Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals natalizumab.

Aan de vergoeding van natalizumab subcutaan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 natalizumab Tysabri® beoordeling opname subcutane toediening

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS):

• een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie;
• of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal 2 invaliderende relapsen én minimaal één gadolinium-aangekleurde laesie op de hersen-MRI of – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:

• bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
• bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Vóór het starten met natalizumab: er moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; test op anti-JCV-antilichamen en tel bij overschakelen van een andere DMT tevens het volledige aantal bloedcellen.

Houd bij overschakelen van een andere 'disease modifying therapy' (DMT) rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziekteactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen direct overschakelen van interferon β en glatirameer, zolang er geen behandelinggerelateerde afwijkingen zijn zoals neutropenie en lymfopenie. Zorg bij overschakelen van dimethylfumaraat of fingolimod voor een voldoende uitwasperiode om het lymfocytenaantal te herstellen. Na stoppen met fingolimod duurt het 1–2 maanden voordat het lymfocytenaantal naar het normale bereik is. De uitwasperiode na gebruik van teriflunomide is minimaal 3,5 maanden.

Observeer patiënten gedurende de eerste 12 doses tijdens de i.v.-infusie en de s.c.-injecties en gedurende 1 uur daarna op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Als de patiënten geen infusie/injectiereacties hebben ondervonden, kan vervolgens de observatietijd van 1 uur na de i.v.-infusie of de s.c.-injectie naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt. Bij hervatten van de infusie/injecties na een behandelpauze van ≥ 6 maanden, is bij de eerste 12 doses opnieuw observatie tijdens en en gedurende 1 uur na infusie/injectie aangewezen.

De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld.

Ouderen > 65 jaar: vanwege een gebrek aan gegevens niet gebruiken.

Verminderde nier- of leverfunctie: op grond van kinetisch gegevens is een dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.

Toediening

• Infusievloeistof: niet toedienen als bolusinjectie. Om de infusievloeistof te reconstitueren 15 ml concentraat injecteren in 100 ml natriumchloride-oplossing 0,9%. Na verdunning (met 100 ml natriumchloride 0,9%) bevat de infusievloeistof 2,6 mg/ml natalizumab;
• S.c.-injectie: plaatsen in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm; niet injecteren op plaatsen waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd, geïnfecteerd is of littekens vertoont. Plaats de tweede s.c.-injectie meer dan 3 cm van de eerste injectieplaats.

Doseringen

Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.

Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.

Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.

Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, artralgie, vermoeidheid, infusiegerelateerde bijwerkingen (tijdens of < 1 uur na infusie) bij 23% (t.o.v. 19% bij placebo).

Vaak (1-10%): herpesinfectie (HSV), overgevoeligheid, anemie, verhoogde leverfunctiewaarden, dyspneu, braken, rigor, koorts, rillingen, reacties op de injectie/infusieplaats, jeuk, huiduitslag, urticaria, overmatig blozen. Bij 6% ontwikkelen zich persisterende antilichamen tegen natalizumab en bij nog eens 4% eenmalige antilichamen.

Soms (0,1-1%): anafylactische reacties, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (fataal verloop is mogelijk). Trombocytopenie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), eosinofilie. Gezichtsoedeem.

Zelden (0,01-0,1%): herpes oftalmisch, hemolytische anemie, verhoogde waarden voor kernhoudende rode cellen, hyperbilirubinemie, angio-oedeem.

Verder zijn gemeld:

• cryptosporidium-diarree; andere opportunistische infecties, waarvan sommige fataal. Herpes-meningo-encefalitis. Necrotiserende herpes-retinopathie, acute retinale necrose (ARN) aan een of beide ogen, soms leidend tot blindheid;
• JC-virus granulaire-cel-neuropathie (JCV-GCN);
• overige symptomen horend bij een overgevoeligheidsreactie zoals hypotensie, hypertensie, pijn op de borst;
• leverbeschadiging;
• verhoogde waarden (binnen de normaalwaarden) voor lymfocyten, monocyten en basofielen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).

Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.

Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.

Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.

Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.

Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.

Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).

Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere ziektemodificerende behandelingen (DMT) is gecontra-indiceerd.

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.

Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.

Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Farmacologisch effect: Na gebruik tijdens de zwangerschap is bij zuigelingen trombocytopenie waargenomen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap natalizumab hebben gebruikt, is plaatjestelling en controle van hemoglobinewaarde en hematocrietwaarde aangewezen. Overweeg stoppen met natalizumab als een vrouw tijdens behandeling zwanger wordt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.

Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
• toegenomen kans op een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten;
• combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen ('disease modifying therapy', DMT);
• maligne aandoeningen anders dan basaalcelcarcinoom.

Contra-indicaties

• bekend immunodeficiëntiesyndroom;
• toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
• ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
• gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
• actieve maligne aandoeningen;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
  • myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
  • ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
  • tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
  • een QT_c-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling (en continue begeleiding) alleen door specialisten met ervaring in diagnose en behandeling van MS in centra met snelle toegang tot MRI en middelen ter behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na eerdere blootstelling aan immunosuppressiva moet een immuungecompromitteerde status worden uitgesloten. Vóór de behandeling moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; deze MRI jaarlijks opnieuw uitvoeren. Frequentere MRI overwegen (om de 3–6 mnd.) bij meer kans op PML (dit is bij aanwezigheid van de hieronder genoemde 3 risicofactoren voor PML of bij > 2 jaar behandeling én een hoge anti-JCV-antilichaamindex).

De kans op PML, met mogelijk ernstige invaliditeit of eerder overlijden, neemt toe met de behandelduur, met name na 2 jaar. Ook is er meer kans op PML na eerdere behandeling met immunosuppressiva en bij aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle bovengenoemde drie risicofactoren lopen significant meer kans op het ontwikkelen van PML. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die eerder wel natalizumab en geen immunosuppressiva hebben gebruikt, houdt de hoogte van de anti-JVC-antilichaamrespons (index) verband met de hoogte van de PML-kans. Een kleine index betekent weinig kans op PML; hoge index waarden bij patiënten die > 2 jaar gebruiken, veel kans. Index-drempelwaarden voor een weinig/veel kans op PML zijn afhankelijk van de specifieke anti-JCV-antilichaamtest die wordt gebruikt. Bij vermeend veel kans, de behandeling alleen voortzetten als de voordelen opwegen tegen de nadelen. Test op anti-JCV-antilichamen vóór de start van de behandeling; test vervolgens elke 6 maanden gedurende de behandeling bij patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest (ELISA) en na 2 jaar behandeling met natalizumab bij patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) geeft informatie voor risicostratificatie. De test niet gebruiken voor diagnose van PML. Plasmaferese (PLEX) of i.v. immunoglobuline (IVg) kan interpretatie van de test beïnvloeden; na PLEX niet binnen 2 weken op anti-JCV-antilichamen testen (vanwege verwijdering van antilichamen uit het serum) en niet binnen 6 maanden na IVg (= 5× halfwaardetijd Ig). In een retrospectieve analyse was er tussen patiënten die wel en geen PLEX hebben ontvangen, geen verschil in overleving 2 jaar na de PML-diagnose. Zie voor informatie over Risicominimalisatiemateriaal voor voorschrijvers op db.cbg-meb.nl. Patiënten die eerder andere MS-middelen (DMT) met een immunosuppressief effect hebben gebruikt vaker controleren (als bij eerder gebruik van immunosuppressiva) omdat niet bekend is of na overschakeling een verhoogde kans op PML bestaat. Ook patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest hebben kans op PML, bijvoorbeeld bij een nieuwe JCV-infectie, een foutnegatieve test en bij een fluctuerende status van antilichamen. De patiënt dient een speciale waarschuwingskaart te krijgen; informeer de patiënt over de risico's van het middel en opnieuw over de toename ervan na twee jaar behandeling. Regelmatige controle op aanwijzingen voor PML (incl. psychiatrische en cognitieve symptomen) is aangewezen tijdens en tot circa 6 maanden na behandeling. Bij verdenking op PML of JCV-GCN de behandeling onmiddellijk opschorten totdat PML of JCV-GCN is uitgesloten en vervolgens evalueren (incl. MRI en lumbaalpunctie). Na ontwikkelen van PML de toediening permanent staken. Vervolgens controleren op 'Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome' (IRIS), dat bij bijna alle PML-patiënten binnen dagen tot weken na stoppen van natalizumab optreedt en wat tot ernstige complicaties kan leiden en fataal kan zijn.

Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten is de suggestie (uit een register in de VS) dat door verlenging van het toedieningsinterval bij i.v.-toediening (gemiddeld 6 weken) de kans op PML kleiner is dan bij het goedgekeurde interval; de werkzaamheid van de verlengde toedieningsintervallen is echter niet bekend en evenmin de risico-batenverhouding.

Geef de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten mee. Instrueer de patiënt een infectie bij de arts te melden. Wijs de patiënt op het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden vanwege de kans op overgevoeligheid.

Bij overgevoeligheidsreacties en bij optreden van opportunistische infecties de behandeling permanent staken. De meeste kans op overgevoeligheidsreacties is bij een eerste infusie en bij hernieuwde blootstelling na een intitiële korte blootstelling of na een langere periode zonder behandeling (≥ 3 mnd.).

Bij symptomen van acute retinale necrose (ARN) zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog, de patiënt doorverwijzen voor netvlies-onderzoek.

Immunogeniciteit: Bij exacerbaties of infusiegerelateerde bijwerkingen controleren op de aanwezigheid van antilichamen tegen natalizumab. Met name bij hervatten van een behandeling na een initiële korte blootstelling en een lange periode zonder behandeling is er meer kans op het ontwikkelen van antilichamen tegen natalizumab en/of overgevoeligheidsreacties. Als in een test ter bevestiging van antilichamen na minstens zes weken de uitslag positief blijft, de behandeling staken.

Na staken van de behandeling blijft natalizumab nog 12 weken in het bloed.

Controleer op leverfunctiestoornissen; instrueer patiënten symptomen zoals geelzucht en braken te melden. Bij optreden van leverbeschadiging de behandeling staken.

Instrueer patiënten symptomen van trombocytopenie zoals ongebruikelijke of langdurige bloeding, petechiën of spontane blauwe plekken te melden. Overweeg bij trombocytopenie de behandeling te staken.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld. Vanwege een gebrek aan gegevens wordt gebruik bij ouderen > 65 jaar niet aanbevolen. De kinetiek bij nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.

Zolang de patiënt duizeligheid ervaart, wordt afgeraden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.

Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2^e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.

In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QT_c > 470 ms (volwassen vrouwen), QT_c > 460 ms (meisjes), of QT_c > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QT_c-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.

Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.

Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)

Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.

Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.

Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .

Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.

Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap

Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met natalizumab contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immunosuppressivum, selectieve adhesie molecuul (SAM)-remmer. Recombinant monoklonaal antilichaam tegen α₄-integrine, die in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Binding aan met name α₄β₁-integrine voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties.

Tyruko is een biosimilar van Tysabri, en is hiermee in hoge mate vergelijkbaar. Voor meer informatie over biosimilars, zie Biosimilars in de EU - Informatie voor zorgverleners.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.

Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

natalizumab hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)