Samenstelling

Samenstelling

Advies

Mycofenolaatmofetil is in Nederland geregistreerd voor preventie van acute orgaanafstoting na nier-, lever- en harttransplantatie. Op grond van de resultaten van klinisch onderzoek kan mycofenolaatmofetil onderdeel uitmaken van het immunosuppressieve beleid ter preventie van transplantaatafstoting kort na de transplantatie en ook als onderhoudsbehandeling en voor ‘rescue’-behandeling na falen van eerdere immunosuppressieve therapie.

Mycofenolaatmofetil wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg offlabel toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.

Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen.

Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.

Advies

Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen. Upadacitinib kan bij RA worden ingezet, na falen van een tweede csDMARD of een bDMARD.

De basisbehandeling van constitutioneel eczeem is het dagelijks gebruiken van indifferente middelen. Bij matig eczeem daarnaast behandelen met klasse 1- of klasse 2-corticosteroïden. Bij ernstig eczeem heeft kortdurend dagelijks gebruik (tot 2 à 3 weken) met klasse 3-corticosteroïden de voorkeur, in het gezicht of in huidplooien hebben klasse 1- of klasse 2-corticosteroïden de voorkeur. Bij verbetering corticosteroïden afbouwen. Overweeg pulstherapie met klasse 2-corticosteroïden bij frequente recidieven van ernstig eczeem. Bij de keuze van de zalf- of crèmebasis is de ervaring en voorkeur van de patiënt doorslaggevend. Als lokale therapie onvoldoende effect sorteert, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Voor upadacitinib is nog geen plaatsbepaling vastgesteld.

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Voor upadacitinib is nog geen plaatsbepaling vastgesteld.

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.

Voor meer informatie over de behandeling van arthritis psoriatica, zie de NVDV–richtlijn Psoriasis.

• ZIN-rapport 2024 upadacitinib Rinvoq® bij de ziekte van Crohn

Indicaties

• Profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
• Offlabel: ernstige, therapieresistente vormen van constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar.

Gerelateerde informatie

• constitutioneel eczeem
• urticaria

Indicaties

• Matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassenen als monotherapie of in combinatie met methotrexaat, die onvoldoende reageren op één of meer DMARD's of deze niet verdragen.
• Actieve arthritis psoriatica bij volwassenen als monotherapie of in combinatie met methotrexaat, die onvoldoende reageren op één of meer DMARD's of deze niet verdragen.
• Axiale spondyloartritis:
  • Actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis bij volwassenen met objectieve tekenen van ontsteking, zoals een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of 'magnetic resonance imaging' (MRI), die onvoldoende reageren op niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s).
  • Actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende reageren op conventionele behandeling.
• Matig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar die in aanmerking komen voor systemische therapie.
• Matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa bij volwassenen die onvoldoende of niet meer reageren op of intolerant zijn voor een conventionele behandeling of een 'biological'.
• Matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of niet meer reageren op, of intolerant zijn voor een conventionele behandeling of een ‘biological’.

Gerelateerde informatie

• colitis ulcerosa
• constitutioneel eczeem
• reumatoïde artritis
• ziekte van Crohn

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Mycofenolzuur van tdm-monografie.org (van NVZA).

Mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur niet zonder meer verwisselen wegens verschillen in kinetiek.

De i.v.-dosis van mycofenolaatmofetil is gelijk aan de orale dosis.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing in de dosering is in principe niet nodig; er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatie patiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik bij een harttransplantatie.

Toediening

• Intraveneus: oplossing nooit toedienen als een snelle of bolus i.v.-injectie maar als langzame infusie over een periode van 2 uur via een perifere of centrale vene. De eerste i.v.-dosis geven binnen 24 uur na de transplantatie, max. 14 dagen toepassen. Overschakelen op de orale toediening zodra dit voor de patiënt mogelijk is.
• Oraal: tablet niet fijnmaken, capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit. Indien dergelijk contact optreedt, grondig wassen met water en zeep; ogen spoelen met schoon water.

Doseringen

Controleer vóór aanvang en tijdens de behandeling het absolute neutrofielenaantal (ANC), het absolute lymfocyten aantal (ALC) en het hemoglobinegehalte. Behandeling niet beginnen of voortzetten bij een ANC < 1 × 10⁹ cellen/l, een ALC < 0,5 × 10⁹ cellen/l, of een hemoglobinegehalte < 5 mmol/l.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie 15 mg 1×/dag (bij colitis ulcerosa en ziekte van Crohn: inductiedosering 30 mg 1×/dag en onderhoudsdosering 15 mg 1×/dag). Er zijn geen gegevens bij eindstadium nierfalen.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is een aanpassing van de dosering niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd wegens het ontbreken van gegevens.

Toediening: De tabletten in zijn geheel (niet breken of kauwen) innemen met of zonder voedsel, op een moment naar keuze.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bacteriële, schimmel of virale infecties (waaronder sepsis, herpes simplex, herpes zoster, urineweginfectie, gastro-intestinale candidiasis). Anemie, ecchymose, leukocytose, leukopenie, trombocytopenie. Acidose, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyper- of hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, jicht. Verwarde toestand, depressie, slapeloosheid, agitatie, angst. Duizeligheid, hoofdpijn, hypertonie, paresthesie, slaperigheid, tremor. Tachycardie. Hyper- of hypotensie, vasodilatatie. Hoest, dyspneu, pleurale effusie. Buikpijn, obstipatie, verminderde eetlust, diarree, dyspepsie, flatulentie, misselijkheid, braken. Verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogde leverenzymen, hepatitis, hyperbilirubinemie. Acne, rash, huidhypertrofie. Artralgie, spierzwakte. Verhoogd creatinine of ureum in bloed, hematurie, verminderde nierfunctie. Astenie, rillingen, oedeem, hernia, pijn, koorts.

Vaak (1-10%): benigne neoplasie van de huid, huidkanker, neoplasie. Pancytopenie, pseudolymfoom. Gewichtsafname. Abnormaal denken. Convulsie, myasthenisch syndroom, smaakstoornis. Veneuze trombose. Colitis, oesofagitis, oprisping, gastritis, gastro-intestinale zweer of bloeding, tandvleeshyperplasie, ileus, mondzweer, pancreatitis, stomatitis, peritonitis. Overgevoeligheid. Verhoogd alkalische fosfatase, geelzucht. Alopecia. Malaise.

Soms (0,1-1%): protozoaire infecties. Lymfoom, lymfoproliferatieve aandoening. 'pure red cell aplasia' (PRCA), beenmergfalen. Lymfokèle. Bronchiëctasie, interstitiële longziekte, longfibrose. Hypogammaglobulinemie. 'De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome'.

Verder zijn gemeld: darmvlokkenatrofie; ernstige levensbedreigende infecties zoals infectieuze endocarditis, tuberculose, atypische mycobacteriële infectie, meningitis. Neutropenie, agranulocytose, aplastische anemie en beenmergdepressie (ook met fatale afloop); mogelijk fatale progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) als gevolg van het JC-virus, morfologisch afwijkende neutrofielen zoals Pelger-Huët-anomalie, nefropathie als gevolg van het BK-virus; overgevoeligheidsreacties (ook angio-oedeem en anafylaxie).

Bij kinderen (vooral 2–6 j.) komen vaker voor: anemie, leukopenie, infectie, sepsis, diarree.

Bij een leeftijd ≥ 65 j. komen vaker voor: infecties (incl. weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie), gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.

De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome is beschreven als een paradoxale pro-inflammatoire reactie geassocieerd met mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur, gekenmerkt door koorts, artralgie, artritis, spierpijn en verhoogde inflammatoire markers. Na staken van het geneesmiddel treedt snel verbetering op.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Acne.

Vaak (1-10%): bronchitis, herpes zoster, (orale) herpes simplex, folliculitis, influenza, urineweginfectie, pneumonie. Niet-melanome huidkanker. Neutropenie, anemie, lymfopenie. Hypercholesterolemie, hyperlipidemie. Hoesten. Misselijkheid, buikpijn. Huiduitslag, urticaria. Koorts, vermoeidheid. Hoofdpijn, duizeligheid. Vertigo. Verhoogde waarden creatinekinase in bloed, verhoging ALAT en ASAT. Gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): ernstige overgevoeligheidsreacties (waaronder anafylaxie, angio-oedeem). Pneumonie, orale candidiase, diverticulitis, sepsis. Hypertriglyceridemie. Gastro-intestinale perforatie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Controleer de mycofenolzuur spiegel bij gelijktijdig gebruik met rifampicine; de combinatie geeft een afname in blootstelling aan mycofenolzuur (zonder gebruik ciclosporine). Pas zonodig de dosering van mycofenolaatmofetil aan.

Bij levertransplantatiepatiënten die behandeld worden met tacrolimus kan de blootstelling aan tacrolimus ca. 20% stijgen, wanneer mycofenolaatmofetil wordt toegediend; bij niertransplantatiepatiënten was de concentratie ongewijzigd. De combinatie met azathioprine is onvoldoende onderzocht.

Bij vaccinatie met levend verzwakt virus is er een risico van mogelijk ernstig (fataal) verlopende algemene systemische ziekte. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.

Door concurrentie bij de tubulaire uitscheiding verhoogt mycofenolzuurglucuronide de plasmaconcentratie van aciclovir en vice versa, en mogelijk ook van andere geneesmiddelen die renaal tubulair worden uitgescheiden, zoals ganciclovir, valganciclovir en valaciclovir.

De werkzaamheid kan afnemen bij gebruik van geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden. Wees voorzichtig wanneer bij een combinatietherapie met immunosuppressiva, die interfereren met de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur, bijvoorbeeld ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijvoorbeeld tacrolimus, sirolimus, belatacept of andersom; de blootstelling aan mycofenolzuur kan veranderen. Deze kan (ca. 30%) toenemen bij staken van een gelijktijdige behandeling met ciclosporine. Colestyramine en antibiotica die β-glucuronidase-producerende bacteriën in het maag-darmkanaal elimineren (bv, aminoglycoside-, cefalosporine-, fluorquinolon- en penicilline-antibiotica) kunnen de spiegel van mycofenolzuur verlagen (blootstelling neemt met 40% af). Bij combinatie met orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur kan gedurende de eerste dagen de dalspiegel van mycofenolzuur tot 50% afnemen; bij continueren van de kuur nam dit effect af. Dosisaanpassing is echter pas noodzakelijk bij ontstaan van transplantaatdisfunctie. Er is geen significante interactie bij combinatie met norfloxacine of metronidazol afzonderlijk; echter bij combinatie met zowel norfloxacine als metronidazol is de mycofenolzuurspiegel ca. 30% verlaagd.

Bij combinatie met sevelameer: mycofenolaatmofetil één uur vóór of drie uur na sevelameer toedienen om een verminderde absorptie van mycofenolzuur te minimaliseren.

Voorzichtig zijn bij combinatie met isavuconazol; blootstelling aan mycofenolzuur kan toenemen door remming van de glucuronidering van mycofenolzuur door isavuconazol.

Interacties

Upadacitinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP3A4. Daarom kan de blootstelling aan upadacitinib worden beïnvloed door geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of induceren.

Bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, claritromycine, posaconazol, voriconazol, grapefruit) neemt de blootstelling aan upadacitinib toe; overweeg alternatief voor de CYP3A4-remmer bij langdurig gebruik. Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap. Zie rubriek Dosering voor dosisaanpassingen bij combinatie met sterke CYP3A4-remmer.

Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine en fenytoïne) neemt de blootstelling aan upadacitinib af. Controleer ziekteactiviteit bij gelijktijdig gebruik.

Zwangerschap

Teratogenese: Mycofenolzuur is bij mensen sterk teratogeen. Het gebruik is in verband gebracht met een verhoogd risico op miskramen (45-49% van de zwangere vrouwen) en op aangeboren afwijkingen (bij 23–27% van de pasgeborenen). Er zijn specifieke oorafwijkingen (microtie, atresie van uitwendige gehoorgang) gemeld in combinatie met andere afwijkingen, waaronder aangezichtsmisvormingen (zoals hazenlip, gespleten gehemelte), hartaandoeningen (septumdefecten), slokdarmatresie, oogafwijkingen, spina bifida en misvormingen van vingers.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; alleen op zeer strikte indicatie gebruiken indien er geen énkele geschikte alternatieve behandeling beschikbaar is om orgaanafstoting te voorkómen. Er is een zwangerschapspreventieprogramma (ZPP) via cbg-meb.nl van kracht.

Overige: Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten door twee testen: een tweede zwangerschapstest 8–10 dagen uitvoeren na de eerste test. Als dit niet mogelijk is (vanwege het tijdstip waarop een orgaan beschikbaar komt), een test uitvoeren direct voor start behandeling en een tweede test 8–10 dagen later. Een vruchtbare vrouw dient ten minste één effectieve manier van anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste 6 weken na de therapie; het gebruik van twee vormen van anticonceptie verdient de voorkeur. Bij mannen adviseert de fabrikant voor de man of zijn vrouwelijke partner het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens en tot 90 dagen na zijn therapie, en mogen mannen geen sperma doneren tijdens en tot 90 dagen na het stoppen van de behandeling. De Nederlandse Transplantatie Vereniging (NTV) adviseert in de Veldnorm: gebruik mycofenolaat bij kinderwens mannen die een transplantatie hebben ondergaan en een kinderwens hebben, om mycofenolaatmofetil te blijven gebruiken. Er is géén vergroot risico gevonden van geboorteafwijkingen of miskramen bij zwangerschappen waarbij de vader mycofenolaat-bevattende middelen gebruikte; er zijn geen gegevens die aanleiding zijn om het gebruik van mycofenolaat-bevattende middelen door deze vaders te beperken. Het is niet bekend of het middel in het sperma terechtkomt; beperkt onderzoek laat dusdanig kleine hoeveelheden zien, dat deze waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn.

De tablet niet fijnmaken, de capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit. Indien dergelijk contact optreedt, grondig wassen met water en zeep; ogen spoelen met schoon water. Zie additioneel risicominimalisatie materiaal op geneesmiddeleninformatiebank.nl voor voorlichtingsmateriaal t.a.v. het ZPP voor zorgverleners en patiënten.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken (effecten in botten en hart)

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling én tot ten minste 4 weken na de laatste dosis. Instrueer meisje en/of ouders om contact op te nemen met behandeld arts bij begin menstruatie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• actieve tuberculose of actieve ernstige infectie;
• ernstige leverfunctiestoornis.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Immunosuppressie: wees voorzichtig bij gebruik van immunosuppressieve middelen omdat er meer kans is op (opportunistische) infecties, lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Daarom blootstelling aan zonlicht en UV-straling zoveel mogelijk beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Bij immunosuppressieve patiënten bedacht zijn op het optreden van hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie, BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde PML.

COVID-19 kan verergeren door het cytostatisch effect van mycofenolzuur op B- en T-lymfocyten.

Bloedbeeld: gedurende de eerste maand eenmaal per week het complete bloedbeeld bepalen, tijdens de tweede en derde maand iedere twee weken; daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. In geval van neutropenie (ANC < 1,3×10³/microl) onderbreking of staking van de behandeling overwegen. De patiënt erop wijzen elke aanwijzing van infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of andere uiting van beenmergfalen onmiddellijk te melden.

Hypogammaglobulinemie, samenhangend met terugkerende infecties, kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva. Bij terugkerende infecties, de serum-immunoglobulinewaarde laten bepalen. Overweeg in het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie passend medisch ingrijpen; in sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum de IgG-waarden normaliseren.

Bronchiëctasie kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met terugkerende bovenste luchtweginfecties. Pulmonale symptomen kunnen enkele maanden tot meerdere jaren na begin van de behandeling met mycofenolaatmofetil optreden. Daarnaast is ook interstitiële longziekte, in sommige gevallen met fatale afloop, gemeld. Aanbevolen wordt aanhoudende pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspneu, direct te onderzoeken. In sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum een verbetering van de respiratoire symptomen geven.

Wees voorzichtig bij ernstige, actieve ziekten van het spijsverteringsstelsel.

Wees voorzichtig bij combinatie met middelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden, zie rubriek Interacties; de blootstelling aan mycofenolzuur kan veranderen. Controle van de therapeutische concentratie kan nodig zijn bij overstappen naar een andere combinatietherapie met immunosuppressiva of om adequate immunosuppressie te waarborgen bij patiënten met een hoog immunologisch risico.

Vermijd toediening bij patiënten met HGPRT-deficiëntie zoals het Lesch-Nyhan– en het Kelley-Seegmillersyndroom, vanwege meer kans op urinesteentjes, urineweginfecties, jichtaanvallen en nierstenen.

Een vruchtbare man dient (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom te gebruiken gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Tijdens de behandeling en tot minstens zes weken na beëindiging ervan mag geen bloed gedoneerd worden, in verband met de aangetoonde teratogeniteit.

Onderzoeksgegevens: de effectiviteit en veiligheid bij kinderen met een hart- of levertransplantatie en bij kinderen jonger dan 2 jaar is nog niet vastgesteld. Gegevens over toepassing bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25/ml/min/1,73 m²) of bij harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte zijn onvoldoende beschikbaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de toepassing bij behandeling van eerste of refractaire afstoting bij pediatrische transplantatiepatiënten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! Alleen starten wanneer er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn voor:

• patiënten ≥ 65 jaar; het risico op MACE, maligniteiten, ernstige infecties en overlijden ongeacht de oorzaak, is verhoogd, ook bij gebruik van andere JAK-remmers;
• patiënten met een (voorgeschiedenis van) atherosclerotische cardiovasculaire aandoening of andere cardiovasculaire risicofactoren (zoals patiënten die roken of eerder langdurig hebben gerookt);
• patiënten met risicofactoren voor maligniteiten (bv. bij een aanwezige maligniteit of een maligniteit in de voorgeschiedenis).

Controleer hematologische parameters. Behandeling niet beginnen of tijdelijk onderbreken bij patiënten met een absolute lymfocytentelling (ALC) < 0,5 × 10⁹ cellen/l, een absolute neutrofielentelling (ANC) < 1 × 10⁹ cellen/l of een hemoglobinewaarde (Hb) < 5 mmol/l. Behandeling starten of hervatten wanneer hoeveelheid boven deze waarde terugkeren. Controleer bij aanvang van de behandeling en daarna niet later dan 12 weken. Evalueer vervolgens tijdens de controle van de patiënt.

Bij actieve infecties niet starten. Weeg de risico's en voordelen af bij patiënten met meer kans op infecties, bv. op basis van voorgeschiedenis, blootstelling aan TBC, reisverleden (gebieden met endemische TBC of mycosen). Monitor op tekenen van infectie tijdens en na de behandeling; onderbreek de behandeling als een opportunistische of een ernstige infectie optreedt.

Test op TBC vooraf en tijdens de behandeling.

Virale reactivering is gemeld, inclusief gevallen van het herpesvirus (bv. herpes zoster). Controleer vóór start en gedurende behandeling op virale hepatitis. Het risico op herpes zoster lijkt hoger te zijn bij Japanse patiënten.

Controleer bij starten de levertransaminasen en daarna tijdens de routinecontrole. Onderbreek behandeling bij toename ALAT en ASAT en vermoeden van door upadacitinib geïnduceerd leverletsel tot deze diagnose is uitgesloten.

Voorvallen van MACE zijn gemeld (major adverse cardiac event). Bij patiënten ≥ 50 jaar met RA met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor werd een hoger percentage van MACE, gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte, waargenomen bij tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. Upadacitinib alleen gebruiken bij patiënten ≥ 65 jaar, bij patiënten die al lang roken of langdurig gerookt hebben en patiënten met een geschiedenis van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren, als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Voorvallen van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) zijn gemeld. Bij patiënten ≥ 50 jaar met RA en ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor, is een hoger percentage van VTE, waaronder DVT en LE, waargenomen met tofacitinib (een andere JAK-remmer) vergeleken met TNF-remmers. Gebruik upadacitinib alleen als er geen alternatief beschikbaar is. Risicofactoren voor VTE anders dan cardiovasculair of maligniteiten, zijn hoge leeftijd, obesitas, een voorgeschiedenis van DVT/LE, het ondergaan van een operatie en bij langdurige immobiliteit. Monitor op risicofactoren en evalueer op verandering in het risico op VTE. Staak de behandeling bij vermoeden van DVT/LE.

Het risico op maligniteiten waaronder lymfoom is verhoogd bij gebruik van immunomodulerende middelen, waaronder JAK-remmers. Het aantal maligniteiten, met name longkanker, lymfoom en niet-melanoom huidkanker (NMSC) nam toe in onderzoek met tofacitinib. Onderzoek periodiek de huid, vooral bij risicofactoren voor huidkanker.

Diverticulitis en gastro-intestinale perforaties zijn gemeld. Wees voorzichtig bij mogelijk risico op een gastro-intestinale perforatie (bv. divertikelziekte, voorgeschiedenis van diverticulitis, of bij gebruik van NSAID's, corticosteroïden en opioïden). Het risico op het ontwikkelen van een darmperforatie is verhoogd bij een actieve ziekte van Crohn. Laat patiënten met (nieuwe) buikklachten direct contact opnemen.

Gebruik geen levende, verzwakte vaccins tijdens of onmiddellijk vóór de behandeling wegens het ontbreken van gegevens over de respons op vaccinatie met levende of geïnactiveerde vaccins bij patiënten die upadacitinib krijgen. Zorg vóór start behandeling voor voldoende vaccinaties inclusief een profylactische vaccinatie tegen herpes zoster.

Controleer lipidenparameters 12 weken na aanvang en daarna volgens protocol. Behandeling met upadacitinib is in verband gebracht met een toename in lipidenparameters.

Bij optreden van hypoglykemie, eventueel de dosis van antidiabetica aanpassen. Hypoglykemie is gemeld na aanvang van het gebruik van JAK-remmers bij patiënten die een behandeling voor diabetes krijgen.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen <12 jaar met constitutioneel eczeem, bij kinderen < 18 jaar met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, axiale spondyloartritis, colitis ulcerosa of ziekte van Crohn en bij ouderen ≥75 jaar. Er is weinig ervaring bij ouderen > 75 jaar met RA, arthritis psoriatica of axiale spondyloartritis. Het gebruik is niet onderzocht bij patiënten met eindstadium nierfalen.

Overdosering

Symptomen

Overdosering kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie.

Neem voor informatie over een vergiftiging met mycofenolaatmofetil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met upadacitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Mycofenolaatmofetil is een prodrug en wordt na absorptie door plasma-esterasen snel omgezet in het werkzame mycofenolzuur (MPA). MPA remt selectief het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH), dat een belangrijke rol speelt in de de novo-synthese van guanosidenucleotiden. De enzymremming is reversibel en niet-competitief. Het directe resultaat is een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, omdat deze sterk afhankelijk zijn van purinen (voor de proliferatie van de novo-synthese). Andere celtypen kunnen gebruik maken van salvage-routes. Verder heeft MPA ook invloed op transcriptieactiviteiten in lymfocyten; deze verschuiven van een proliferatieve staat naar katabole processen die relevant zijn voor metabolisme en overleving, waardoor de T-cellen niet meer reageren op hun specifieke antigenen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Upadacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel Januskinase (JAK). Januskinasen zijn intracellulaire enzymen die cytokine of groeifactorsignalen overbrengen die betrokken zijn bij hematopoëse, ontsteking en de afweerfunctie. Upadacitinib remt deze intracellulaire signaalroutes van signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STAT's). Het remt JAK1 of JAK1/3 en in mindere mate JAK-2. JAK-remmers vallen onder de 'targeted synthetic DMARD's' (tsDMARD's).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

mycofenolaatmofetil hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Groepsinformatie

upadacitinib hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• constitutioneel eczeem
• urticaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• colitis ulcerosa
• constitutioneel eczeem
• reumatoïde artritis
• ziekte van Crohn

Externe links

• Geneesmiddelinformatie voor patiënten