Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Miglustat
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Opfolda XGVS Amicus Therapeutics Europe Limited
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 65 mg
Yargesa
Bijlage 2
Allgen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Zavesca
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Cufence
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Univar Solutions BV
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Cuprior
(als tetrahydrochloride)
Bijlage 2
gmp-orphan
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg
Trientine
(als dihydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de ziekte van Gaucher type 1 adviseert de Commissie miglustat alleen voor te schrijven aan patiënten die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C kan miglustat ook worden toegepast. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Instelling van de patiënt met miglustat kan alleen geschieden door een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen.
Aan de vergoeding van miglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Bij late-onset ziekte van Pompe kan miglustat als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa worden toegepast.
Advies
Het behandeldoel bij de ziekte van Wilson bestaat uit het verwijderen van overtollig koper uit het lichaam (soms 'ontkopering' genoemd) en het voorkómen van verdere koper accumulatie in het lichaam (onderhoud). De behandeling is levenslang, tenzij een levertransplantatie wordt uitgevoerd. Bij de symptomatische behandeling en de onderhoudsbehandeling van hepatische symptomen kunnen chelators (d-penicillamine, of bij intolerantie triëntine) worden ingezet. Bij de onderhoudsbehandeling van neurologische symptomen wordt zinkacetaat ingezet. Bij intolerantie voor zink kan d-penicillamine worden ingezet, en bij intolerantie voor d-penicillamine komt triëntine in aanmerking.
Voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Wilson die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine, heeft triëntine tetrahydrochloride (Cuprior) een gelijke therapeutische waarde in vergelijking met triëntine dihydrochloride (Cufence). Met triëntine dihydrochloride is meer ervaring en klinische data beschikbaar dan met triëntine tetrahydrochloride.
Aan de vergoeding van triëntine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Capsules 100 mg
- Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen en offlabel bij kinderen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten bij wie een enzymvervangende therapie ongeschikt is.
- Progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Capsules 65 mg
- In combinatie met cipaglucosidase alfa, als een enzymstabilisator van dit middel, voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij volwassenen met op latere leeftijd gemanifesteerde ziekte van Pompe (zure α-glucosidasedeficiëntie).
Indicaties
- Ziekte van Wilson bij volwassenen en kinderen ≥ 5 jaar die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type I
Volwassenen
Capsules 100 mg: begindosis 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen (offlabel)
Zie voor de doseergegevens de pagina miglustat in het Kinderformularium van het NKFK.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
Capsules 100 mg: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen < 12 jaar
Capsules 100 mg: op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; > 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; > 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; > 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen. Gebruik ontraden bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Ziekte van Pompe
Volwassenen incl. ouderen
Capsules 65 mg: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 260 mg (= 4 capsules) eenmaal per twee weken; bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg tot < 50 kg: 195 mg (= 3 capsules) eenmaal per twee weken. Neem de capsules 1 uur, tot max. 3 uur, vóór aanvang van de infusie met cipaglucosidase alfa in.
Overweeg staken van de behandeling bij ontoereikende respons of onaanvaardbare veiligheidsrisico's. In dat geval moet zowel miglustat als cipaglucosidase alfa worden stopgezet.
Bij verminderde nierfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Bij verminderde leverfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Toediening capsules 100 mg
- de capsule met of zonder voedsel innemen;
- in geval van maag-darmklachten miglustat tussen de maaltijden innemen.
Toediening capsules 65 mg
- de capsules in zijn geheel doorslikken en innemen op een lege maag;
- 2 uur vóór tot 2 uur na inname van miglustat is vasten vereist. De volgende vloeistoffen mogen wel genuttigd worden: water, vetvrije (magere) koemelk en thee of koffie zonder melk, suiker of zoetstof. Twee uur na inname van miglustat mag de patiënt weer normaal eten en drinken;
- als de miglustat-dosis wordt gemist, de behandeling alsnog zo snel mogelijk laten plaatsvinden. Als miglustat niet is ingenomen, begin dan niet met de cipaglucosidase alfa-infusie. De cipaglucosidase alfa-infusie kan 1 uur ná inname van miglustat beginnen.
Doseringen
Doel van de onderhoudsbehandeling is om de concentratie vrij koper in serum binnen aanvaardbare grenzen te houden.
Controleer bij een leverfunctiestoornis iedere 2–3 weken en bij neurologische symptomen iedere 1–2 weken, tot de beoogde dosis wordt bereikt.
Let op! Bij overschakelen van een andere triëntineformulering is dosisaanpassing nodig.
Ziekte van Wilson
Volwassenen
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: 800–1600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: 450–975 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
Kinderen ≥ 5 jaar tot 18 jaar
(als dihydrochloride) Cufence of generiek: afhankelijk van leeftijd en gewicht 400–1000 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
(als tetrahydrochloride) Cuprior: afhankelijk van leeftijd en gewicht 225–600 mg per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
Dosisaanpassing bij klachten: overweeg dosisverhoging bij tekenen van verminderde werkzaamheid, zoals een (aanhoudende) stijging van leverenzymen en verergering van tremor. Verlaag eventueel tijdelijk de dosering in geval van bijwerkingen, zoals gastro-intestinale klachten en hematologische veranderingen. Een dosisaanpassing dient in kleine stappen te gebeuren.
Bij ouderen: wees voorzichtig, start aan de lage kant van het dosisbereik.
Bij verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Bij verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Toediening
- Met water innemen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd én met een interval van ten minste één uur tussen inname van een ander geneesmiddel, voedsel of melk. Voor sommige geneesmiddelen geldt een ander interval, zie de rubriek Interacties;
- De capsule heel innemen;
- De tablet kan zo nodig in twee gelijke doses worden verdeeld.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, flatulentie, buikpijn. Gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, abdominale distensie, obstipatie. Paresthesie, perifere neuropathie, hypo-esthesie, ataxie, amnesie, hoofdpijn, duizeligheid. Spierspasmen, spierzwakte. Slapeloosheid, depressie, verlaagd libido. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise. Afwijkende zenuwgeleidingstest.
Soms (0,1-1%): onaangenaam gevoel in de buik, gejaagd gevoel.
Verder zijn gemeld: cognitieve disfunctie. Bij de ziekte van Niemann-Pick type C: afname van de lengtegroei bij kinderen, ziekte van Crohn.
Maag-darmklachten kunnen aan het begin van de behandeling optreden of met tussenpozen tijdens de behandeling. Tremoren beginnen meestal in de eerste maand van de behandeling en verdwijnen veelal na 1–3 maanden van behandeling.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid.
Soms (0,1-1%): anemie, aplastische anemie, sideroblastische anemie. Dystonie, tremor. Huiduitslag, jeuk, erytheem.
Verder zijn gemeld: ijzergebreksanemie. Dysartrie, spierstijfheid, neurologische verslechtering. Lupusachtig syndroom, lupus nefritis. Duodenitis, (ernstige) colitis. Urticaria.
Bij aanvang van de behandeling kan neurologische verslechtering optreden met als symptomen o.a. dystonie, stijfheid, tremor en dysartrie.
Interacties
Op basis van relatief weinig gegevens kan imiglucerase de blootstelling aan miglustat verminderen.
Miglustat remt de enzymatische functie van bepaalde disaccharidasen in het darmepitheel, zoals sucrase, maltase en isomaltase. Dit kan leiden tot een slechte spijsvertering, osmotische instroom van water, verhoogde fermentatie en productie van irriterende metabolieten. Bij gebruik van de capsules 65 mg is het advies om 2 uur vóór tot 2 uur na de inname van miglustat te vasten.
Interacties
Triëntine en ijzer remmen elkaars absorptie waardoor de serumconcentratie van ijzer kan afnemen, ijzersupplementen kunnen nodig zijn; triëntine ten minste twee uur vóór een ijzersupplement innemen.
Triëntine vormt mogelijk complexen met calcium- of magnesiumbevattende antacida; triëntine ten minste 2 uur vóór of 4 uur na het antacidum innemen.
Er zijn onvoldoende gegevens ter ondersteuning van het gelijktijdig gebruik met zink. Een interactie is waarschijnlijk en de combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Voedsel vermindert de absorptie; triëntine ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd innemen. Een interval van ten minste één uur aanhouden tussen inname van een ander (anders dan hierboven genoemd) geneesmiddel, voedsel of melk.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is maternale en embryo-foetale toxiciteit gebleken, waaronder verminderde embryo-foetale overleving.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke dieren is een ongunstig effect op de spermatogenese en spermaparameters (motiliteit en morfologie) aangetoond, waardoor de vruchtbaarheid (reversibel) vermindert.
Overig: Capsules 100 mg: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie, een man bovendien tot 3 maanden na het staken van de therapie. Capsules 65 mg, in combinatie met cipaglucosidase alfa: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot 4 weken na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren (in hoge dosering) schadelijk gebleken, waarschijnlijk als gevolg van door triëntine geïnduceerde koperdeficiëntie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken; weeg de risico's van de ziekte zelf, andere behandelingen en de mogelijke teratogene effecten af. Verlaag de dosis tot de laagst werkzame dosis en controleer de naleving van het behandelregime. Pas de dosis gedurende de zwangerschap aan om de koperconcentratie in serum van de moeder binnen het normale bereik te houden. Controleer tijdens de zwangerschap nauwlettend om mogelijke afwijkingen bij de foetus vast te stellen. Controleer na de partus de koper- en ceruloplasmineconcentratie in het serum van de pasgeborene.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling is niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid;
- capsules 65 mg: contra-indicatie voor cipaglucosidase alfa.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ziekte van Gaucher type 1 en ziekte van Niemann-Pick type C
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig de vitamine B12-spiegel en het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer bij kinderen regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden.
Wees voorzichtig bij een verminderde lever- of nierfunctie. Gebruik ontraden bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²), vanwege een sterke toename van de blootstelling aan miglustat.
Tremoren treden zeer vaak op. Dosisverlaging heeft meestal binnen een paar dagen een gunstig effect, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Maag-darmklachten, met name diarree, treden zeer vaak op. De diarree vermindert bij een lagere inname van koolhydraten (zoals sucrose, lactose) of bij het tussen de maaltijden innemen van miglustat. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke dosisverlaging nodig zijn.
Er zijn gevallen van de ziekte van Crohn gemeld bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C. Overweeg de mogelijkheid van de ziekte van Crohn bij chronische diarree en/of buikpijn die niet reageert op interventies, of bij klinische verslechtering.
Het gebruik is niet onderzocht bij:
- ernstige vorm van de ziekte van Gaucher;
- ouderen > 70 jaar;
- leverfunctiestoornis;
- voorgeschiedenis van een ernstige maag-darmziekte.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Ziekte van Pompe
De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet beoordeeld bij personen met verminderde nier- en/of leverfunctie; een merkbaar effect op de blootstelling aan cipaglucosidase alfa wordt echter niet verwacht. Er zijn geen gegevens bij kinderen < 18 jaar. Er is weinig ervaring bij ouderen > 65 jaar.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Verergering van neurologische symptomen kan optreden aan het begin van de chelatietherapie, door een overmaat aan vrij koper in het serum tijdens de initiële respons; controleer nauwlettend en pas de dosering zo nodig aan.
Controleer regelmatig de koperparameters: ten minste tweemaal per jaar, maar frequenter bij aanvang van de therapie, tijdens ziekteprogressie en bij dosisaanpassingen. De bepaling van vrij koper in serum (de normale concentratie hiervan is 100–150 microg/l), is de meest betrouwbare indicator voor het controleren van de therapie. De meting van koperuitscheiding in de urine kan nuttig zijn om de therapietrouw te bepalen. Controleer op manifestaties van overbehandeling (koperdeficiëntie), met name tijdens de zwangerschap en bij kinderen, omdat koper nodig is voor een goede groei en geestelijke ontwikkeling.
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie nauwlettend de nier- of leverfunctie controleren.
Triëntine kan de ijzerconcentratie in serum verlagen. IJzersupplementen kunnen soms nodig zijn; deze op een ander moment dan triëntine innemen (zie rubriek Interacties).
Bij patiënten die eerder met D-penicillamine zijn behandeld, zijn lupus-achtige reacties gemeld tijdens daaropvolgende behandeling met triëntine; een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 5 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met miglustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Chronische overbehandeling kan leiden tot koperdeficiëntie en reversibele sideroblastische anemie.
Voor meer informatie over een vergiftiging met triëntine, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Miglustat wordt ook toegepast als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa. Het bindt zich selectief aan cipaglucosidase alfa in het bloed tijdens de infusie; deze binding is tijdelijk, dissociatie vindt plaats in het lysosoom. Miglustat beperkt hiermee het verlies van enzymactiviteit van cipaglucosidase alfa terwijl het in de bloedsomloop is.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 2-3 uur. |
| Overig | Voedsel vertraagt de absorptie met ca. 2 uur en verlaagt de maximale plasmaconcentratie met ca. 36%. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Metabolisering | < 5% wordt gemetaboliseerd tot glucuroniden. |
| Eliminatie | grotendeels met de urine, voornamelijk onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triëntine is een koperchelator. Het vormt met geabsorbeerd koper een stabiel complex, dat met de urine wordt uitgescheiden. Ook cheleert het koper in het maag-darmkanaal en remt hierdoor de normale koperabsorptie. De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de uitscheiding van koper via de gal is verminderd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | gering en variabel. Door inname van voedsel binnen 30 minuten vóór toediening neemt de absorptie van het dihydrochloride-zout met ca. 45% af. Het is onbekend in welke mate de absorptie van het tetrahydrochloride-zout wordt beïnvloed door voedsel. |
| T max | ½–6 uur. |
| Metabolisering | triëntine wordt geacetyleerd tot twee hoofdmetabolieten; N(1)-acetyltri-ethyleentetramine (MAT) en N(1),N(10)-diacetyltri-ethyleentetramine (DAT). Deze metabolieten hebben Cu-chelerende eigenschappen, maar de stabiliteit van de resulterende Cu-complexen is laag. |
| Eliminatie | snel in de urine (triëntine en metabolieten). Niet-geabsorbeerd triëntine wordt met de feces uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
triëntine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.