciale doseringsaanbevelingen voor het gebruik bij ouderen en bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij braken binnen 30 minuten na inname, de gehele dosis opnieuw toedienen. Wanneer de patiënt binnen 30–60 minuten na inname braakt, de helft van de dosis opnieuw toedienen. Opnieuw toedienen mag slecht éénmaal worden geprobeerd; als ook de tweede dosis wordt uitgebraakt, stel dan een andere behandeling in.
Na een gemiste dosis deze innemen zodra dit wordt bemerkt. Wanneer van toepassing, een volgende dosis 24 uur later innemen.
Van het geven van een tweede behandelkuur zijn geen gegevens volgens de fabrikant. Geef zo'n kuur niet binnen 2 maanden na de eerste kuur in verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine. Geef in een periode van 12 maanden maximaal 2 kuren.
Toediening: Artenimol/piperaquine elke dag op hetzelfde tijdstip innemen met water zonder voedsel; gedurende 3 uur voor tot 3 uur na de inname géén voedsel nuttigen. Indien nodig kan de tablet worden verpulverd en met water worden vermengd; de oplossing direct opdrinken en wat water nadrinken.
Bijwerkingen
Cinchonisme met als symptomen: duizeligheid, oorsuizen, gehoorstoornissen, tremoren, hoofdpijn, rillingen, visusstoornissen (bv. gestoorde kleurperceptie, fotofobie, nachtblindheid, wazig zien, mydriase, amblyopie, diplopie, optische atrofie en zelfs blindheid). Bij ernstige vormen van cinchonisme ook diarree, buikpijn en braken. Onrust, verwarring, convulsies, syncope, delier bij hoge doseringen.
Verder: bittere smaak, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree. Allergische reacties zoals jeuk, urticaria, dyspneu, astmatische symptomen, angio-oedeem, en trombocytopenische purpura, acute interstitiële nefritis, koorts, zweten, blozen, hypotensie.
Zelden: hartritmestoornissen, angineuze klachten. Gedissemineerde intravasculaire stolling. Granulomateuze hepatitis. Hypoglykemie. Hypoprotrombinemie, trombocytopenie, agranulocytose, acute hemolyse, hemolytische anemie, hemolytisch uremisch syndroom, hemoglobinurie. Lichen planus.
Bijwerkingen
Volwassenen
Vaak (1–10%): tachycardie, verlengd QTc–interval (door piperaquine). Hoofdpijn. Koorts, asthenie. Anemie.
Soms (0,1–1%): bradycardie, sinusaritmie, hartgeleidingsstoornis. Duizeligheid, convulsies. Hoesten, luchtweginfectie, influenza. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Hepatomegalie, hepatitis, hepatocellulair letsel, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten.
Verder zijn gemeld: auto-immuunhemolytische anemie, vertraagde hemolytische anemie.
Kinderen
Zeer vaak (> 10%): hoesten, influenza, koorts.
Vaak (1–10%): onregelmatige hartslag, verlengd QTc–interval. Luchtweginfectie. Oorinfectie. Conjunctivitis. Braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Asthenie. Huiduitslag, dermatitis. Anemie, trombocytopenie, leukopenie (o.a. neutropenie), leukocytose.
Soms (0,1–1%): hartgeleidingsstoornis, hartruis. Hoofdpijn, convulsies. Bloedneus, rinorroe. Misselijkheid, stomatitis. Gewrichtspijn. Jeuk, acanthose. Hepatomegalie, hepatitis, geelzucht, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten. Splenomegalie, lymfadenopathie. Trombocytose, hypochromasie.
Verder zijn gemeld: auto-immuunhemolytische anemie, vertraagde hemolytische anemie.
Interacties
Voorzichtig zijn bij combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen.
Kinine word gemetaboliseerd door CYP3A4. Krachtige CYP3A4-remmers zoals (tri)azolen, cobicistat en ritonavir verhogen de kininespiegel. CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, nevirapine en rifampicine verlagen de kininespiegel.
Kinine kan de spiegel van fenobarbital of carbamazepine verhogen, evenals die van ritonavir.
Bij combinatie van kinine met lopinavir/ritonavir kunnen de spiegels van lopinavir/ritonavir dalen.
Kinine kan de digoxinespiegel verhogen en het effect van vitamine K-antagonisten of van spierrelaxantia (bv. mivacurium, rocuronium) versterken.
Pyrimethamine en middelen die de urine alkaliseren (bv. acetazolamide, natriumwaterstofcarbonaat) kunnen de plasmaconcentraties van kinine verhogen met mogelijk toxische effecten.
Door gelijktijdig gebruik met mefloquine neemt de kans op convulsies toe.
Aluminiumbevattende antacida kunnen de absorptie van kinine verminderen of vertragen.
Interacties
Let op! door de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine (ca. 22 dagen) kan elke interactie optreden tot 3 maanden na staken van het gebruik.
Gecontra-indiceerd, vanwege het risico van het optreden van 'torsade de pointes', is gelijktijdig gebruik met medicatie die het QT-interval verlengt, zoals:
- andere malariamiddelen;
- amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
- domperidon;
- methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica;
- macroliden, fluorchinolonen en enkele antimycotica.
Houd ook rekening met de halfwaardetijden van toegediende of nog toe te dienen middelen uit de lijst hierboven; zowel als deze kort vóór piperaquine zijn gebruikt als wanneer deze na piperaquine gebruikt moeten worden.
Als combinatie met (sterke) CYP3A4–remmers (bv. verapamil, sommige HIV-proteaseremmers, sommige macroliden, enkele azool-antimycotica) noodzakelijk is, overweeg dan ECG-monitoring. Dergelijke middelen kunnen de plasmaspiegel van piperaquine belangrijk verhogen met als gevolg een vergroot effect op QTc–verlenging.
Combinatie met sterke CYP3A4–inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint–janskruid, wordt niet aanbevolen.
Piperaquine is zelf een remmer van CYP3A4 en CYP2C19. De plasmaconcentratie van geneesmiddelen die in belangrijke mate door deze enzymen worden gemetaboliseerd kan stijgen; bij middelen met een relatief smalle therapeutische breedte kan dit leiden tot meer bijwerkingen, zoals bij statinen, antiretrovirale middelen en ciclosporine (via CYP3A4) en citalopram (via CYP2C19).
Piperaquine induceert CYP2E1; van bijvoorbeeld inhalatie-anesthetica en theofylline kan hierdoor de plasmaconcentratie afnemen.
Zwangerschap
Kinine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid bij gebruik van supratherapeutische doseringen (oog– en oordefecten).
Farmacologisch effect: Gebruik tijdens het 3e trimester kan bij de foetus hypoglykemie induceren. Gebruik van hoge doses veroorzaakt uteruscontracties bij de moeder.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken (in die gevallen waarbij de behandeling levensreddend kan zijn).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over gebruik van artenimol/piperaquine tijdens het 1e trimester. De ervaring van > 3000 zwangerschapsuitkomsten met gebruik van deze combinatie tijdens het 2e en 3e trimester wijst niet op schadelijke effecten. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, vooral tijdens het 1e trimester. Een malaria–infectie zelf kan zorgen voor een aanzienlijke morbiditeit voor moeder en kind en kan leiden tot spontane abortus en intra–uteriene vruchtdood. Raad om deze reden zwangeren af om te reizen naar malariagebieden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, alleen als er geen andere geschikte en werkzame malariamiddelen beschikbaar zijn. De combinatie kan gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester, indien deze meer geschikt is voor de zwangere dan andere, op artemisinine gebaseerde combinatiebehandelingen waarmee meer ervaring is opgedaan.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden.
Advies: Kan worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Artenimol: Onbekend bij de mens. Piperaquine: Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Tinnitus;
- Neuritis optica;
- Bestaande hemoglobinurie, gepaard gaande met malaria;
- G6PD-deficiëntie;
- Overgevoeligheid voor aan kinine verwante stoffen (bv. kinidine).
Contra-indicaties
- Ernstige malaria conform de WHO–definitie;
- Een familie anamnese die plotseling overlijden of congenitale verlenging van het QTc-interval vermeld;
- Bekende congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval;
- Voorgeschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of van klinisch relevante bradycardie;
- Elektrolytverstoringen, met name hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie;
- Alle voor aritmie predisponerende hartaandoeningen, zoals:
- linker ventrikelhypertrofie (incl. hypertrofische cardiomyopathie);
- congestief hartfalen met een verminderde linkerventrikel–ejectiefractie (LVEF);
- ernstige hypertensie.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie kan optreden. Kinine voorkomt niet de recidieven van malaria tertiana, malaria ovale en malaria quartana.
Voorzichtig bij atriumfibrilleren, andere ernstige hartafwijkingen, myasthenia gravis, nier- of leverfunctiestoornissen.
Kinine verlengt het QT-interval op dosisafhankelijke wijze; wees voorzichtig bij aandoeningen die predisponeren voor QT-verlenging en bij patiënten met AV-blok.
Aanbevolen wordt tijdens behandeling de bloedglucosespiegels te bepalen.
Bij optreden van overgevoeligheidsreacties of hemolyse de behandeling onmiddellijk staken.
Waarschuwingen en voorzorgen
In verband met het risico van QTc–verlenging tijdens de behandeling ECG-controle uitvoeren; dit in ieder geval doen vóórdat de laatste dosis van de kuur wordt ingenomen en ongeveer 4–6 uur na de laatste dosis, omdat het risico van QTc–verlenging tijdens deze periode het hoogst is. ECG-monitoring gedurende 24–48 uur is noodzakelijk indien uit het ECG blijkt dat het QTc–interval > 500 ms is; in dit geval de behandeling onmiddellijk staken.
Verminderde lever- of nierfunctie, elektrolytstoornissen: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij matige of ernstige nier– of leverinsufficiëntie; wees hierbij voorzichtig; extra ECG–monitoring en elektrolytbepalingen, vooral het kalium, worden geadviseerd. Wees ook alert op mogelijke verstoring van de elektrolytbalans, zoals bij aanhoudend braken.
Wees alert op hemolyse en anemie, welke tot één maand ná behandeling met i.v.-artesunaat en op een orale, op artemisinine gebaseerde combinatiebehandeling (ACT, waaronder artenimol/piperaquine) kunnen optreden, soms dermate ernstig dat transfusie nodig is. Risicofactoren zijn een jonge leeftijd (< 5 jaar) en eerdere behandeling met artesunaat. Instrueer de patiënt alert te zijn op verschijnselen en symptomen van hemolyse en anemie, zoals bleekheid, icterus, donkergekleurde urine, koorts, dyspneu, duizeligheid, verwardheid en vermoeidheid. Overweeg daarnaast een antiglobulinetest (Coombs-test) om te bepalen of een therapie, bv. met corticosteroiden, nodig is, omdat bij een subgroep van patiënten sprake kan zijn van een auto-immuunhemolytische anemie.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 maanden óf < 5 kg lichaamsgewicht zijn niet vastgesteld. Artenimol/piperaquine is niet onderzocht bij patiënten > 121 kg lichaamsgewicht.
Overdosering
Symptomen
Braken en grote onrust, delirium, krampen, verlengd QT-interval, ventriculaire aritmieën gevolgd door coma met ademhalingsdepressie, bloeddrukdaling en hartstilstand.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met kinine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Houd rekening met de mogelijkheid van QTc-intervalverlenging.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met artenimol/piperaquine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Kinine is een Cinchona alkaloïd dat verwant is aan kinidine. Malariamiddel; grijpt aan op de erytrocytaire vormen van Plasmodium (bloedschizonticide werking). Kinine werkt niet op de stadia in de lever. Het werkingsmechanisme is nog onduidelijk. Hypothesen zijn: verstoring van de eiwitaanmaak via een invloed op het DNA van de parasiet en/of verhoging van de pH van de organellen van de parasiet waardoor deze sterft.
Kinetische gegevens
| Resorptie | makkelijk en vrijwel volledig in het proximale deel van het jejunum. |
| T max | oraal 1–3 uur. |
| Overig | Er is distributie naar verschillende weefsels (longen, lever, nieren en milt). Bij de aangegeven dosering (10 mg/kg lichaamsgewicht) is de plasmaspiegel 7–17 mg/l. De concentratie in de cerebrospinale vloeistof is 2–5% van die in het plasma. |
| Eiwitbinding | tot 90%. |
| Metabolisering | grotendeels in de lever, vooral door CYP3A4. |
| Eliminatie | met de urine, vnl. als metabolieten (bij aangezuurde urine 2× zo snel). |
| T 1/2el | 5–10 uur, bij ernstige infectie verlengd tot gemiddeld 18 uur. |
Uitleg afkortingen
Eigenschappen
Artenimol (dihydroartemisinine, DHA) brengt door middel van vrije radicalen schade toe aan parasitaire membraansystemen door verstoring van de mitochondriale functie, interferentie met transporteiwitten en door remming van calcium–ATP–ase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van Plasmodium falciparum.
Het werkingsmechanisme van piperaquine is onbekend, maar komt waarschijnlijk overeen met dat van het structureel verwante chloroquine. Chloroquine heeft een bloedschizonticide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodium worden gedood. De bis-chinolinestructuur van piperaquine is mogelijk van belang voor de werking tegen chloroquine-resistente stammen. Mogelijke werkingsmechanismen hierbij zijn remming van transporters die chloroquine uit de voedselvacuole van de parasiet verwijderen en remming van de haem-digestieroute in deze vacuole.
Kinetische gegevens
| Resorptie | artenimol zeer snel; piperaquine langzaam. |
| F | substantieel groter bij inname met een vet- of calorierijke maaltijd (artenimol ca. 143%, piperaquine ca. 300%). |
| T max | 1–2 uur (artenimol), ca. 5 uur (piperaquine). |
| V d | ca. 0,8 l/kg (artenimol), ca. 730 l/kg (piperaquine). |
| Eiwitbinding | 44–93% (artenimol), > 99% (piperaquine). |
| Overig | er is sprake van accumulatie van artenimol en piperaquine in erytrocyten. |
| Metabolisering | artenimol in de lever, door UDP–glucuronosyltransferase (UGT1A9 en UGT2B7) tot een inactieve metaboliet. Piperaquine ook in de lever, vooral door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19 tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | artenimol voornamelijk in de vorm van metabolieten. Piperaquine alleen met de feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (artenimol), ca. 22 dagen (piperaquine). |
Uitleg afkortingen
Groepsinformatie
kinine hoort bij de groep malariamiddelen.
Groepsinformatie
artenimol/piperaquine hoort bij de groep malariamiddelen.