Samenstelling

Samenstelling

Advies

Mycofenolaatmofetil is in Nederland geregistreerd voor preventie van acute orgaanafstoting na nier-, lever- en harttransplantatie. Op grond van de resultaten van klinisch onderzoek kan mycofenolaatmofetil onderdeel uitmaken van het immunosuppressieve beleid ter preventie van transplantaatafstoting kort na de transplantatie en ook als onderhoudsbehandeling en voor ‘rescue’-behandeling na falen van eerdere immunosuppressieve therapie.

Mycofenolaatmofetil wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg offlabel toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.

Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen.

Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.

Advies

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Voor tofacitinib is nog geen advies vastgesteld.

Voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopatische artritis (JIA), zie de richtlijn Juveniele idiopatische artritis (JIA) op richtlijnendatabase.nl. Voor tofacitinib is geen advies opgesteld.

Voor de behandeling van arthritis psoriatica zie de richtlijn Psoriasis op richtlijnendatabase.nl. Voor tofacitinib is geen advies opgesteld.

Voor de toepassing bij juveniele arthritis psoriatica (PsA) en spondylitis ankylopoetica (SA) is geen advies vastgesteld.

Indicaties

• Profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
• Offlabel: ernstige, therapieresistente vormen van constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar.

Gerelateerde informatie

• constitutioneel eczeem
• urticaria

Indicaties

• Matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassenen die onvoldoende reageerden op of intolerant zijn voor DMARD's. In combinatie met methotrexaat, of als dat niet verdragen wordt of niet geschikt is, ook als monotherapie;
• Actieve arthritis psoriatica (PsA) bij volwassenen die onvoldoende reageerden op of intolerant zijn voor DMARD's, in combinatie met methotrexaat;
• Colitis ulcerosa bij volwassenen die onvoldoende reageerden op, of intolerant zijn voor DMARD's, in combinatie met methotrexaat;
• Actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) (reumafactor-positieve [RF+] of -negatieve [RF-] polyartritis en uitgebreide oligoartritis) en juveniele arthritis psoriatica (PsA) bij kinderen ≥ 2 jaar, die onvoldoende reageerden op eerdere behandeling met DMARD’s. In combinatie met methotrexaat, of als dat niet verdragen wordt of niet geschikt is, als monotherapie;
• Actieve spondylitis ankylopoetica (SA) bij volwassenen die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling.

Gerelateerde informatie

• colitis ulcerosa
• reumatoïde artritis

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Mycofenolzuur van tdm-monografie.org (van NVZA).

Mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur niet zonder meer verwisselen wegens verschillen in kinetiek.

De i.v.-dosis van mycofenolaatmofetil is gelijk aan de orale dosis.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing in de dosering is in principe niet nodig; er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatie patiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij een harttransplantatie.

Toediening

• Intraveneus: oplossing nooit toedienen als een snelle of bolus i.v.-injectie maar als langzame infusie over een periode van 2 uur via een perifere of centrale vene. De eerste i.v.-dosis geven binnen 24 uur na de transplantatie, max. 14 dagen toepassen. Overschakelen op de orale toediening zodra dit voor de patiënt mogelijk is.
• Oraal: tablet niet fijnmaken, capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit. Indien dergelijk contact optreedt, grondig wassen met water en zeep; ogen spoelen met schoon water.

Doseringen

Behandeling niet starten bij volwassenen met een hemoglobinewaarde < 5,6 mmol/l, ANC < 1000 cellen/mm³ of lymfocytenaantal < 750 cellen/mm³. Bij kinderen niet starten bij een hemoglobinewaarde < 6,1 mmol/l of ANC < 1200 cellen/mm³.

Voor onderbreking of staken van de behandeling bij bijwerkingen (anemie, neutropenie, lymfocytopenie), zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 3, 4 en 5).

Bij verminderde nierfunctie: bij creatinineklaring < 30 ml/min (incl. hemodialyse): 10 mg 2×/dag (bij normale nierfunctie) verlagen naar 5 mg 2×/dag en 5 mg 2×/dag (normale functie) verlagen naar 5 mg 1×/dag.

Bij verminderde leverfunctie: bij Child-Pughscore 7–9: 10 mg 2×/dag (normale functie) verlagen naar 5 mg 2×/dag en 5 mg 2×/dag (normale functie) verlagen naar 5 mg 1×/dag; toepassing bij Child-Pughscore 10–15 is gecontra-indiceerd.

Bij combinatie met een sterke CYP3A4 remmer óf een matig-sterke CYP3A4 remmer met ook sterke CYP2C19 remmende eigenschappen (bv. fluconazol): bij 10 mg 2×/dag verlagen naar 5 mg 2×/dag en bij 5 mg 2×/dag verlagen naar 5 mg 1×/dag.

Toediening

• Innemen met of zonder voedsel;
• Bij slikproblemen mogen de gewone tabletten worden geplet en dan ingenomen met water;
• De tablet met gereguleerde afgifte heel innemen; niet op kauwen, pletten of breken;
• De drank toedienen met behulp van de bijgesloten 'press-in bottle adapter' en de doseerspuit voor orale toediening.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële, schimmel of virale infecties (waaronder sepsis, herpes simplex, herpes zoster, urineweginfectie, gastro-intestinale candidiasis). Anemie, ecchymose, leukocytose, leukopenie, trombocytopenie. Acidose, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyper- of hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, jicht. Verwarde toestand, depressie, slapeloosheid, agitatie, angst. Duizeligheid, hoofdpijn, hypertonie, paresthesie, slaperigheid, tremor. Tachycardie. Hyper- of hypotensie, vasodilatatie. Hoest, dyspneu, pleurale effusie. Buikpijn, obstipatie, verminderde eetlust, diarree, dyspepsie, flatulentie, misselijkheid, braken. Verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogde leverenzymen, hepatitis, hyperbilirubinemie. Acne, rash, huidhypertrofie. Artralgie, spierzwakte. Verhoogd creatinine of ureum in bloed, hematurie, verminderde nierfunctie. Astenie, rillingen, oedeem, hernia, pijn, koorts.

Vaak (1-10%): benigne neoplasie van de huid, huidkanker, neoplasie. Pancytopenie, pseudolymfoom. Gewichtsafname. Abnormaal denken. Convulsie, myasthenisch syndroom, smaakstoornis. Veneuze trombose. Colitis, oesofagitis, oprisping, gastritis, gastro-intestinale zweer of bloeding, tandvleeshyperplasie, ileus, mondzweer, pancreatitis, stomatitis, peritonitis. Overgevoeligheid. Verhoogd alkalische fosfatase, geelzucht. Alopecia. Malaise.

Soms (0,1-1%): protozoaire infecties. Lymfoom, lymfoproliferatieve aandoening. 'pure red cell aplasia' (PRCA), beenmergfalen. Lymfokèle. Bronchiëctasie, interstitiële longziekte, longfibrose. Hypogammaglobulinemie. 'De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome'.

Verder zijn gemeld: darmvlokkenatrofie; ernstige levensbedreigende infecties zoals infectieuze endocarditis, tuberculose, atypische mycobacteriële infectie, meningitis. Neutropenie, agranulocytose, aplastische anemie en beenmergdepressie (ook met fatale afloop); mogelijk fatale progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) als gevolg van het JC-virus, morfologisch afwijkende neutrofielen zoals Pelger-Huët-anomalie, nefropathie als gevolg van het BK-virus; overgevoeligheidsreacties (ook angio-oedeem en anafylaxie).

Bij kinderen (vooral 2–6 j.) komen vaker voor: anemie, leukopenie, infectie, sepsis, diarree.

Bij een leeftijd ≥ 65 j. komen vaker voor: infecties (incl. weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie), gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.

De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome is beschreven als een paradoxale pro-inflammatoire reactie geassocieerd met mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur, gekenmerkt door koorts, artralgie, artritis, spierpijn en verhoogde inflammatoire markers. Na staken van het geneesmiddel treedt snel verbetering op.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): pneumonie, griep, herpes zoster, urineweginfectie, sinusitis, bronchitis, (naso)faryngitis. Anemie, lymfopenie. Hoofdpijn. Hypertensie. Hoesten. Buikpijn, braken, diarree, misselijkheid, gastritis, dyspepsie. Huiduitslag, acne. Gewrichtspijn. Perifeer oedeem. Stijging creatinekinase.

Soms (0,1-1%): tuberculose, diverticulitis, pyelonefritis, cellulitis, herpes simplex, virale gastro-enteritis, virale infectie. Niet-melanome huidkanker, longkanker. Leukopenie, neutropenie. Dyslipidemie, hyperlipidemie, dehydratie. Slapeloosheid. Paresthesie. Veneuze trombo-embolie (PE, DVT en retinale veneuze trombose). Myocardinfarct. Dyspneu, bijholteverstopping. Erytheem, jeuk. Gewrichtszwelling, tendinitis. Koorts, vermoeidheid. Stijging van leverenzymwaarden (transaminasen, γ-GT), creatinine, cholesterol, LDL. Gewichtstoename. Ligamentverstuiking, spierverrekking.

Zelden (0,01-0,1%): (uro)sepsis, uitgezaaide tuberculose, necrotiserende fasciitis, bacteriëmie, Pneumocystis jiroveci-pneumonie, bacteriële pneumonie (o.a. pneumokokken), cytomegalovirusinfectie, bacteriële artritis. Lymfoom. Leverfunctietest abnormaal. Skeletspierstelselpijn.

Zeer zelden (< 0,01%): tuberculose van het centrale zenuwstelsel, cryptokokkenhersenvliesontsteking, necrotiserende fasciitis, encefalitis, stafylokokken-bacteriëmie, Mycobacterium avium complex-infectie, atypische mycobacteriële infectie.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem, urticaria, overgevoeligheidsreactie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Controleer de mycofenolzuur spiegel bij gelijktijdig gebruik met rifampicine; de combinatie geeft een afname in blootstelling aan mycofenolzuur (zonder gebruik ciclosporine). Pas zonodig de dosering van mycofenolaatmofetil aan.

Bij levertransplantatiepatiënten die behandeld worden met tacrolimus kan de blootstelling aan tacrolimus ca. 20% stijgen, wanneer mycofenolaatmofetil wordt toegediend; bij niertransplantatiepatiënten was de concentratie ongewijzigd. De combinatie met azathioprine is onvoldoende onderzocht.

Bij vaccinatie met levend verzwakt virus is er een risico van mogelijk ernstig (fataal) verlopende algemene systemische ziekte. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.

Door concurrentie bij de tubulaire uitscheiding verhoogt mycofenolzuurglucuronide de plasmaconcentratie van aciclovir en vice versa, en mogelijk ook van andere geneesmiddelen die renaal tubulair worden uitgescheiden, zoals ganciclovir, valganciclovir en valaciclovir.

De werkzaamheid kan afnemen bij gebruik van geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden. Wees voorzichtig wanneer bij een combinatietherapie met immunosuppressiva, die interfereren met de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur, bijvoorbeeld ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijvoorbeeld tacrolimus, sirolimus, belatacept of andersom; de blootstelling aan mycofenolzuur kan veranderen. Deze kan (ca. 30%) toenemen bij staken van een gelijktijdige behandeling met ciclosporine. Colestyramine en antibiotica die β-glucuronidase-producerende bacteriën in het maag-darmkanaal elimineren (bv, aminoglycoside-, cefalosporine-, fluorquinolon- en penicilline-antibiotica) kunnen de spiegel van mycofenolzuur verlagen (blootstelling neemt met 40% af). Bij combinatie met orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur kan gedurende de eerste dagen de dalspiegel van mycofenolzuur tot 50% afnemen; bij continueren van de kuur nam dit effect af. Dosisaanpassing is echter pas noodzakelijk bij ontstaan van transplantaatdisfunctie. Er is geen significante interactie bij combinatie met norfloxacine of metronidazol afzonderlijk; echter bij combinatie met zowel norfloxacine als metronidazol is de mycofenolzuurspiegel ca. 30% verlaagd.

Bij combinatie met sevelameer: mycofenolaatmofetil één uur vóór of drie uur na sevelameer toedienen om een verminderde absorptie van mycofenolzuur te minimaliseren.

Voorzichtig zijn bij combinatie met isavuconazol; blootstelling aan mycofenolzuur kan toenemen door remming van de glucuronidering van mycofenolzuur door isavuconazol.

Interacties

Tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (ketoconazol) of wanneer gelijktijdige toediening van één of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4 als krachtige remming van CYP2C19 (bv. fluconazol) verhoogt de blootstelling aan tofacitinib; verlaag de dosering (zie rubriek Doseringen). De blootstelling wordt verlaagd bij combinatie met een krachtige CYP-inductor (rifampicine). Gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen.

Vermijd de combinatie met biologische DMARD's zoals TNF-α-antagonisten en interleukine-antagonisten, en met krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immunosuppressie en een toegenomen kans op infectie.

Niet combineren met levende vaccins, bv. Varicella zostervaccin. Vaccinatie met levende vaccins ten minste 2, bij voorkeur 4 weken vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib afronden.

Zwangerschap

Teratogenese: Mycofenolzuur is bij mensen sterk teratogeen. Het gebruik is in verband gebracht met een verhoogd risico op miskramen (45-49% van de zwangere vrouwen) en op aangeboren afwijkingen (bij 23–27% van de pasgeborenen). Er zijn specifieke oorafwijkingen (microtie, atresie van uitwendige gehoorgang) gemeld in combinatie met andere afwijkingen, waaronder aangezichtsmisvormingen (zoals hazenlip, gespleten gehemelte), hartaandoeningen (septumdefecten), slokdarmatresie, oogafwijkingen, spina bifida en misvormingen van vingers.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; alleen op zeer strikte indicatie gebruiken indien er geen énkele geschikte alternatieve behandeling beschikbaar is om orgaanafstoting te voorkómen. Er is een zwangerschapspreventieprogramma (ZPP) via cbg-meb.nl van kracht.

Overige: Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten door twee testen: een tweede zwangerschapstest 8–10 dagen uitvoeren na de eerste test. Als dit niet mogelijk is (vanwege het tijdstip waarop een orgaan beschikbaar komt), een test uitvoeren direct voor start behandeling en een tweede test 8–10 dagen later. Een vruchtbare vrouw dient ten minste één effectieve manier van anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste 6 weken na de therapie; het gebruik van twee vormen van anticonceptie verdient de voorkeur. Bij mannen adviseert de fabrikant voor de man of zijn vrouwelijke partner het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens en tot 90 dagen na zijn therapie, en mogen mannen geen sperma doneren tijdens en tot 90 dagen na het stoppen van de behandeling. De Nederlandse Transplantatie Vereniging (NTV) adviseert in de Veldnorm: gebruik mycofenolaat bij kinderwens mannen die een transplantatie hebben ondergaan en een kinderwens hebben, om mycofenolaatmofetil te blijven gebruiken. Er is géén vergroot risico gevonden van geboorteafwijkingen of miskramen bij zwangerschappen waarbij de vader mycofenolaat-bevattende middelen gebruikte; er zijn geen gegevens die aanleiding zijn om het gebruik van mycofenolaat-bevattende middelen door deze vaders te beperken. Het is niet bekend of het middel in het sperma terechtkomt; beperkt onderzoek laat dusdanig kleine hoeveelheden zien, dat deze waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn.

De tablet niet fijnmaken, de capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit. Indien dergelijk contact optreedt, grondig wassen met water en zeep; ogen spoelen met schoon water. Zie additioneel risicominimalisatie materiaal op geneesmiddeleninformatiebank.nl voor voorlichtingsmateriaal t.a.v. het ZPP voor zorgverleners en patiënten.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te treffen tijdens en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• actieve tuberculose (TBC);
• ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties;
• ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Immunosuppressie: wees voorzichtig bij gebruik van immunosuppressieve middelen omdat er meer kans is op (opportunistische) infecties, lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Daarom blootstelling aan zonlicht en UV-straling zoveel mogelijk beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Bij immunosuppressieve patiënten bedacht zijn op het optreden van hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie, BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde PML.

COVID-19 kan verergeren door het cytostatisch effect van mycofenolzuur op B- en T-lymfocyten.

Bloedbeeld: gedurende de eerste maand eenmaal per week het complete bloedbeeld bepalen, tijdens de tweede en derde maand iedere twee weken; daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. In geval van neutropenie (ANC < 1,3×10³/microl) onderbreking of staking van de behandeling overwegen. De patiënt erop wijzen elke aanwijzing van infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of andere uiting van beenmergfalen onmiddellijk te melden.

Hypogammaglobulinemie, samenhangend met terugkerende infecties, kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva. Bij terugkerende infecties, de serum-immunoglobulinewaarde laten bepalen. Overweeg in het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie passend medisch ingrijpen; in sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum de IgG-waarden normaliseren.

Bronchiëctasie kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met terugkerende bovenste luchtweginfecties. Pulmonale symptomen kunnen enkele maanden tot meerdere jaren na begin van de behandeling met mycofenolaatmofetil optreden. Daarnaast is ook interstitiële longziekte, in sommige gevallen met fatale afloop, gemeld. Aanbevolen wordt aanhoudende pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspneu, direct te onderzoeken. In sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum een verbetering van de respiratoire symptomen geven.

Wees voorzichtig bij ernstige, actieve ziekten van het spijsverteringsstelsel.

Wees voorzichtig bij combinatie met middelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden, zie rubriek Interacties; de blootstelling aan mycofenolzuur kan veranderen. Controle van de therapeutische concentratie kan nodig zijn bij overstappen naar een andere combinatietherapie met immunosuppressiva of om adequate immunosuppressie te waarborgen bij patiënten met een hoog immunologisch risico.

Vermijd toediening bij patiënten met HGPRT-deficiëntie zoals het Lesch-Nyhan– en het Kelley-Seegmillersyndroom, vanwege meer kans op urinesteentjes, urineweginfecties, jichtaanvallen en nierstenen.

Een vruchtbare man dient (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom te gebruiken gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Tijdens de behandeling en tot minstens zes weken na beëindiging ervan mag geen bloed gedoneerd worden, in verband met de aangetoonde teratogeniteit.

Onderzoeksgegevens: de effectiviteit en veiligheid bij kinderen met een hart- of levertransplantatie en bij kinderen jonger dan 2 jaar is nog niet vastgesteld. Gegevens over toepassing bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25/ml/min/1,73 m²) of bij harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte zijn onvoldoende beschikbaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de toepassing bij behandeling van eerste of refractaire afstoting bij pediatrische transplantatiepatiënten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! Alleen starten wanneer er geen geschikte behandelalternatieven beschikbaar zijn voor:

• patiënten ≥ 65 jaar; het risico op MACE, maligniteiten, ernstige infecties en overlijden ongeacht de oorzaak, is verhoogd, ook bij gebruik andere JAK-remmers;
• patiënten met een (voorgeschiedenis van) atherosclerotische cardiovasculaire aandoening of andere cardiovasculaire risicofactoren (zoals patiënten die roken of eerder langdurig hebben gerookt);
• patiënten met risicofactoren voor maligniteiten (bv. bij een aanwezige maligniteit of een maligniteit in de voorgeschiedenis).

Bij actieve infecties niet starten met de behandeling, ook niet bij lokale infecties. Weeg de risico's en voordelen af bij patiënten met recidiverende infecties, voorgeschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie, reisverleden in gebieden met endemische mycosen, verhoogde vatbaarheid (bv. diabetes mellitus, ouderdom, lymfopenie). Monitor op tekenen van infectie tijdens en na de behandeling; onderbreek de behandeling als een opportunistische of een ernstige infectie (bv. sepsis) optreedt.

Behandeling niet beginnen bij een hemoglobinewaarde < 5,6 mmol/l of ANC < 1000 cellen/mm³. Bij kinderen niet starten bij een hemoglobinewaarde < 6,1 mmol/l of ANC < 1200 cellen/mm³. Controleer deze waarden bij aanvang, na 4–8 weken en dan iedere 3 maanden. Onderbreek of verlaag, zo nodig tijdelijk, de toediening indien de waarde van twee achtereenvolgende testen hieronder valt.

Behandeling niet beginnen bij een lymfocytenaantal < 750 cellen/mm³. Controleer voor aanvang en dan iedere 3 maanden.

Wees voorzichtig bij verhoogde leverenzymwaarden van alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals methotrexaat. Controleer na starten regelmatig de leverenzymwaarden. Zoek bij verhoging van de waarden naar oorzaken om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel, vast te stellen.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van chronische longziekte omdat er meer kans op infecties kan zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte (sommige fataal) zijn gemeld bij tofacitinib, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-remming bij deze gevallen niet bekend is. Wees voorzichtig bij de behandeling van Aziatische RA-patiënten. Ze hebben een hoger risico op interstitiële longziekte.

Test op TBC (actief of latent) vooraf en tijdens de behandeling. Behandel bij een positieve uitslag vóór start tofacitinib. Overweeg behandeling bij een negatieve uitslag en een voorgeschiedenis van een latente of actieve TBC met onbekende behandelverloop of bij risicofactoren voor een TBC-infectie. Controleer patiënten op de ontwikkeling van verschijnselen van TBC.

Virale reactivering is gemeld, inclusief gevallen van het herpesvirus (bv. herpes zoster). Controleer vóór aanvang en gedurende de behandeling op virale hepatitis. Behandeling kan incidentie van herpes zoster verhogen bij patiënten van Japanse of Koreaanse afkomst, bij patiënten met een lang bestaande RA, die eerder zijn behandeld met twee of meer biological DMARD's, bij patiënten met een ALC < 1000 cellen/mm³ of bij patiënten die worden behandeld met 2×/dag 10 mg tofacitinib.

Overweeg progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij immunosuppressieve patiënten met neurologische symptomen die nieuw zijn of verergeren. Ten minste één bevestigd geval is gemeld bij RA-patiënten die tofacitinib kregen na het in de handel brengen. PML kan fataal zijn.

Ernstige gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder longembolie (LE), waarvan sommige fataal, en diepveneuze trombose (DVT) zijn waargenomen. Bij patiënten met RA en ≥ 50 jaar met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor, is een dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, vergeleken met TNF-remmers. Mogelijk komen voorvallen van VTE vaker voor bij een D-dimeerspiegel ≥ 2× ULN na 12 maanden behandeling.

• Bij risicofactoren voor ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) of risicofactoren voor maligniteiten alleen gebruiken als er geen geschikte behandelalternatieven zijn.
• Wees voorzichtig bij andere risicofactoren voor VTE dan MACE of met risicofactoren voor maligniteiten. Andere risicofactoren voor VTE dan MACE of risicofactoren voor maligniteiten zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten ondergaan, beperkingen in mobiliteit, gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke stollingsziekte. Tijdens de behandeling periodiek opnieuw beoordelen of er veranderingen zijn in het risico op VTE.
• Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te controleren na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Stel bij een D-dimeerconcentratie ≥ 2× ULN eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico’s, voordat wordt besloten tot voortzetting van de behandeling.

Adviseer patiënten om direct medische hulp in te roepen als zij symptomen van VTE ervaren tijdens de behandeling. Monitor alle patiënten op verschijnselen en symptomen van diepveneuze trombose en longembolie. Staak de behandeling bij symptomen van DVT/LE, evalueer en geef passende behandeling.

Voorvallen van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) zijn gemeld. Bij patiënten met RA en ≥ 50 jaar met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor werd een hoger percentage van ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte, waargenomen bij tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. Tofacitinib alleen gebruiken bij patiënten ≥ 65 jaar, bij patiënten die roken of langdurig gerookt hebben en patiënten met een geschiedenis van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren, als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Wees voorzichtig bij ernstige vernauwing van het maag-darmkanaal bij gebruik van 11 mg tablet met gereguleerde afgifte. Er zijn zeldzame meldingen van obstructieve symptomen bij inname van niet-vervormbare formulering met gereguleerde afgifte.

Er is meer kans op maligniteiten, in het bijzonder longkanker, lymfoom en niet melanoom huidkanker (NMSC) bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF–α–remmers, op basis van gegevens van veiligheidsonderzoek bij RA-patiënten ≥ 50 jaar met ten minste 1 bijkomende cardiovasculaire risicofactor. Ook andere maligniteiten zijn waargenomen waaronder, maar niet beperkt tot borstkanker, melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker. Alleen gebruiken als er geen geschikte behandelalternatieven zijn bij patiënten ≥ 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden langdurig hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor maligniteiten (bv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan met succes behandelde NMSC) . Onderzoek periodiek de huid, vooral bij risicofactoren voor huidkanker.

Retinale veneuze trombose (RVT) is gemeld. Informeer patiënt om direct medische hulp in te roepen bij symptomen die wijzen op RVT.

Niet combineren met levende vaccins; houd bij de eventuele toediening van levende vaccins voorafgaand aan de behandeling met tofacitinib rekening met de mate van immuuncompetentie van de patiënt. Vaccinatie met levende vaccins in principe toepassen ten minste 2 weken, maar beter 4 weken, vóór aanvang van de behandeling.

Controleer na 8 weken behandelen de lipidenparameters; bij afwijkingen behandelen volgens de geldende richtlijnen.

Gevallen van gastro-intestinale perforaties zijn gemeld. Wees voorzichtig bij een verhoogd risico (bv. bij voorgeschiedenis van diverticulitis, gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of NSAID's). Evalueer bij nieuw ontstane abdominale verschijnselen.

Bij optreden hypoglykemie eventueel de dosis medicatie bij diabetes aanpassen. Hypoglykemie is gemeld bij patiënten die medicatie bij diabetes gebruiken.

Fracturen zijn gemeld. Wees voorzichtig bij bekende risicofactoren voor fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden, ongeacht de indicatie of de dosering.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 j. met polyarticulaire JIA en juveniele PsA zijn niet vastgesteld. Voor de overige indicaties zijn deze niet vastgesteld voor < 18 j. Er is weinig ervaring bij ouderen > 75 jaar.

Overdosering

Symptomen

Overdosering kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie.

Neem voor informatie over een vergiftiging met mycofenolaatmofetil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Voor meer informatie over een vergiftiging met tofacitinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Mycofenolaatmofetil is een prodrug en wordt na absorptie door plasma-esterasen snel omgezet in het werkzame mycofenolzuur (MPA). MPA remt selectief het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH), dat een belangrijke rol speelt in de de novo-synthese van guanosidenucleotiden. De enzymremming is reversibel en niet-competitief. Het directe resultaat is een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, omdat deze sterk afhankelijk zijn van purinen (voor de proliferatie van de novo-synthese). Andere celtypen kunnen gebruik maken van salvage-routes. Verder heeft MPA ook invloed op transcriptieactiviteiten in lymfocyten; deze verschuiven van een proliferatieve staat naar katabole processen die relevant zijn voor metabolisme en overleving, waardoor de T-cellen niet meer reageren op hun specifieke antigenen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum. Remt selectief Januskinase (JAK)1 en JAK3. Januskinasen zijn enzymen die intracellulaire signalen van celoppervlaktereceptoren omzetten voor een aantal cytokinen en groeifactoren die een rol spelen bij hematopoëse, ontsteking en de afweerfunctie. Door JAK1 en JAK3 te remmen zwakt de signaaltransductie van interleukinen (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type I en II af en moduleert tofacitinib de immuun- en ontstekingsreactie.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

mycofenolaatmofetil hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Groepsinformatie

tofacitinib hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• constitutioneel eczeem
• urticaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• colitis ulcerosa
• reumatoïde artritis

Externe links

• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)