Samenstelling

Samenstelling

Advies

Mycofenolzuur kan bij niertransplantaties als aanvulling op het gebruikelijk immunosuppressieve regime worden gebruikt als alternatief voor mycofenolaatmofetil. Mycofenolzuur is echter niet specifiek onderzocht bij patiënten die vanwege onvoldoende werkzaamheid, contra-indicaties of bijwerkingen mycofenolaatmofetil niet kunnen gebruiken. De ervaring ermee is beperkt terwijl die met mycofenolaatmofetil veel ruimer is. De bijwerkingen komen in grote mate overeen en er zijn geen aanwijzingen dat bij niertransplantaties mycofenolzuur minder werkzaam is dan mycofenolaatmofetil.

Mycofenolzuur wordt bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg offlabel toegepast bij volwassenen na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.

Indicaties

• Profylactische behandeling van acute orgaanafstoting bij volwassenen die een allogene niertransplantatie ondergaan, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
• Offlabel: ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen die onvoldoende reageren op lokale therapie.

Gerelateerde informatie

• constitutioneel eczeem

Indicaties

• Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) bij volwassenen die residuale hemolytische anemie hebben, als aanvulling op ravulizumab of eculizumab.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Mycofenolzuur van tdm-monografie.org.

Mycofenolzuur en mycofenolaatmofetil niet zonder meer verwisselen wegens verschillen in kinetiek.

verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 25 ml/min/1,73m²) is een aanpassing van de dosering niet nodig. Bij ernstige nierfunctiestoornis zorgvuldig controleren.

Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de dosering is niet nodig.

Toediening

• Kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen, echter consequent met één van beide opties;
• De tabletten niet fijnmaken; als dit toch gebeurd is, vermijd inademing en direct contact van het poeder met de huid of slijmvliezen.

Doseringen

Uitsluitend als aanvulling op ravulizumab of eculizumab gebruiken.

Vergeten dosis: zo snel mogelijk innemen, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis; dan de vergeten dosis overslaan en verder gaan met het geplande schema. Geen dubbele dosis of meer tegelijkertijd innemen.

Staken van de behandeling: bouw bij staken van de behandeling de dosis over een periode van 6 dagen af (zie ook Waarschuwingen en voorzorgen), afhankelijk van het doseerschema:

• schema van 100 mg: 100 mg 2×/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door 100 mg 1×/dag gedurende 3 dagen.
• schema van 150 mg: 100 mg 3×/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door 50 mg 3×/dag gedurende 3 dagen.
• schema van 200 mg: 100 mg 3×/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door 100 mg 2×/dag gedurende 3 dagen.

Toediening: innemen met voedsel (een maaltijd of snack).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties, bijvoorbeeld cytomegalovirus, candidiase en herpes simplex. Hypertensie. Diarree. Angst. Artralgie. Leukopenie. Hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyperurikemie.

Vaak (1-10%): hoesten, dyspneu, bovensteluchtweginfecties, pneumonie. Hypotensie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypotensie. Buikpijn, obstipatie, diarree, dyspepsie, flatulentie, gastritis, misselijkheid, braken. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, koorts. Myalgie. Acne, jeuk. Anemie, trombocytopenie, toename van creatinine in bloed, abnormale leverfunctietesten. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.

Soms (0,1-1%): wondinfectie, sepsis, osteomyelitis. Tachycardie, ventriculaire extrasystolen, pulmonaal oedeem. 'Wheezing', interstitiële longziekte. Droge mond, verkleuring van de tong, tandvleeshyperplasie, halitose, oprispingen, gastro-oesofageale refluxziekte, oesofagitis, maagulcus, gastro-intestinale bloeding, pancreatitis, peritonitis, (sub)ileus. Renale tubulusnecrose, urethrastrictuur, hematurie. Impotentie. Tremor, slapeloosheid. Abnormale dromen, waandenkbeelden. Conjunctivitis, wazig zien. Griepachtige verschijnselen, oedeem in de benen, pijn, dorst, zwakte. Artritis, rugpijn, spierkrampen. . Huid papilloom, basaalcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, lymfoproliferatieve aandoeningen, plaveiselcelcarcinoom. Alopecia, contusie. Anorexie. Lymfokèle, lymfadenopathie. Lymfopenie, neutropenie. Hyperlipidemie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hypofosfatemie.

Verder zijn gemeld: 'pure red cell aplasia' (PRCA) bij gebruik van MPA–derivaten, agranulocytose, huiduitslag.

De novo purine synthesis inhibitors-associated acute inflammatory syndrome is beschreven als een paradoxale pro-inflammatoire reactie geassocieerd met mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur, gekenmerkt door koorts, artralgie, artritis, spierpijn en verhoogde inflammatoire markers. Na staken van het geneesmiddel treedt snel verbetering op.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Verhoogde waarde ALAT (asymptomatisch en voorbijgaand). Pijn in de extremiteit. Koorts.

Vaak (1-10%): hypertensie. Braken.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij vaccinatie met levend verzwakt virus is er het risico van mogelijk ernstig (fataal) verlopende algemene systemische ziekte.

Ciclosporine kan mogelijk de concentratie van mycofenolzuur verlagen. Combinatie met tacrolimus is niet voldoende onderzocht, de dosering van mycofenolzuur aanpassen op geleide van het klinisch beeld. Niet combineren met azathioprine wegens onvoldoende gegevens. Er is weinig ervaring met de combinatie met inductietherapieën zoals anti-T-lymfocytenglobuline of basiliximab.

Door concurrentie bij de tubulaire uitscheiding verhoogt mycofenolglucuronide de plasmaconcentratie van aciclovir en ganciclovir.

Antacida die magnesium- en aluminium bevat kunnen de blootstelling aan mycofenolzuur verlagen en de werkzaamheid verminderen, vooral bij regelmatig gebruik.

Geneesmiddelen die interfereren met de enterohepatische kringloop zoals colestyramine en actieve kool verminderen de blootstelling en werkzaamheid van mycofenolzuur.

Interacties

Voorzichtigheid is mogelijk geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van Pgp (zoals dabigatran, digoxine, edoxaban, fexofenadine, tacrolimus). Danicopan is waarschijnlijk een matige remmer van Pgp.

Voorzichtigheid is mogelijk geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van BCRP (zoals rosuvastatine en sulfasalazine). Danicopan is waarschijnlijk een remmer van BCRP.

Zwangerschap

Teratogenese: Mycofenolzuur is bij mensen sterk teratogeen. Het gebruik is in verband gebracht met een verhoogd risico op miskramen (45-49% van de zwangere vrouwen) en op aangeboren afwijkingen (bij 23–27% van de pasgeborenen). Er zijn specifieke oorafwijkingen (microtie, atresie van uitwendige gehoorgang) gemeld in combinatie met andere afwijkingen, waaronder aangezichtsmisvormingen (zoals hazenlip, gespleten gehemelte), hartaandoeningen (septumdefecten), slokdarmatresie, oogafwijkingen, spina bifida en misvormingen van vingers.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; alleen op zeer strikte indicatie gebruiken indien er geen énkele geschikte alternatieve behandeling beschikbaar is om orgaanafstoting te voorkómen. Er is een zwangerschapspreventieprogramma (ZPP) via cbg-meb.nl van kracht.

Overige: Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten door twee testen: een tweede zwangerschapstest 8–10 dagen uitvoeren na de eerste test. Als dit niet mogelijk is (vanwege het tijdstip waarop een orgaan beschikbaar komt), een test uitvoeren direct voor start behandeling en een tweede test 8–10 dagen later. Een vruchtbare vrouw dient ten minste één effectieve manier van anticonceptie te gebruiken gedurende én tot ten minste 6 weken na de therapie; het gebruik van twee vormen van anticonceptie verdient de voorkeur. Bij mannen adviseert de fabrikant voor de man of zijn vrouwelijke partner het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens en tot 90 dagen na zijn therapie en mogen mannen geen sperma doneren tijdens en tot 90 dagen na het stoppen van de behandeling. De Nederlandse Transplantatie Vereniging (NTV) adviseert in de Veldnorm: gebruik mycofenolaat bij kinderwens mannen die een transplantatie hebben ondergaan en een kinderwens hebben, om mycofenolzuur te blijven gebruiken. Er is géén vergroot risico gevonden van geboorteafwijkingen of miskramen bij zwangerschappen waarbij de vader mycofenolaat-bevattende middelen gebruikte; er zijn geen gegevens die aanleiding zijn om het gebruik van mycofenolaat-bevattende middelen door deze vaders te beperken. Het is niet bekend of het middel in het sperma terechtkomt; beperkt onderzoek laat dusdanig kleine hoeveelheden zien, dat deze waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn.

De tablet niet fijnmaken en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit. Indien dergelijk contact optreedt, grondig wassen met water en zeep; ogen spoelen met schoon water. Zie additioneel risicominimalisatie materiaal op geneesmiddeleninformatiebank.nl voor voorlichtingsmateriaal t.a.v. het ZPP voor zorgverleners en patiënten.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens van mensen beschikbaar. Uit dieronderzoek blijkt dat er potentiële effecten op de mannelijke vruchtbaarheid en het voortplantingsvermogen zijn.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja bij dieren. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten

Advies: Geen borstvoeding geven tijdens en tot 3 dagen na staken van de behandeling.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

• Infectie met Neisseria meningitidis;
• Niet gevaccineerd tegen Neisseria meningitidis, tenzij tot 2 weken na vaccinatie profylaxe met geschikte antibiotica wordt gegeven.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het bloedbeeld: gedurende de eerste maand 1×/week bepalen, dan 2×/maand en vanaf maand vier, maandelijks gedurende het eerste jaar. Instrueer de patiënt om onverwachte blauwe plekken, bloedingen of andere uitingen van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.

Een combinatie van immunosuppressiva, waaronder mycofenolzuur, geeft bij patiënten meer kans op infecties en op het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid. Beperk daarom blootstelling aan zonne- en UV-stralen zoveel mogelijk door het dragen van beschermende kleding en gebruik van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.

COVID-19 kan verergeren door het cytostatisch effect van mycofenolzuur op B- en T-lymfocyten.

Hypogammaglobulinemie, samenhangend met terugkerende infecties, kan optreden bij gebruik van mycofenolzuur in combinatie met andere immunosuppressiva. Bij terugkerende infecties serum-immunoglobulinewaarde laten bepalen. Overweeg in het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie passend medisch ingrijpen; in sommige gevallen kan overstappen van mycofenolzuur naar een ander immunosuppressivum de IgG-waarden normaliseren.

Reactivatie van hepatitis B of C kan optreden bij behandeling met immunosuppressiva, waaronder mycofenolzuurderivaten. Aanbevolen wordt om geïnfecteerde patiënten te controleren op verschijnselen van actieve HBV- of HCV-infectie.

Ouderen hebben in het algemeen meer kans op bijwerkingen als gevolg van immunosuppressie.

Patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (GFR ≤ 25 ml/min/1,73m²) zorgvuldig controleren.

Maag-darmkanaal: wees voorzichtig bij ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel wegens een mogelijk verband met toegenomen incidentie van bijwerkingen zoals ulceraties, bloedingen en perforaties.

Bij erfelijke deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmillersyndroom, gebruik vermijden vanwege meer kans op urinesteentjes, urineweginfecties, jichtaanvallen en nierstenen.

Bronchiëctasie kan optreden bij gebruik van mycofenolzuur in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met terugkerende bovensteluchtweginfecties. Pulmonale symptomen kunnen enkele maanden tot meerdere jaren na begin van de behandeling met mycofenolzuur optreden. Daarnaast is ook interstitiële longziekte, in sommige gevallen met fatale afloop, gemeld. Aanbevolen wordt aanhoudende pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspneu, direct te onderzoeken. In sommige gevallen kan overstappen van mycofenolzuur naar een ander immunosuppressivum een verbetering van de respiratoire symptomen geven.

Een vruchtbare man dient (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom te gebruiken gedurende én tot ten minste 90 dagen na de therapie, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Tijdens de behandeling en tot minstens zes weken na beëindiging ervan mag geen bloed gedoneerd worden in verband met de aangetoonde teratogeniteit.

Er zijn onvoldoende gegevens over toepassing bij kinderen tot 18 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er is meer kans op een meningokokkeninfectie (Neisseria meningitidis). Controleer vóór start van de behandeling de vaccinatiestatus tegen meningokokken en vaccineer indien nodig. Bij start binnen 2 weken na meningokokkenvaccinatie de patiënt tot 2 weken na de vaccinatie behandelen met geschikte profylactische antibiotica. Patiënten moeten zijn gevaccineerd tegen serogroep A, C, Y en W135 om de veelvoorkomende pathogene serogroepen van meningokokken te voorkomen. Vaccinatie tegen serogroep B wordt ook aanbevolen. Controleer tijdens de behandeling met danicopan op vroege tekenen van een meningokokkeninfectie en sepsis. Informeer patiënt hierover en adviseer om medische hulp in te roepen.

Wees voorzichtig bij een actieve systemische infectie. Een patiënt kan vatbaarder zijn voor ernstige, andere infecties.. Voor aanvang van de behandeling, beginnen met immunisatie in overeenstemming met de huidige richtlijnen.

Controleer leverenzymwaarden voor aanvang van de behandeling en na instellen van de behandeling. Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) zijn waargenomen in klinische onderzoeken. Overweeg de behandeling te onderbreken of te staken als verhogingen klinisch significant zijn of als patiënten symptomen ontwikkelen. Danicopan wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Bij staken van de behandeling de dosis afbouwen over een periode van 6 dagen, zie Doseringen. Bij doseringen > 200 mg 3×/dag, kwamen bij gezonde proefpersonen ALAT-verhogingen voor als de behandeling werd gestaakt zonder de dosis af te bouwen.

Bij een ernstige verminderde nierfunctie en een dosering van 150 mg 3×/dag, controleren op bijwerkingen vanwege een verwachte hogere blootstelling.

Bij < 60 kg lichaamsgewicht, controleren op bijwerkingen vanwege een verwachte hogere blootstelling.

Bij kinderen < 18 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

De ervaring bij ouderen is beperkt.

Overdosering

Symptomen

Overdosering kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie.

Therapie

Stoffen die de galzuuruitscheiding bevorderen zoals colestyramine, kunnen de systemische blootstelling aan mycofenolzuur verlagen.

Voor meer informatie over een vergiftiging met mycofenolzuur, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met danicopan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Mycofenolzuur remt selectief het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase dat een belangrijke rol speelt in de de novo-synthese van guanosidenucleotiden. De enzymremming is reversibel en niet-competitief. Het directe resultaat is een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, omdat die, in tegenstelling tot andere celtypen, voor hun proliferatie sterk afhankelijk zijn van de novo-synthese van purinen.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Danicopan is een complementremmer. Het bindt reversibel aan complementfactor D (FD). Hierdoor blokkeert het selectief de activatie van de alternatieve route (AP) van het complementsysteem. Het remmende effect van danicopan op AP-activatie vermindert de depositie van C3-fragmenten op rode bloedcellen bij PNH, een belangrijke oorzaak van de extravasale hemolyse (EVH). Dit kan klinisch significant worden bij een kleine subgroep van patiënten met PNH die behandeld worden met een C5-remmer. Behoud van C5-remming brengt de levensbedreigende pathofysiologische gevolgen van terminale complementactivatie als onderliggende factor van PNH onder controle.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

mycofenolzuur hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• danicopan (L04AJ09) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Groepsinformatie

danicopan hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.

• abatacept (L04AA24) Vergelijk
• anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
• apremilast (L04AA32) Vergelijk
• avacopan (L04AJ05) Vergelijk
• baricitinib (L04AF02) Vergelijk
• belatacept (L04AA28) Vergelijk
• belimumab (L04AG04) Vergelijk
• deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
• eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
• everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
• filgotinib (L04AF04) Vergelijk
• imlifidase (L04AA41) Vergelijk
• leflunomide (L04AK01) Vergelijk
• mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
• mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
• pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
• ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
• sirolimus (L04AH01) Vergelijk
• sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
• thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
• tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
• upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
• vedolizumab (L04AG05) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Indicaties

• constitutioneel eczeem

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• immunosuppressiva, selectieve

Externe links