Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals natalizumab.

Aan de vergoeding van natalizumab subcutaan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 natalizumab Tysabri® beoordeling opname subcutane toediening

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Siponimod wordt alleen toegepast bij actieve secundair progressieve MS (actieve SPMS). Bij actieve SPMS zijn de resultaten van siponimod niet aangetoond beter dan van interferon β. Bij behandeling met siponimod, is vooraf de bepaling van het genotype voor CYP2C9 nodig.

Aan de vergoeding van siponimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2020 siponimod Mayzent® bij actieve SPMS

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS):

• een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie;
• of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal 2 invaliderende relapsen én minimaal één gadolinium-aangekleurde laesie op de hersen-MRI of – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

• Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Vóór het starten met natalizumab: er moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; test op anti-JCV-antilichamen en tel bij overschakelen van een andere DMT tevens het volledige aantal bloedcellen.

Houd bij overschakelen van een andere 'disease modifying therapy' (DMT) rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziekteactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen direct overschakelen van interferon β en glatirameer, zolang er geen behandelinggerelateerde afwijkingen zijn zoals neutropenie en lymfopenie. Zorg bij overschakelen van dimethylfumaraat of fingolimod voor een voldoende uitwasperiode om het lymfocytenaantal te herstellen. Na stoppen met fingolimod duurt het 1–2 maanden voordat het lymfocytenaantal naar het normale bereik is. De uitwasperiode na gebruik van teriflunomide is minimaal 3,5 maanden.

Observeer patiënten gedurende de eerste 12 doses tijdens de i.v.-infusie en de s.c.-injecties en gedurende 1 uur daarna op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Als de patiënten geen infusie/injectiereacties hebben ondervonden, kan vervolgens de observatietijd van 1 uur na de i.v.-infusie of de s.c.-injectie naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt. Bij hervatten van de infusie/injecties na een behandelpauze van ≥ 6 maanden, is bij de eerste 12 doses opnieuw observatie tijdens en en gedurende 1 uur na infusie/injectie aangewezen.

De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld.

Ouderen > 65 jaar: vanwege een gebrek aan gegevens niet gebruiken.

Verminderde nier- of leverfunctie: op grond van kinetisch gegevens is een dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.

Toediening

• Infusievloeistof: niet toedienen als bolusinjectie. Om de infusievloeistof te reconstitueren 15 ml concentraat injecteren in 100 ml natriumchloride-oplossing 0,9%. Na verdunning (met 100 ml natriumchloride 0,9%) bevat de infusievloeistof 2,6 mg/ml natalizumab;
• S.c.-injectie: plaatsen in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm; niet injecteren op plaatsen waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd, geïnfecteerd is of littekens vertoont. Plaats de tweede s.c.-injectie meer dan 3 cm van de eerste injectieplaats.

Doseringen

Vóór begin van de behandeling: 1) bepaal het genotype voor CYP2C9, en daarmee de metabolizer-status voor CYP2C9; bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype is siponimod gecontra-indiceerd; 2) vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen; 3) sluit zwangerschap uit; 4) zorg voor een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden.

Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar siponimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Bepaal daarom vóór de start met siponimod het aantal perifere lymfocyten (CBC), om te controleren of de immuunsysteemeffecten van de eerdere behandeling zijn verdwenen. Na staken van interferon-β of glatirameer kan men normaliter direct starten met siponimod. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, niet starten met siponimod na behandeling met alemtuzumab.

CYP2C9-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Bij vergeten van een dosis tijdens de titratiefase in de eerste zes dagen: de titratie opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking. Bij vergeten van een dosis na dag zes deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.

Na onderbreking van de onderhoudsbehandeling gedurende vier of meer opeenvolgende dagelijkse doses, opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking.

Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.

Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.

Bij verminderde leverfunctie: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig, hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is siponimod gecontra-indiceerd.

Toediening: de tablet heel doorslikken met wat water. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Tijdens de titratie in de eerste zes dagen de tabletten s’ochtends innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, artralgie, vermoeidheid, infusiegerelateerde bijwerkingen (tijdens of < 1 uur na infusie) bij 23% (t.o.v. 19% bij placebo).

Vaak (1-10%): herpesinfectie (HSV), overgevoeligheid, anemie, verhoogde leverfunctiewaarden, dyspneu, braken, rigor, koorts, rillingen, reacties op de injectie/infusieplaats, jeuk, huiduitslag, urticaria, overmatig blozen. Bij 6% ontwikkelen zich persisterende antilichamen tegen natalizumab en bij nog eens 4% eenmalige antilichamen.

Soms (0,1-1%): anafylactische reacties, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (fataal verloop is mogelijk). Trombocytopenie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), eosinofilie. Gezichtsoedeem.

Zelden (0,01-0,1%): herpes oftalmisch, hemolytische anemie, verhoogde waarden voor kernhoudende rode cellen, hyperbilirubinemie, angio-oedeem.

Verder zijn gemeld:

• cryptosporidium-diarree; andere opportunistische infecties, waarvan sommige fataal. Herpes-meningo-encefalitis. Necrotiserende herpes-retinopathie, acute retinale necrose (ARN) aan een of beide ogen, soms leidend tot blindheid;
• JC-virus granulaire-cel-neuropathie (JCV-GCN);
• overige symptomen horend bij een overgevoeligheidsreactie zoals hypotensie, hypertensie, pijn op de borst;
• leverbeschadiging;
• verhoogde waarden (binnen de normaalwaarden) voor lymfocyten, monocyten en basofielen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging van leverenzymwaarden.

Vaak (1-10%): Herpes zoster. Naevus naevocellularis, basaalcelcarcinoom. Lymfopenie. Duizeligheid, convulsie, tremor. Macula-oedeem. Bradycardie, atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads). Misselijkheid, diarree. Pijn in extremiteit. Perifeer oedeem, asthenie. Verlaagde longfunctietest.

Soms (0,1-1%): plaveiselcelcarcinoom.

Zelden: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Verder is gemeld: cryptokokkenmeningitis (CM) .

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere ziektemodificerende behandelingen (DMT) is gecontra-indiceerd.

Interacties

Wees voorzichtig met gelijktijdige immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (waaronder corticosteroïden) en in de weken nadat deze middelen zijn gestopt, vanwege additieve immuuneffecten. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met siponimod niet aanbevolen.

Siponimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van antiaritmica uit klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol), QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, hartslagverlagende calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem) of andere stoffen die de hartslag kunnen verlagen (bv. ivabradine of digoxine), vanwege de mogelijke additieve effecten op de hartslag. Over gelijktijdig gebruik zijn geen gegevens beschikbaar. Als siponimod bij dergelijke patiënten wordt overwogen, advies van een cardioloog vragen voor overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of voor het bepalen van een geschikte monitoring bij de start van de behandeling.

Siponimod kan het bradyaritmische effect van andere middelen, zoals β-blokkers versterken. Als bij een chronische behandeling met β-blokkers de hartslag in rust ≤50 slagen/min is, de behandeling met β-blokkers onderbreken totdat de hartslag weer op de uitgangswaarde van > 50 slagen/min is; na titratie van siponimod tot de beoogde onderhoudsdosis kan men de β-blokker herstarten. Bij chronische behandeling met β-blokkers en een hartslag in rust >50 slagen/min kan men siponimod gewoon starten. Ook bij patiënten op een stabiele dosering siponimod kan men met een β-blokker starten.

Tijdens en tot 4 weken na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Als siponimod 1 week vóór de vaccinatie wordt onderbroken is er geen verstoring van het effect van de vaccinatie. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Siponimod wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 (voor 79%) en in mindere mate (18,5%) door CYP3A4. Siponimod daarom niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die matige CYP2C9- én matige of krachtige CYP3A4-remming veroorzaken. Dit gelijktijdig toegediende geneesmiddelregime kan bestaan uit een gecombineerde matige remmer van zowel CYP2C9 als CYP3A4 (zoals fluconazol) of een matige CYP2C9-remmer in combinatie met een afzonderlijke matige of krachtige CYP3A4-remmer. Voor alle genotypen, met uitzondering van patiënten met een CYP2C9*2*2-genotype, is in combinatie met elk type CYP3A4- en CYP2C9-remmer maximaal een verdubbeling van de AUC van siponimod voorspeld. Bij patiënten met CYP2C9*2*2 wordt bij gelijktijdig gebruik van matige CYP2C9-/CYP3A4-remmers een 2,7-voudige toename van de AUC van siponimod verwacht. In combinatie met CYP2C9- en CYP3A4-inductoren moet men rekening houden met een afname in de blootstelling van siponimod, te weten een afname tot 76% bij gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bv. carbamazepine, rifampicine) of gecombineerde matige CYP3A4-/krachtige CYP2C9-inductoren bij alle patiënten, onafhankelijk van het genotype; en tot 51% bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren (bv. modafinil) of krachtige CYP3A4-inductoren bij patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Farmacologisch effect: Na gebruik tijdens de zwangerschap is bij zuigelingen trombocytopenie waargenomen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap natalizumab hebben gebruikt, is plaatjestelling en controle van hemoglobinewaarde en hematocrietwaarde aangewezen. Overweeg stoppen met natalizumab als een vrouw tijdens behandeling zwanger wordt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen tot relatief weinig gegevens van siponimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus, misvormingen van skelet en organen bij blootstelling aan doses die overeenkomen met de normale dagdosering siponimod. De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, siponimod staken.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 10 dagen na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
• toegenomen kans op een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten;
• combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen ('disease modifying therapy', DMT);
• maligne aandoeningen anders dan basaalcelcarcinoom.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor pinda, soja;
• immunodeficiëntiesyndroom;
• voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis;
• actieve maligniteiten;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (die ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
• voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom;
• homozygoot voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (poor metabolizer);
• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling (en continue begeleiding) alleen door specialisten met ervaring in diagnose en behandeling van MS in centra met snelle toegang tot MRI en middelen ter behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na eerdere blootstelling aan immunosuppressiva moet een immuungecompromitteerde status worden uitgesloten. Vóór de behandeling moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; deze MRI jaarlijks opnieuw uitvoeren. Frequentere MRI overwegen (om de 3–6 mnd.) bij meer kans op PML (dit is bij aanwezigheid van de hieronder genoemde 3 risicofactoren voor PML of bij > 2 jaar behandeling én een hoge anti-JCV-antilichaamindex).

De kans op PML, met mogelijk ernstige invaliditeit of eerder overlijden, neemt toe met de behandelduur, met name na 2 jaar. Ook is er meer kans op PML na eerdere behandeling met immunosuppressiva en bij aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle bovengenoemde drie risicofactoren lopen significant meer kans op het ontwikkelen van PML. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die eerder wel natalizumab en geen immunosuppressiva hebben gebruikt, houdt de hoogte van de anti-JVC-antilichaamrespons (index) verband met de hoogte van de PML-kans. Een kleine index betekent weinig kans op PML; hoge index waarden bij patiënten die > 2 jaar gebruiken, veel kans. Index-drempelwaarden voor een weinig/veel kans op PML zijn afhankelijk van de specifieke anti-JCV-antilichaamtest die wordt gebruikt. Bij vermeend veel kans, de behandeling alleen voortzetten als de voordelen opwegen tegen de nadelen. Test op anti-JCV-antilichamen vóór de start van de behandeling; test vervolgens elke 6 maanden gedurende de behandeling bij patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest (ELISA) en na 2 jaar behandeling met natalizumab bij patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) geeft informatie voor risicostratificatie. De test niet gebruiken voor diagnose van PML. Plasmaferese (PLEX) of i.v. immunoglobuline (IVg) kan interpretatie van de test beïnvloeden; na PLEX niet binnen 2 weken op anti-JCV-antilichamen testen (vanwege verwijdering van antilichamen uit het serum) en niet binnen 6 maanden na IVg (= 5× halfwaardetijd Ig). In een retrospectieve analyse was er tussen patiënten die wel en geen PLEX hebben ontvangen, geen verschil in overleving 2 jaar na de PML-diagnose. Zie voor informatie over Risicominimalisatiemateriaal voor voorschrijvers op db.cbg-meb.nl. Patiënten die eerder andere MS-middelen (DMT) met een immunosuppressief effect hebben gebruikt vaker controleren (als bij eerder gebruik van immunosuppressiva) omdat niet bekend is of na overschakeling een verhoogde kans op PML bestaat. Ook patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest hebben kans op PML, bijvoorbeeld bij een nieuwe JCV-infectie, een foutnegatieve test en bij een fluctuerende status van antilichamen. De patiënt dient een speciale waarschuwingskaart te krijgen; informeer de patiënt over de risico's van het middel en opnieuw over de toename ervan na twee jaar behandeling. Regelmatige controle op aanwijzingen voor PML (incl. psychiatrische en cognitieve symptomen) is aangewezen tijdens en tot circa 6 maanden na behandeling. Bij verdenking op PML of JCV-GCN de behandeling onmiddellijk opschorten totdat PML of JCV-GCN is uitgesloten en vervolgens evalueren (incl. MRI en lumbaalpunctie). Na ontwikkelen van PML de toediening permanent staken. Vervolgens controleren op 'Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome' (IRIS), dat bij bijna alle PML-patiënten binnen dagen tot weken na stoppen van natalizumab optreedt en wat tot ernstige complicaties kan leiden en fataal kan zijn.

Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten is de suggestie (uit een register in de VS) dat door verlenging van het toedieningsinterval bij i.v.-toediening (gemiddeld 6 weken) de kans op PML kleiner is dan bij het goedgekeurde interval; de werkzaamheid van de verlengde toedieningsintervallen is echter niet bekend en evenmin de risico-batenverhouding.

Geef de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten mee. Instrueer de patiënt een infectie bij de arts te melden. Wijs de patiënt op het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden vanwege de kans op overgevoeligheid.

Bij overgevoeligheidsreacties en bij optreden van opportunistische infecties de behandeling permanent staken. De meeste kans op overgevoeligheidsreacties is bij een eerste infusie en bij hernieuwde blootstelling na een intitiële korte blootstelling of na een langere periode zonder behandeling (≥ 3 mnd.).

Bij symptomen van acute retinale necrose (ARN) zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog, de patiënt doorverwijzen voor netvlies-onderzoek.

Immunogeniciteit: Bij exacerbaties of infusiegerelateerde bijwerkingen controleren op de aanwezigheid van antilichamen tegen natalizumab. Met name bij hervatten van een behandeling na een initiële korte blootstelling en een lange periode zonder behandeling is er meer kans op het ontwikkelen van antilichamen tegen natalizumab en/of overgevoeligheidsreacties. Als in een test ter bevestiging van antilichamen na minstens zes weken de uitslag positief blijft, de behandeling staken.

Na staken van de behandeling blijft natalizumab nog 12 weken in het bloed.

Controleer op leverfunctiestoornissen; instrueer patiënten symptomen zoals geelzucht en braken te melden. Bij optreden van leverbeschadiging de behandeling staken.

Instrueer patiënten symptomen van trombocytopenie zoals ongebruikelijke of langdurige bloeding, petechiën of spontane blauwe plekken te melden. Overweeg bij trombocytopenie de behandeling te staken.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld. Vanwege een gebrek aan gegevens wordt gebruik bij ouderen > 65 jaar niet aanbevolen. De kinetiek bij nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.

Zolang de patiënt duizeligheid ervaart, wordt afgeraden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire effecten

Siponimod geeft binnen het uur na start van de behandeling een tijdelijke afname van de hartslag, daarom bouwt men de dosis de eerste zes dagen via titratie op. De daling is op dag 1 na ca. 3 tot 4 uur maximaal (met gem. 5 tot 6 slagen/min). Gedurende de volgende dagen, is de verlaging maximaal op dag 5 tot 6, maar geringer dan op dag 1. Bij een continue toediening stijgt de hartslag na dag zes en bereikt deze weer placebowaarden binnen 10 dagen na de start van de behandeling. Symptomen van bradycardie (duizeligheid en niet-cardiale pijn op de borst) en hoofdpijn verdwijnen binnen 24 uur; deze behandelen en monitoring voortgezetten totdat de symptomen zijn verdwenen; indien nodig kunnen ze met parenteraal atropine of isoprenaline worden tegengegaan.

Tijdelijke vertraging van de atrioventriculaire geleiding is ook waargenomen aan de start van de behandeling, gepaard gaande met de hartslagdaling; deze verdwijnt meestal binnen 24 uur. De vertraging manifesteert zich meestal als eerstegraads atrioventriculair (AV) blok (verlengd PR-interval) op ECG.

Controles: Vóór de start van de behandeling moet bij patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok (type Mobitz-I), voorgeschiedenis van myocardinfarct, of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I en II), een ECG beschikbaar zijn. Controleer deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van zes uur op klachten en verschijnselen van bradycardie. Als bradyaritmie of geleidingsgerelateerde klachten optreden of als het ECG zes uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c ≥ 500 ms, start dan met een geschikte behandeling en zet de observatie voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van zes uur na de tweede dosis.

Niet gebruiken bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen. Als bij deze patiënten siponimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoringstrategie voor start van de behandeling. Bij patiënten met bestaande significante QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, eerst advies van een cardioloog inwinnen voor de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling.

Controleer de bloeddruk tijdens behandeling regelmatig. Wees voorzichtig met patiënten met ongecontroleerde hypertensie; siponimod heeft een bloeddrukverhogend effect (na zes maanden systolisch 3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg); patiënten met ongecontroleerde hypertensie waren bovendien uitgesloten in de klinische studies met siponimod.

Infectierisico

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na staken, van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC, op maand 3-4 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de dosering verlagen tot 1 mg/dag. Als de patiënt al werd behandeld met 1 mg/dag de behandeling onderbreken totdat herstel (≥ 0,6 × 10⁹/l) is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Bij een ernstige actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 3–4 weken na staken van de behandeling is waakzaamheid voor infectie geboden. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Cryptococcus-meningitis is gemeld bij siponimod. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld. De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Herpesvirusinfectie (waaronder meningitis of meningo-encefalitis door varicella-zostervirus; VZV) is gemeld. Bij optreden van meningitis of meningo-encefalitis siponimod stoppen.

Vaccinatie: Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het VZV vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd tijdens behandeling en tot vier weken na het stoppen met siponimod gebruik van levend verzwakte vaccins. Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn; daarom 1 week vóór tot vier weken na een geplande vaccinatie de behandeling staken. Hou dan wel rekening met opnieuw optreden van ziekteactiviteit.

Overige waarschuwingen

Huidkanker: Basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren (waaronder plaveiselcelcarcinoom) zijn gemeld vooral bij langere blootstelling aan siponimod. Zorg voor huidonderzoek bij de start van de behandeling en na elke 6-12 maanden en laat patiënten verdachte huidlaesies onmiddellijk melden. Tijdens behandeling dienen patiënten zich te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES): Plan bij onverwachte neurologische of psychische klachten/verschijnselen (bv. cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen, corticale visuele stoornissen of andere neurologische corticale klachten/verschijnselen of klachten/verschijnselen die wijzen op een verhoging van de intracraniale druk) of bij een versnelde neurologische achteruitgang direct een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek en overweeg een MRI; zeldzame gevallen van PRES zijn gemeld voor een andere S1P-receptormodulator, maar niet bij siponimod.

Macula-oedeem: Vanwege de kans op macula-oedeem 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula). Verder moeten patiënten gezichtsstoornissen die optreden tijdens de behandeling melden en wordt dan onderzoek van de oogfundus, inclusief macula aangeraden. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus, uveïtis of een retina-aandoening is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverfunctiestoornis: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis start van de behandeling uit totdat deze is verdwenen. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden controleren en bij bevestiging van een aanzienlijke leverbeschadiging de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een andere S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld; na staken met siponimod controleren op relevante klachten en symptomen van mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en indien nodig een geschikte behandeling instellen. Na staken van de behandeling blijft siponimod max. 10 dagen in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten binnen 10 dagen na het staken van de behandeling terug naar het normale bereik; resteffecten zoals verlaging van het perifere lymfocytenaantal kunnen echter 3–4 weken aanhouden na de laatste dosis. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom na het staken met siponimod gedurende deze periode voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva; zie verder de rubriek interacties.

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.

Verstoring van testen: Omdat siponimod het aantal lymfocyten in het bloed vermindert door herdistributie, kan men de lymfocyten-subsets niet bepalen vanuit het aantal lymfocyten in het perifere bloed. Ook voor laboratoriumtesten waarvoor circulerende mononucleaire cellen nodig zijn, zijn daarom grotere bloedvolumes nodig.

Hulpstoffen: Vanwege sojalecithine (in tabletten) is gebruik gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pinda's of soja.

Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.

Rijvaardigheid: Omdat bij de start van de behandeling incidenteel duizeligheid optreedt mogen patiënten op de eerste dag van de behandeling geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met natalizumab contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan siponimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen. Neem voor informatie over een vergiftiging met siponimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immunosuppressivum, selectieve adhesie molecuul (SAM)-remmer. Recombinant monoklonaal antilichaam tegen α₄-integrine, die in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Binding aan met name α₄β₁-integrine voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties.

Tyruko is een biosimilar van Tysabri, en is hiermee in hoge mate vergelijkbaar. Voor meer informatie over biosimilars, zie Biosimilars in de EU - Informatie voor zorgverleners.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het centraal zenuwstelsel en beperkt de centrale ontsteking.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

natalizumab hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

siponimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten