Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van borstkanker en prostaatcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CLL) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Behandel MS-patiënten niet met mitoxantron, tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s (hoog risico op cardiomyopathie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen en optreden van acute myeloïde leukemie) en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is.

Advies

Voor de behandeling van borstkanker en ovariumcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Solide tumoren

• Gemetastaseerd mammacarcinoom;
• Palliatie (bv. pijnverlichting) bij gevorderd, castratieresistent prostaatcarcinoom, in combinatie met corticosteroïden.

Hematologische maligniteiten

• Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen;
• Remissie-inductiebehandeling van een blastencrisis in chronische myeloïde leukemie (CML) als combinatiebehandeling;
• Non-Hodgkinlymfoom.

Multipele sclerose

• Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose (MS), geassocieerd met snel ontwikkelende beperkingen, waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

Solide tumoren

• Gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, indien er een toegenomen kans is op hartaandoeningen.
• Gevorderd ovariumcarcinoom na falen van een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie die platina bevat.
• Aan aids gerelateerd kaposi-sarcoom (KS) met < 200 CD4-lymfocyten/mm³ en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte:
  • als eerstelijnsbehandeling;
  • als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte of bij intolerantie voor combinatiechemotherapie die ten minste twee van de volgende stoffen bevat: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

Bij Kaposi-sarcoom niet toepassen indien effectieve behandeling met lokale therapie of systemische interferon-α therapie mogelijk is.

Hematologische maligniteiten

• Progressief multipel myeloom (MM) in combinatie met bortezomib na ten minste één eerdere behandeling en wanneer reeds een beenmergtransplantatie heeft plaatsgevonden of wanneer die niet in aanmerking komt.

Doseringen

In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Mitoxantron niet toedienen indien aantal neutrofielen < 1,5 × 10⁹/l is, tenzij er sprake is van acute myeloïde leukemie.

Ouderen: begin bij ouderen aan de lage kant van de doseringsschaal, rekening houdend met o.a. de nier-, lever- en hartfunctie.

Verminderde nierfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde leverfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Hematologische toxiciteit: zie voor aanpassingen van de mitoxantrontherapie bij beenmergdepressie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Toediening: Langzame bolus: het concentraat langzaam injecteren in een vrijstromend i.v.-infuus van NaCl 0,9%- of dextrose 5%- oplossing, gedurende 3–5 minuten. Kortdurend infuus: het concentraat verdunnen in 50–100 ml NaCl 0,9%- of dextrose 5%- oplossing en i.v. toedienen over een periode van 15–30 minuten. Let op: extravasatie kan ernstige weefselschade veroorzaken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Doseringen

Let op: gepegyleerd liposomaal doxorubicine mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicine vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringen.

Bij oncologische indicaties zijn dosering en doseerfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Ouderen: een populatie-gebaseerde analyse bij ouderen tot 75 jaar toont geen significante veranderingen bij ouderen ten opzichte van jongeren (vanaf 18 jaar).

Verminderde nierfunctie: omdat doxorubicine gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt door de lever en gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig; er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een bilirubineconcentratie 20,5–51,3 micromol/l de eerste dosis met 25% verlagen. Bij een bilirubineconcentratie > 51,3 micromol/l de eerste dosis met 50% verlagen. Indien de eerste dosis goed wordt verdragen (zonder stijging serumbilirubine of leverenzymwaarden), dan kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, dus bij een eerste vermindering van 25% verhogen naar de volledige (normale) dosis en bij een eerste vermindering van 50% verhogen naar 75% van de volledige (normale) dosis voor cyclus 2; bij verder goed verdragen kan de laatstgenoemde dosis voor de volgende cycli worden verhoogd naar de volledige (normale) dosis. Bij aanwezigheid levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de serumbilirubine en leverenzymwaarden tot 4 × bovengrens van normaal (ULN) mag doxorubicine in gepeyleerde liposomen toegediend worden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, stomatitis, hand-voetsyndroom) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.8).

Toediening: het concentraat eerst verdunnen met glucoseoplossing 5%: voor doses < 90 mg in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg in 500 ml glucoseoplossing. Voor de indicaties mammacarcinoom, ovariumcarcinoom en multipel myeloom de eerste dosis i.v. met een snelheid van max. 1 mg/min toedienen en indien géén infusiereactie wordt waargenomen, vervolgdoses in 60 min toedienen. Bij optreden van een infusiereactie 5% van de totale dosis langzaam toedienen gedurende 15 min; indien géén reactie optreedt de infusiesnelheid verdubbelen in de volgende 15 min. Indien dit goed wordt verdragen de resterende dosis in 60 min toedienen (totale infusieduur bedraagt 90 min). Voor de indicatie Kaposi-sarcoom de dosis verdunnen in 250 ml glucoseoplossing 5% en i.v. over een periode van 30 min toedienen. Níét intramusculair of subcutaan toedienen.

Bijwerkingen

Beenmergdepressie is de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking.

Oncologische indicaties

Zeer vaak (> 10%): infectie (incl. fatale afloop). Misselijkheid, braken. Alopecia. Leukopenie, neutropenie, anemie.

Vaak (1–10%): congestief hartfalen, myocardinfarct. Dyspneu. Stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Lethargie. Vermoeidheid, koorts, asthenie. Trombocytopenie, granulocytopenie.

Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Aritmie, sinusbradycardie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hypotensie, bloeding. Tumorlysissyndroom. Opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn, smaakstoornis. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, hoofdpijn. Oedeem. Gewichtsschommelingen. Erytheem, huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Amenorroe. Beenmergdepressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Stijging ASAT, bloedureum, serumcreatinine. Verkleuring urine (blauwgroen).

Multipele sclerose:

Zeer vaak (> 10%): infectie (bv. bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie). Misselijkheid. Alopecia. Amenorroe.

Vaak (1–10%): aritmie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hoofdpijn. Stomatitis, braken, diarree, obstipatie. Anorexie, gewichtsschommelingen. Leukopenie, granulocytopenie, anemie. Stijging ASAT.

Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Sinusbradycardie, congestief hartfalen, cardiomyopathie, myocardinfarct. Hypotensie, bloeding. Dyspneu. Pneumonie, opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, lethargie. Oedeem, vermoeidheid, asthenie, koorts. Huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Neutropenie, trombocytopenie, beenmergsuppressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Verkleuring urine (blauwgroen).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): leukopenie, neutropnie, lymfopenie, anemie. Misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, diarree. Verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, huiduitslag (waaronder erythemateus, (maculo)papuleus), alopecia. Spierpijn. Koorts, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): sepsis, pneumonie, (orale) candidiase, herpes zoster, urineweginfectie, bovensteluchtweginfectie, folliculitis, faryngitis, nasofaryngitis. cytomegalovirus (CMV)-infectie, Mycobacterium avium-complex-infectie. Trombocytopenie, febriele neutropenie. Tachycardie. Hypertensie, hypotensie, blozen. Dyspneu, hoesten. Bloedneus. Gastritis, mondulceratie, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, pijn in de mond, droge mond. Huidschilfering, droge huid, erytheem, jeuk, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid. Verwardheid, angst, depressie, slapeloosheid. Perifere (sensorische) neuropathie, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie, smaakstoornis, hoofdpijn, lethargie, duizeligheid. Spierspasme, myalgie, artralgie, botpijn. Conjuctivitis. Dysurie. Infusiegerelateerde reactie, pijn, griepachtige ziekte, rillingen, mucositis, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Gewichtsverlies. Cachexie, dehydratie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): herpes simplex. Pancytopenie, trombocytose. Overgevoeligheid, anafylactische reactie. Hartkloppingen, hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathie. Longembolie. Flatulentie, gingivitis. Orthostatische hypotensie. Exfoliatieve dermatitis, allergische dermatitis, acne, huidulcus, urticaria, huidverkleuring, petechiën, pigmentatiestoornis, nagelaandoening. Necrose op de infusieplaats, flebitis. Polyneuropathie, convulsie, syncope, dysesthesie, slaperigheid. Astma, niet-cardiale pijn op de borst. Spierzwakte. Wazig zien, tranenvloed. Extravasatie op de toedieningsplaats, injectieplaatsreactie, gezichtsoedeem, hyperthermie. Radiatie-recallfenomeen. Verminderde ejectiefractie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.

Zelden (0,01-0,1%): opportunistische infectie. Beenmergfalen. Anafylactoïde reactie. Ventriculaire aritmie, rechterbundeltakblok, geleidingsstoornis, atrioventriculair blok, cyanose. Keelbeklemming. Glossitis, lipulceratie. Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, bulleuze dermatitis, lichenoïde keratose. Vaginale infectie, scrotaal erytheem. Tromboflebitis, veneuze trombose, vasodilatatie. Retinitis. Verhoogde waarden van bilirubine, ASAT, ALAT, creatinine.

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekten. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, oraal neoplasma. Stevens-Johnsonsyndroom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Vaccinatie met levend virus (bv. gele koorts) vergroot de kans op systemische infecties en wordt afgeraden; deze niet eerder geven dan 3 maanden na de laatste dosis mitoxantron. Verder kan het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin verminderen.

De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten.

Gelijktijdig gebruik met andere myelosuppressieve middelen of radiotherapie kan de myelotoxiciteit versterken.

Topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom.

Combinatie met anticoagulantia vergroot de kans op bloedingen door mitoxantron.

Mitoxantron is een substraat van BCRP-transporteiwit. Remmers van dit transporteiwit (bv. cyclosporine) kunnen de blootstelling aan mitoxantron in belangrijke mate verhogen.

De werkzaamheid en veiligheid van mitoxantron bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht.

Interacties

Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens. Verwante geneesmiddelen zijn bij dieren schadelijk gebleken. Mitoxantron is mutageen. Op grond van het werkingsmechanisme wordt mitoxantron als mogelijk humaan teratogeen beschouwd.

Advies: Bij de indicatie MS is gebruik gecontra-indiceerd. Bij de overige indicaties wordt gebruik ontraden, vooral tijdens het eerste trimester.

Vruchtbaarheid: Overweeg vóór aanvang van de behandeling cryopreservatie van sperma.

Overige: Vóór elke dosis zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én bij de man tot ten minste vijf maanden en bij de vrouw ten minste acht maanden na de behandeling.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren is doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren gaf doxorubicine in gepegyleerde liposomen een zwakke tot matige atrofie van ovarium en testikels. Bij mannelijke dieren zijn hypospermie, diffuse degeneratie van de tubuli seminiferi en een significante vermindering van de spermatogenese waargenomen. Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste acht maanden (vrouw) of zes maanden (man) na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is, op cardiale bijwerkingen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in significante hoeveelheden, tot een maand na de laatste toediening.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van sommige antracyclinederivaten is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Potentieel ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden. Bij de indicatie Kaposi-sarcoom: borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor antracyclinederivaten en verwante middelen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: het wordt aanbevolen vóór, tijdens en na behandeling de hartfunctie te controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Bij multipele sclerose wordt dit aanbevolen vóór elke dosis en jaarlijks tot 5 jaar na behandeling. De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van mitoxantron van 140 mg/m² zonder risicofactoren; bij multipele sclerose wordt een maximale cumulatieve dosis van 72 mg/m² aangehouden. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit treedt deze al bij lagere cumulatieve doses op. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties). Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit. Bij multipel sclerose wordt het gebruik van mitoxantron bij een LVEF van < 50% of een klinisch significante afname van LVEF afgeraden.

Myelotoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling, 10 dagen na toediening en vóór elk vervolginfuus en verder op klinische indicatie een volledige bloedceltelling uitvoeren in verband met beenmergdepressie; op grond hiervan kunnen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Beenmergdepressie kan ernstiger en langduriger zijn bij verzwakte patiënten en bij voorafgaande chemo- of radiotherapie. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van beenmergsuppressie. Vóór aanvang van de behandeling eventuele aanwezige infecties behandelen. De behandeling niet starten als het aantal neutrofielen < 1,5× 10⁹/l, tenzij de indicatie acute myeloïde leukemie is.

Secundaire maligniteiten: topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Laat de patiënt zich melden bij tekenen hiervan tot 5 jaar ná behandeling.

Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen (zoals bij acute leukemie) kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.

Niet toepassen als intra-arteriële of intrathecale injectie intra-arteriële toediening kan leiden tot lokale/regionale neuropathie (waarvan enkele irreversibel). Na intrathecale toediening kunnen ernstige complicaties optreden zoals convulsies (leidend tot coma), ernstige neurologische restschade en verlamming van darm- en blaasfunctie.

Blauwkleuring: gedurende 24 uur na toediening kan een blauwgroene verkleuring van de urine optreden. Ook kan een blauwkleuring optreden van huid, nagels en sclera.

Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie Zwangerschap.

Sulfiet in de infusievloeistof kan ìn zeldzame gevallen bronchospasmen geven.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn niet vastgesteld. De veiligheid is tevens niet vastgesteld bij verminderde nier- of leverfunctie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor bij patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom (incidentie respectievelijk ca. 41% en 51%) en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekten (ILD), waaronder acute en fatale gevallen, zijn gemeld. Bij verergering van ademhalingssymptomen, zoals droge hoest, dyspneu of koorts de behandeling onderbreken en onmiddellijk onderzoek verrichten. Bij bevestiging van ILD de behandeling definitief staken.

Extravasatie: hoewel de kans op extravasatie gering is, wordt doxorubicine in gepegyleerde liposomen wel als irriterend beschouwd. Als zich toch tekenen van extravasatie (bv. een stekend gevoel, erytheem) voordoen, de infusie onmiddellijk onderbreken en opnieuw toedienen in een andere ader. Eventueel de extravasatieplaats koelen met ijs gedurende 30 minuten.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen, zie de rubrieik Doseringen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Eigenschappen

Synthetisch antraceendion, dat farmacologisch overeenkomt met de antracyclinen. Mitoxantron bindt zich aan DNA en veroorzaakt "crosslinking" en breuken in DNA-strengen. Het verstoort ook RNA en is verder een krachtige remmer van topo-isomerase II, een enzym dat verantwoordelijk is voor het repareren van beschadigd DNA. In vitro remt het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen, vermindert het de antigeenpresentatie en remt het de secretie van interferon γ, TNF-α en IL-2.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld doxorubicine(hydrochloride). De liposomen zijn voorzien van oppervlaktegebonden, hydrofiele methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). De pegylering beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem, waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Doxorubicine is een antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

mitoxantron hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• doxorubicine in gepegyleerde liposomen (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk

Groepsinformatie

doxorubicine in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.

• daunorubicine (L01DB02) Vergelijk
• doxorubicine (L01DB01) Vergelijk
• epirubicine (L01DB03) Vergelijk
• idarubicine (L01DB06) Vergelijk
• mitoxantron (L01DB07) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antracyclinederivaten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)