lenacapavir

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Lenacapavir heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, maar kan worden toegepast bij zwaar voorbehandelde volwassenen. De antiretrovirale therapie bij voorbehandelde (therapie-ervaren) patiënten met HIV-1-infectie is sterk individueel gericht. Het basisprincipe van een switch naar een andere combinatiebehandeling is het herstellen of handhaven van de virusonderdrukking zonder toekomstige behandelopties (te veel) in gevaar te brengen. Lenacapavir, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, kan worden toegepast bij de behandeling van volwassenen met een, tegen meerdere geneesmiddelen resistente, HIV-1-infectie, voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen.

Aan de vergoeding van lenacapavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een multi-resistente HIV-1 infectie bij volwassenen bij wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime samen te stellen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Doseringen

Vóór het starten van deze therapie met injecties is zorgvuldige selectie van patiënten noodzakelijk. De patiënt moet instemmen met het vereiste injectieschema en geïnformeerd worden over het belang van het zich houden aan de geplande toedieningsbezoeken, om de virale suppressie in stand te houden en het risico op 'virale rebound' en mogelijke ontwikkeling van resistentie door gemiste doses te verlagen.

Na staken van de injecties is het essentieel om, indien mogelijk, een alternatief volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen 28 weken na de laatste injecties.

Gemiste doses

• Oraal:

  Gemiste orale dosis van dag 2 (600 mg):

  • minder dan 6 dagen, zo spoedig mogelijk 600 mg innemen en 300 mg op dag 8.
  • 6 dagen of langer, zo spoedig mogelijk een dosis van 600 mg innemen en 300 mg op dag 15.

  Gemiste orale dosis van dag 8 (300 mg):

  • minder dan 6 dagen, zo spoedig mogelijk 300 mg innemen.
  • 6 dagen of langer, 300 mg innemen op dag 15.
  Ongeacht wanneer de orale dosis van dag 2 of dag 8 wordt ingenomen, moet de subcutane injectie op dag 15 worden toegediend.
• Subcutane injecties: Als tijdens de onderhoudsfase > 28 weken zijn verstreken sinds de laatste injecties, en als het wenselijk is de behandeling voort te zetten, dan het regime zoals hier beschreven vanaf dag 1 opnieuw opstarten.

Bij braken binnen 3 uur na orale inname, een extra orale dosis innemen. Bij > 3 uur na inname, geen extra dosis innemen en het geplande doseringsregime voortzetten.

Verminderde nierfunctie

• Bij een creatinineklaring ≥ 15 ml/min is geen dosisaanpassing nodig.
• Wees voorzichtig bij patiënten met eindstadium nierfalen (creatinineklaring < 15 ml/min) of die nierfunctievervangende therapie ondergaan, omdat lenacapavir bij hen niet is onderzocht.

Verminderde leverfunctie

• Bij een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig.
• Wees voorzichtig bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), omdat lenacapavir bij hen niet is onderzocht.

Toediening

• De tabletten met of zonder voedsel innemen. De tablet niet kauwen, pletten of breken.
• Subcutaan in de buik toedienen. Dien de 2 injecties elk op een verschillende plaats toe.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): reacties op de injectieplaats (bij ca. 63%, bv. zwelling, pijn, nodule, induratie, erytheem, jeuk, hematoom, oedeem, ulcus), bij ca. 3% ernstig (graad 3); na 1–8 dagen verdwenen (nodules en induratie uitgezonderd).

Vaak (1-10%): misselijkheid.

Verder is gemeld: immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Lenacapavir is een substraat van CYP3A, P-glycoproteïne (Pgp) en UGT1A1. Sterke inductoren van deze enzymen en transporter kunnen de plasmaconcentratie van lenacapavir aanzienlijk verlagen. Dit leidt tot een verminderd therapeutisch effect en de ontwikkeling van resistentie. Gecontra-indiceerd is daarom het gebruik van sterke inductoren van CYP3A, Pgp en UGT1A1 tijdens de behandeling met lenacapavir, zoals:

• rifampicine;
• carbamazapine, fenytoïne;
• sint-janskruid.

Gelijktijdig gebruik van matig-sterke inductoren van CYP3A en Pgp (bv. systemisch dexamethason (met name bij langdurig gebruik), efavirenz) wordt niet aanbevolen, omdat de plasmaconcentratie van lenacapavir aanzienlijk kan dalen.

Gelijktijdig gebruik van sterke remmers van zowel CYP3A, Pgp als UGT1A1 (d.w.z. alle 3 de routes), zoals atazanavir/cobicistat, wordt niet aanbevolen. Sterke remmers van CYP3A4 alleen (bv. voriconazol) of van CYP3A4 en Pgp samen (bv. cobicistat) leidt niet tot klinisch relevante toename van de blootstelling aan lenacapavir.

Lenacapavir is zelf een matig-sterke remmer van CYP3A4 en een remmer van Pgp. De blootstelling aan gevoelige CYP3A- en/of Pgp-substraten kan beïnvloed worden, ook nog na het staken van de injecties, omdat restconcentraties lenacapavir gedurende langere tijd in de systemische circulatie aanwezig blijven. Voorbeelden van gevoelige CYP3A-substraten zijn: alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacine, everolimus, midazolam, sildenafil, simvastatine, (tem)sirolimus, tacrolimus, tadalafil, vardenafil.

Zie voor meer informatie over de interacties van lenacapavir de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Dieronderzoek wijst niet op (in)directe schadelijke effecten op de zwangerschap, foetus, bevalling of postnatale ontwikkeling.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Geen gegevens bij de mens. Dieronderzoek toont geen effecten aan op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren, zonder effect op hun zuigelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

• Het gebruik van sterke inductoren van CYP3A, Pgp en UGT1A1 tijdens de behandeling met lenacapavir.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege het risico op resistentie is het na het staken van de injecties essentieel om, indien mogelijk, een alternatief volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen 28 weken na de laatste injecties.

Restconcentraties lenacapavir kunnen gedurende langere tijd in de systemische circulatie aanwezig blijven. Dit kan de blootstelling aan gevoelige CYP3A-substraten die binnen 9 maanden na de laatste injecties gestart worden, beïnvloeden (zie ook rubriek Interacties). Invloed op de blootstelling aan andere antiretrovirale middelen wordt niet verwacht.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar), er zijn geen gegevens beschikbaar.

De farmacokinetiek is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) of bij patiënten met eindstadium nierfalen, waaronder patiënten die dialyse ondergaan.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met lenacapavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Lenacapavir is een meerfasige, selectieve HIV-1-capsideremmer. Het bindt rechtstreeks aan het grensvlak tussen de subeenheden van het capside-eiwit (CA) van het virus. Het CA is een kapsel dat het virale genetische materiaal en essentiële enzymen omgeeft en beschermt. Lenacapavir remt de HIV-1-replicatie door aan te grijpen op verschillende voor het virus essentiële niveaus in de levenscyclus, waaronder:

• de capside-gemedieerde opname van proviraal HIV-1 DNA (door het blokkeren van de nucleaire importeiwitten die aan de capside binden);
• de virusassemblage en -afgifte (door aan te grijpen op de werking van Gag/Gag-Pol, met als gevolg verminderde aanmaak van CA-subeenheden);
• de vorming van de capside-kern (door het verstoren van de verbinding van de subeenheden, wat leidt tot misvormde capsiden van het virus).

Lenacapavir laat in celkweken antivirale werking zien tegen alle HIV-1-groepen (M, N, O), waaronder subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Het is 15–25× minder actief tegen HIV-2-isolaten in vergelijking met HIV-1. De M66I- en K70H-mutaties zijn geassocieerd met een aanzienlijke afname in de gevoeligheid voor lenacapavir in vergelijking met het wildtype.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

lenacapavir hoort bij de groep HIV-capsideremmers.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV-capsideremmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten