Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lysodren XGVS Laboratoire HRA Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Venclyxto XGVS Abbvie bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 50 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De voorkeursbehandeling bij bijnierschorscarcinoom is een operatie. De medicamenteuze behandeling met mitotaan komt in aanmerking wanneer een operatie geen of onvoldoende effect heeft, niet mogelijk is of wanneer de aandoening recidiveert. Overlevingswinst is niet aangetoond, de tumorrespons is beperkt. De therapeutische breedte is smal en de toxiciteit aanzienlijk.
Advies
Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie en acute myeloïde leukemie de geldende behandelrichtlijnen (2020) op hovon.nl.
- ZIN-rapport 2019 venetoclax Venclyxto® icm rituximab bij volwassen patiënten met CLL die ten minste één andere therapie hebben gehad
- ZIN-rapport 2020 venetoclax Venclyxto® icm obinutuzumab bij de behandeling van niet eerder behandelde CLL
- ZIN-rapport 2021 venetoclax Venclyxto® icm een hypomethylerend middel bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie
Indicaties
- Symptomatische behandeling van gevorderd (niet resectabel, metastatisch of recidief) bijnierschorscarcinoom.
De invloed op een niet-functioneel carcinoom is niet vastgesteld.
Indicaties
Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL)
-
Als monotherapie
- in aanwezigheid van een 17 p-depletie óf TP53-mutatie bij volwassenen die ongeschikt zijn voor een B-celreceptorremmer, óf bij wie deze heeft gefaald;
- in afwezigheid van een 17 p-depletie óf TP53-mutatie bij volwassenen bij wie zowel chemo-immunotherapie als een B-celreceptorremmer heeft gefaald.
-
Als combinatietherapie
- in combinatie met obinutuzumab bij volwassenen met eerder onbehandelde CLL;
- in combinatie met rituximab bij volwassenen die minstens één andere therapie hebben gehad.
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML)
- in combinatie met een hypomethylerend middel (azacitidine/decitabine) bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde ziekte die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.
Doseringen
Gevorderd (niet resectabel, metastatisch of recidief) bijnierschorscarcinoom
Volwassenen
Begindosering: 2–3 g mitotaan per dag verdeeld in 2–3 doses en met intervallen (bv. veertiendaags) de dosering verhogen tot de plasmaconcentratie het therapeutisch venster van 14–20 mg/l heeft bereikt. De drempelwaarde van 20 mg/l niet overschrijden, vanwege de kans op ernstige bijwerkingen (waaronder neurologische toxiciteit) en omdat dit geen verder voordeel biedt voor de werkzaamheid. Bij veel symptomen van Cushing kan worden gestart met een aanvangsdosis tussen 4–6 g per dag en kan de dosis sneller verhoogd worden (bv. wekelijks). Tijdens de instelfase regelmatig de plasmaconcentratie controleren (bv. elke 2 weken, of elke week als er een hogere startdosis is gebruikt). De doelplasmaconcentratie wordt meestal binnen 3 tot 5 maanden bereikt. Ook na de instelfase, vanwege accumulatie in het weefsel, het plasmaniveau van mitotaan regelmatig tijdens (bv. maandelijks) en na behandeling (bv. tweemaandelijks) en na iedere dosisaanpassing controleren. Hierbij is van belang te weten dat een dosisaanpassing niet onmiddellijk leidt tot een verandering van de plasmaconcentratie. Bij lichte toxiciteit de dosering verlagen, bij ernstige toxiciteit de therapie tijdelijk onderbreken. Regelmatige controle van het plasmaniveau is eveneens aangewezen bij onderbreking van de behandeling. De behandeling kan worden hervat indien het plasmaniveau tussen 14–20 mg/ml ligt. Indien na drie maanden geen klinische voordelen worden waargenomen bij een optimale dosis, de behandeling permanent staken.
Kinderen
De ervaring bij kinderen is beperkt. De dosering lijkt gelijk te zijn aan die van volwassenen na correctie voor lichaamsoppervlak. De opstartdosis is 1,5–3,5 g/m²/dag verdeeld in 2–3 doses, met als doel 4 g/m²/dag te bereiken. Het plasmaniveau van mitotaan controleren als bij volwassenen (zie hierboven). Hierbij is van belang te weten dat een dosisaanpassing niet onmiddellijk leidt tot een verandering van de plasmaconcentratie. Voorzichtig bij een plasmaniveau vanaf 10 mg/l en als een snelle stijging van het plasmaniveau wordt waargenomen. Na 2–3 maanden kan de dosering verlaagd worden naargelang de plasmaniveaus van mitotaan of bij ernstige toxiciteit.
Toediening: de tabletten tijdens een vetrijke maaltijd innemen met water.
Doseringen
Zie voor alle maatregelen om het tumorlysissyndroom te voorkomen, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Zie voor de noodzakelijke bloedcontroles na de eerste dosis en na elke dosisverhoging tijdens de begin- en titratiefase de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 20 mg 1×/dag gedurende 7 dagen (= week 1). Daarna in verband met de kans op het tumorlysissyndroom de dosis gedurende 5 weken geleidelijk verhogen: week 2: 50 mg 1×/dag, week 3: 100 mg 1×/dag, week 4: 200 mg 1×/dag en week 5 en daarna: 400 mg 1×/dag.
Monotherapie: De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Bij combinatie met obinutuzumab: geef venetoclax gedurende in totaal 12 cycli van 28 dagen; 6 cycli in combinatie met obinutuzumab, gevolgd door 6 cycli als monotherapie. Geef obinutuzumab op dag 1, (eventueel dag 2), 8 en 15 van elke cyclus gedurende 6 cycli. Start het 5-weekse opbouwschema (zie hierboven) voor venetoclax op dag 22 van cyclus 1 en continueer tot en met dag 28 van cyclus 2. Hierna is de aanbevolen dosis venetoclax 400 mg 1×/dag; tot aan het einde van cyclus 12 of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Zie voor dosisaanwijzingen voor obinutuzumab de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 5.1).
Bij combinatie met rituximab: rituximab toevoegen nadat de dosering venetoclax is opgebouwd tot 400 mg 1× per dag én de patiënt dit gedurende 7 dagen heeft ontvangen, de behandelduur met venetoclax is vervolgens 24 maanden vanaf cyclus 1 dag 1 van rituximab of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Zie voor dosisaanwijzingen voor rituximab de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1).
Acute myeloïde leukemie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 100 mg 1×/dag op dag 1 van een cyclus van 28 dagen. Vervolgens 200 mg 1×/dag op dag 2 en 400 mg 1×/dag op dag 3 en verder. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Zie voor de dosering van het hypomethylerend middel: azacitidine#doseringen of decitabine#doseringen.
Bij combinatie met een matige CYP3A4-remmer: indien vermijden niet mogelijk is de begin-, titratie- en onderhoudsdosis ten minste met 50% verminderen en de patiënt goed controleren op tekenen van toxiciteit. De combinatie alleen toepassen indien het niet anders kan.
Bij combinatie met een sterke CYP3A4-remmer is venetoclax bij CLL tijdens de begin- en titratiefase gecontra-indiceerd. Bij AML is tijdens de begin- en titratiefase de aanbevolen dosis venetoclax 10 mg op dag 1, 20 mg op dag 2, 50 mg op dag 3 en 100 mg of minder op dag 4. Tijdens de onderhoudsbehandeling van CLL en AML kan eventueel wel worden gecombineerd, maar dan is de aanbevolen dosis venetoclax 100 mg of minder of dient de dosis met minimaal 75% te worden verminderd als om andere redenen de dosis al is aangepast. Bij staken van de CYP3A4-remmer, de dosis venetoclax na 2–3 dagen (of langer, afhankelijk van de eliminatiehalfwaardetijd van de CYP3A4-remmer) verhogen.
Bij (ernstige) bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (tumorlysissyndroom, niet-hematologische toxiciteiten CTCAE graad 3–4, neutropenie graad 3–4 met koorts of infectie, hematologische toxiciteiten graad 4) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 4 en 5 bij CLL; tabel 6 bij AML).
Verminderde nierfunctie: bij lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 15–89 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) alleen toedienen indien het voordeel opweegt tegen het risico; vanwege de extra toegenomen kans op TLS de patiënt nauwlettend controleren op toxiciteit. Bij een creatinineklaring <15 ml/min en bij nierdialyse zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: bij lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) de dosis ten minste halveren. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bij het uitbraken van een ingenomen dosis geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Een vergeten dosis binnen 8 uur alsnog innemen, als het langer dan 8 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Toediening: de tablet 's morgens in zijn geheel (zonder kauwen, breken, fijnmalen) met water (en in verband met de biologische beschikbaarheid tijdens de maaltijd) innemen. Tijdens de behandeling grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen en stervrucht (carambola) vermijden vanwege CYP3A4-remming (zie de rubriek Interacties).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): gastro-intestinale aandoeningen (10-100% en reversibel bij dosisverlaging) zoals anorexie, misselijkheid, braken, bovenbuikklachten, diarree en mucositis. Verlengde bloedingstijd (90%) en aandoeningen van het zenuwstelsel (ca. 40%), zoals geheugenstoornissen, agressiviteit, centraal vestibulairsyndroom, dysartrie en syndroom van Parkinson. Ernstige neurotoxische bijwerkingen lijken verband te houden met cumulatieve blootstelling en treden vaker op bij plasmaspiegels mitotaan ≥ 20 mg/l. Verder: asthenie, myasthenie, paresthesie, verwardheid, duizeligheid, slaperigheid, nierinsufficiëntie, huiduitslag, gynaecomastie, leukopenie (waaronder neutropenie), hypercholesterolemie en -triglyceridemie, stijging van leverenzymwaarden.
Vaak (1-10%): vertigo, geestelijke achteruitgang, hoofdpijn, polyneuropathie. Autoimmuun hepatitis. Trombocytopenie, anemie.
Verder zijn gemeld: achteruitgang gezichtsvermogen, maculopathie, diplopie, lens-troebeling, retinatoxiciteit. Schildklierbeschadiging, hypogonadisme bij mannen (met symptomen als gynaecomastie, verminderd libido, erectiestoornis, vruchtbaarheidsstoornis). Gegeneraliseerde pijn. Hypertensie, orthostatische hypotensie, opvliegers. Benigne ovarium-macrocysten bij premenopauzale vrouwen. Evenwichtsstoornissen. Zeer hoge koorts. Overmatige speekselproductie, smaakstoornis, dyspepsie. Leverbeschadiging (hepatocellulair, cholestatisch en gemengd). Hypo-urikemie, daling van de androsteendionconcentratie en de testosteronconcentratie bij vrouwen, stijging van de concentratie geslachtshormoonbindend globuline, daling van het vrij testosteron bij mannen, proteïnurie, hematurie, hemorragische cystitis. Overgevoeligheidsreactie. Bij kinderen tevens: neuropsychologische retardatie (mogelijk verband houdend met schildklierbeschadiging), hypothyroïdie, groeiachterstand en (reversibele) encefalopathie (bij een supratherapeutische mitotaanspiegel).
Bijwerkingen
Bij toepassing voor CLL
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie, pneumonie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Vermoeidheid. Neutropenie, anemie, lymfopenie. Hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie.
Vaak (1–10%): tumorlysissyndroom (waaronder met fataal verloop). Sepsis, urineweginfectie. Febriele neutropenie. Hyperurikemie. Stijging creatininespiegel in bloed.
Bij toepassing voor AML
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, sepsis, urineweginfectie. Duizeligheid, syncope, hoofdpijn. Hypotensie, bloeding. Dyspneu. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, stomatitis. Artralgie. Vermoeidheid, asthenie. Gewichtsverlies, stijging bilirubine in het bloed. Hypokaliëmie, verminderde eetlust. Neutropenie, febriele neutropenie, anemie, trombocytopenie.
Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom (waaronder met fataal verloop). Cholecystitis, cholelithiase.
Algemeen: Wanneer bijwerkingen optreden zijn deze relatief vaak van CTCAE graad 3 of hoger en dus ernstig. In de klinische studies werden bij de combinatie met obinutuzumab, rituximab, azacitidine of dectabine de therapie zeer frequent (> 65%) onderbroken vanwege bijwerkingen, meestal neutropenie. Als monotherapie werd in 40% van de gevallen de therapie onderbroken vanwege bijwerkingen (in 5% van de gevallen vanwege neutropenie).
Interacties
Let op: houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van mitotaan (zie Kinetische gegevens).
Gelijktijdig gebruik met spironolacton is gecontra–indiceerd omdat dit de werking van mitotaan kan blokkeren; mogelijk geldt dit ook voor eplerenon.
Mitotaan versnelt het metabolisme van orale vitamine K-antagonist-achtige anticoagulantia.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een dempende werking op het centraal zenuwstelsel.
Mitotaan induceert CYP450-enzymen (vooral ook CYP3A4); wees daarom vanwege een verminderde werkzaamheid voorzichtig bij gebruik van geneesmiddelen die in de lever door CYP450 worden gemetaboliseerd (zoals anti-epileptica, midazolam, rifabutine, rifampicine, sunitinib en griseofulvine) en overweeg een dosiverlaging.
Interacties
Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, en grapefruit-/pompelmoessap) tijdens de begin- en titratiefase van de behandeling van CLL is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op het tumorlysissyndroom. Tijdens de begin- en titratiefase van de behandeling van AML wordt een dosisverlaging van venetoclax geadviseerd, zie de rubriek Dosering. Combinatie met matig-sterke CYP3A4-remmers (zoals erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil) tijdens de begin- en titratiefase van de behandeling van zowel CLL als AML vermijden. Indien vermijden niet mogelijk is, dan de dosering venetoclax halveren en de patiënt nauwlettend controleren op tekenen van toxiciteit. Tijdens de onderhoudsfase de dosis venetoclax altijd aanpassen bij de combinatie met een matig-sterke tot sterke CYP3A4-remmer, zie de rubriek Dosering.
Combinatie met sint-janskruid (een sterke CYP3A4-inductor) is gecontra-indiceerd. Combinatie met andere sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) en matig-sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifabutine, bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) vermijden.
Venetoclax is een substraat voor Pgp en BCRP. Combinatie met Pgp-remmers of BCRP-remmers vermijden; indien toch wordt gekozen voor de combinatie met zo'n remmer de patiënt nauwlettend controleren op tekenen van toxiciteit.
Combinatie met een galzuurbindend hars vermijden. Bij gelijktijdig gebruik venetoclax ten minste 4–6 uur ná de bindende hars innemen. Zie ook de productinformatie (SmPC) van het bindende hars voor informatie hierover.
Venetoclax is in vitro een remmer van Pgp, BCRP en OATP1B1. Vermijd daarom combinatie met substraten voor deze transporters die tevens een smalle therapeutische breedte hebben (zoals digoxine, colchicine, paclitaxel, vincristine, dabigatran, pravastatine, rosuvastatine, methotrexaat, sulfasalazine). Indien toch gekozen wordt voor een combinatie, dan de patiënt nauwlettend controleren op tekenen van toxiciteit van het substraat.
De werkzaamheid en veiligheid van immunisatie met levende verzwakte vaccins tijdens of na de behandeling met venetoclax zijn niet onderzocht. Daarom geen levende vaccins toedienen tijdens de behandeling, en daarna niet tot de B-cellen zich hebben hersteld.
Zwangerschap
Teratogenese: Gegevens uit een beperkt aantal onderzochte zwangerschappen laten afwijkingen aan de bijnieren zien bij de foetus. Bij dieren, onvoldoende gegevens. Studies met soortgelijke substanties bij dieren toonden een teratogeen effect.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én na de therapie, zolang mitotaan in het plasma kan worden aangetoond. Houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van mitotaan.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren bij therapeutische blootstellingen schadelijk gebleken (verhoogd postimplantatieverlies, verlaagd foetaal gewicht).
Advies: Gebruik bij vruchtbare vrouwen zonder adequate anticonceptie ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 30 dagen na de therapie. Bij gebruik van orale anticonceptiva tevens een barrièremiddel toevoegen, omdat niet bekend is of venetoclax de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Vanwege de lipofiele aard wordt mitotaan waarschijnlijk in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens en na de therapie, zolang mitotaan in het plasma kan worden aangetoond. Houd rekening met de lange eliminiatiehalfwaardetijd van mitotaan.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor de contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling, grote tumormassa's zoveel mogelijk operatief verwijderen om de kans op infarct en bloeding in de tumor te beperken.
Regelmatige controle van het plasmaniveau van mitotaan tijdens en elke twee maanden na de behandeling is belangrijk vanwege het smalle therapeutische venster en het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen. Voorzichtig bij ouderen, bij mensen met licht tot matig gestoorde lever- of nierfunctie (extra controle van plasmaspiegels van mitotaan wordt aangeraden), bij overgewicht en bij recent sterk gewichtsverlies, omdat door opslag in het vetweefsel een langdurige afgifte van mitotaan kan optreden. Met name bij gewichtsreductie kan een hoge mitotaanspiegel optreden. Toepassen bij ernstig gestoorde lever- of nierfunctie is af te raden, vanwege onvoldoende gegevens. Bij ernstige bijwerkingen de behandeling tijdelijk staken.
Vanwege de kans op hepatotoxiciteit vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling regelmatig ALAT-, ASAT- en bilirubinespiegels bepalen; dit tevens doen bij dosisverhogingen. Controleer ook regelmatig het bloedbeeld. Bij stijging ALAT en/of ASAT > 5 × ULN, of bilirubine of AF > 2× ULN de behandeling onderbreken vanwege de kans op leverfalen.
Controleer regelmatig de triglyceridenwaarden in het bloed, vooral bij patiënten met, of risico op dyslipidemie (bv. bij metabolisch syndroom, alcoholisme, dieet met hoog vetgehalte). Ernstige hyperglyceridemie kan een teken zijn van acute pancreatitis; overweeg in dat geval mitotaan te onderbreken of een triglyceride-verlagende behandeling te starten.
Gedrags- en neurologische controle regelmatig uitvoeren vanwege mogelijke (reversibele) neurotoxiciteit, met name bij een plasmaniveau > 20 mg/l. Anorexia kan een kenmerk zijn van een beginnende beschadiging van het centrale zenuwstelsel.
Mitotaan induceert functionele bijnierschorsinsufficiëntie, waardoor hormonale suppletie noodzakelijk kan zijn. Voor optimale dosering hiervan het vrije cortisol en ACTH in het plasma bepalen, omdat mitotaan de plasmaspiegel van steroïdbindende eiwitten verhoogt. Laat vanwege het risico van acute bijnierinsufficiëntie de patiënt direct contact opnemen in geval van ernstig letsel, infectie of ziekte. In dergelijke situaties en bij shock de behandeling tijdelijk staken en corticosteroïden toedienen. Om deze reden dienen de patiënten een Lysodren-patiëntenkaart bij zich te dragen.
Vanwege de kans op ovarium-macrocysten, premenopauzale vrouwen adviseren direct contact op te nemen bij gynaecologische symptomen, zoals een vaginale bloeding en/of bekkenpijn. Periodieke echografische controle van de eierstokken wordt aanbevolen.
Mitotaan verhoogt de hoeveelheid plasmahormoonbindende eiwitten; bij interpretatie van hormonale testen hiermee rekening houden.
Het gebruik kan leiden tot significant verminderd reactie- en concentratievermogen.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controles vóór en tijdens de behandeling: vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling de nier- en leverfunctie controleren en het volledig bloedbeeld. Tijdens de behandeling vooral monitoren op het ontstaan van het tumorlysissyndroom en van bloedbeeldafwijkingen, waaronder neutropenie. Zie verder de betreffende subkopjes hieronder.
Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het (mogelijk fatale) tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging van ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie (bv. dehydratie), gestoorde nierfunctie, splenomegalie bij CLL en een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Venetoclax kan een snelle afname van de tumormassa veroorzaken, waardoor er vooral tijdens de eerste 5 weken van de behandeling een kans is op het tumorlysissyndroom. De kans op het tumorlysissyndroom blijkt groter bij een hoge tumorlast (bv. lymfeklier met een diameter ≥ 5 cm of hoge absolute lymfocytentelling (ALC) ≥ 25 × 109/l) en neemt verder toe bij een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min). Daarom voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie controleren en daarna vóór elke dosisverhoging. Tevens voor de beoordeling van een eventueel op te treden tumorlysissyndroom 6–8 uur en 24 uur na de eerste dosis venetoclax de bloedwaarden controleren. Afwijkingen in de elektrolyten (kalium en calciumfosfaat) direct corrigeren. Het aantal witte bloedcellen dient bij alle patiënten met AML < 25 × 109 te zijn voordat wordt gestart met venetoclax; cytoreductie voorafgaand aan de behandeling kan nodig zijn. De volgende dosis pas toedienen als de 24-uurswaarden voor de bloedchemie beoordeeld zijn. Overweeg bij veel kans op tumorlysissyndroom een ziekenhuisopname bij de toediening van de eerste dosis. Dezelfde procedure tevens toepassen bij elke dosisverhoging. Vanwege de kans op het tumorlysissyndroom, voorafgaand aan de behandeling de patiënt tijdens de begin- en titratiefase voldoende hydrateren. Laat de patiënt 1,5–2 liter water per dag drinken, vooral 2 dagen vóór de behandeling en bij iedere dosisverhoging; indien dit niet haalbaar is of bij een gemiddelde of hoge tumorlast zonodig i.v.-vocht toedienen. Verder 2–3 dagen vóór de behandeling en gedurende de gehele titratiefase zonodig aanvullende maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals het toedienen van allopurinol of rasburicase. De behandeling zo nodig onderbreken en hervatten met een lagere dosis.
Neutropenie en infecties: tijdens de gehele behandeling regelmatig volledige bloedtellingen uitvoeren. Bij optreden van ernstige neutropenie de behandeling onderbreken of de dosis verlagen. In klinisch onderzoek bij CLL kwam ernstige neutropenie, waarvoor dosisonderbreking nodig was, frequent voor; in combinatie met obinutuzumab in ca. 41% van de gevallen, in combinatie met rituximab in ca. 43% van de gevallen en als monotherapie in ca. 5% van de gevallen. Bij AML kwam neutropenie graad 3 of 4 vóór aanvang van de behandeling vaak voor. Neutropenie kan verergeren in combinatie met een hypomethylerend middel en terugkeren bij volgende behandelcycli. Ernstige infecties, waaronder gevallen van sepsis met fatale afloop, zijn gemeld. Controleer patiënten op tekenen van een infectie en behandel een vermoedelijke infectie met antimicrobiële middelen. Onderbreek daarnaast de therapie of verlaag de dosering.
Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30–89 ml/min) hoeft de dosis niet te worden aangepast. Wel kan tijdens de begin- en titratiefase een intensievere profylaxe en monitoring op het tumorlysissyndroom nodig zijn. De werkzaamheid en veiligheid bij een creatinineklaring < 15 ml/min en bij nierdialyse zijn niet vastgesteld; alleen op strikte indicatie en onder zorgvuldige controle toedienen.
Verminderde leverfunctie: bij lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9) hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij matige leverinsufficiëntie kunnen wel meer bijwerkingen optreden; bij instellen van de behandeling en bij dosisverhoging de patiënt nauwlettend controleren op tekenen van toxiciteit. Bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) kan de blootstelling aan venetoclax aanzienlijk verhoogd zijn; pas de dosis aan en dien toe onder zorgvuldige controle van de toxiciteit, zie de rubriek Dosering.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Therapie
Vanwege de lange halfwaardetijd en lipofiliteit van mitotaan kan het weken duren voor e.a. genormaliseerd is. Vanwege de lipofiliteit is mitotaan waarschijnlijk niet dialyseerbaar.
Voor meer informatie over een vergiftiging met mitotaan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Symptomen van het tumorlysissyndroom (onregelmatige hartslag, dyspneu, convulsies, koorts, rillingen, misselijkheid, braken, spier- of gewrichtspijn, ongebruikelijke moeheid, donkere of troebele urine) en andere toxiciteiten.
Therapie
Door grote verdelingsvolume en hoge eiwitbinding is dialyse waarschijnlijk niet zinvol.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met venetoclax contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Polychloorbifenyl-analoog. Werkt cytotoxisch en/of inhiberend op de bijnierschors en wijzigt het perifere metabolisme van steroïden. Veroorzaakt bijnierschorsinsufficiëntie wat leidt tot de verdwijning van het syndroom van Cushing door bijniercarcinoomsecretie. Tijdens de therapie is hormonale substitutie noodzakelijk.
Kinetische gegevens
| Resorptie | Vetrijk voedsel verhoogt de absorptie van mitotaan. |
| Overig | Therapeutische plasmaspiegel: 14–20 mg/l. |
| Overig | Wordt opgeslagen in alle weefsels en met name in vetweefsel. |
| Metabolisering | Voornamelijk door de lever. |
| Eliminatie | in de vorm van metabolieten. |
| T 1/2el | 18 tot 159 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Venetoclax is een krachtige, selectieve remmer van B-cellymfoom (BCL)-2, een anti-apoptotisch eiwit. Hierdoor worden permeabilisatie van de mitochondriale buitenmembraan (MOMP), caspase-activatie en geprogrammeerde celdood in gang gezet. Venetoclax is daardoor werkzaam bij tumorcellen met overexpressie van BCL-2, waaronder CLL-cellen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | verhoogd met een factor 3,4 bij toediening met een vetarme maaltijd en met een factor 5,1–5,3 met een vetrijke maaltijd. |
| T max | 5–8 uur. |
| V d | 3,7–4,6 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Metabolisering | gedeeltelijk, door CYP3A4. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces (> 99,9%), ca. 21% onveranderd. |
| T 1/2el | ca. 26 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mitotaan hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- venetoclax (L01XX52) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk
Groepsinformatie
venetoclax hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (intraveneus) (L01XX44) Vergelijk
- alpelisib (L01EM03) Vergelijk
- amsacrine (L01XX01) Vergelijk
- anagrelide (L01XX35) Vergelijk
- arseentrioxide (L01XX27) Vergelijk
- asparaginase (L01XX02) Vergelijk
- bortezomib (L01XG01) Vergelijk
- carfilzomib (L01XG02) Vergelijk
- eribuline (L01XX41) Vergelijk
- hydroxycarbamide (bij maligne aandoening) (L01XX05) Vergelijk
- hydroxycarbamide (sikkelcelziekte) (L01XX05) Vergelijk
- ivosidenib (L01XX62) Vergelijk
- ixazomib (L01XG03) Vergelijk
- methotrexaat (bij tumoren) (L01BA01) Vergelijk
- mitotaan (L01XX23) Vergelijk
- niraparib (L01XK02) Vergelijk
- olaparib (L01XK01) Vergelijk
- panobinostat (L01XH03) Vergelijk
- pegaspargase (L01XX24) Vergelijk
- pemetrexed (L01BA04) Vergelijk
- rucaparib (L01XK03) Vergelijk
- sonidegib (L01XJ02) Vergelijk
- sotorasib (L01XX73) Vergelijk
- talazoparib (L01XK04) Vergelijk
- tebentafusp (L01XX75) Vergelijk
- temoporfine (L01XD05) Vergelijk
- trabectedine (L01CX01) Vergelijk
- vismodegib (L01XJ01) Vergelijk