Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Paxlovid
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Verpakkingsvorm
- combinatieverpakking
Bevat per blisterverpakking voor één dag: 2 gedeelten met in elk 2 tabletten nirmatrelvir 150 mg en 1 tablet ritonavir 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Prevymis infusie XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 12 ml
Prevymis tablet Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 240 mg, 480 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van volwassenen met COVID-19 met een mild beloop in de eerstelijnszorg, bestaat zo nodig uit symptoombestrijding met paracetamol (voorkeur) of een NSAID. Start bij een matig ernstig of zeer ernstig beloop in de tweedelijnszorg met dexamethason, naast optimale ondersteunende zorg en tromboseprofylaxe. Voeg tocilizumab toe bij een matig ernstig beloop bij CRP ≥ 75 mg/l en noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie, of bij een zeer ernstig beloop binnen 24 uur na opname op de IC (indien niet eerder gegeven).
Overweeg nirmatrelvir/ritonavir alleen bij een patiënt in de eerstelijnszorg die nog geen zuurstof-aanvulling nodig heeft, maar met het risico op een zeer ernstig beloop.
De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Aan de vergoeding van nirmatrelvir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is letermovir toe te voegen aan CMV-DNA-controle en zo nodig pre-emptieve therapie.
Voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-ziekte bij volwassen CMV-seronegatieve [R-] ontvangers van een niertransplantaat van een CMV-seropositieve donor (D+) is geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Behandeling van 'Coronavirus disease 2019' (COVID–19) bij volwassenen die (nog) geen aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben en een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID–19.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Als profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij volwassen CMV-seropositieve (R+) ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
- Als profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-ziekte bij volwassen CMV-seronegatieve ontvangers van een niertransplantaat van een CMV-seropositieve donor (D+/R-).
Doseringen
COVID–19, zonder aanvullende zuurstoftherapie, met verhoogd risico op progressie naar ernstige COVID-19
Volwassenen
Zo snel mogelijk binnen 5 dagen na aanvang van de symptomen starten met om de 12 uur: 300 mg nirmatrelvir (2 tabletten) samen met 100 mg ritonavir (1 tablet). Behandelduur: 5 dagen. Voltooi de hele behandelkuur, zelfs bij opname in het ziekenhuis vanwege ernstige COVID-19 of een kritieke fase daarin (met bv. IC-opname) na aanvang van deze behandeling.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 60 ml/min tot < 90 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min - 59 ml/min) de dosis verlagen naar: 150 mg nirmatrelvir (1 tablet) en 100 mg ritonavir (1 tablet) om de 12 uur, gedurende 5 dagen (deze dosisaanpassing is niet klinisch getest). Instrueer zo'n patiënt goed dat deze om de 12 uur slechts één tablet nirmatrelvir, met de tablet ritonavir, dient in te nemen (in de blisterverpakking voor één dag zijn nl. 2 gedeelten met elk 2 tabletten nirmatrelvir en 1 tablet ritonavir aanwezig). Nirmatrelvir/ritonavir niet gebruiken bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min, waaronder patiënten met terminaal nierfalen die hemodialyse ondergaan).
Verminderde leverfunctie: Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Nirmatrelvir/ritonavir niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10), er zijn geen farmacokinetische of klinische gegevens beschikbaar over de toepassing hierbij.
Vergeten dosis: Als dit bemerkt wordt binnen 8 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, de dosis zo snel mogelijk alsnog innemen en het doseerschema hervatten. Als de vergeten dosis pas meer dan 8 uur later bemerkt wordt, de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis volgens het normaal geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Therapie die ritonavir of cobicistat bevat: Bij gelijktijdige behandeling met een therapie die cobicistat of (ook) ritonavir bevat: geen dosisaanpassing nodig. Ga door met het behandelen als een therapie tegen een HIV- of HCV-infectie, cobicistat of (ook) ritonavir bevat.
Toediening
- Nirmatrelvir tegelijk innemen met ritonavir. Het niet tegelijk innemen zal resulteren in te lage plasmaspiegels van nirmatrelvir om het gewenste therapeutische effect te bereiken.
- De tabletten heel innemen met water (niet kauwen, fijnmaken of breken).
- Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
Bij het wisselen tussen tabletten en het concentraat voor infusie is geen dosisaanpassing nodig.
Profylaxe van CMV-reactivatie en -ziekte bij CMV R + ontvangers van een HSCT
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal of i.v.: 480 mg 1×/dag. Begin ná de HSCT; dit mag op de dag van de HSCT zelf zijn. Begin niet later dan 28 dagen na de transplantatie. De behandeling mag vóór of ná het aanslaan van de donorstamcellen opgestart worden. De profylaxe tot 100 dagen na de transplantatie voortzetten. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na de HSCT kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactie nuttig zijn; weeg voortgezet gebruik zorgvuldig af. Gebruik van letermovir langer dan 200 dagen is niet klinisch onderzocht.
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine: Pas de dosering letermovir als volgt aan: wanneer met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met letermovir is opgestart, de volgende dosis letermovir verlagen naar 240 mg 1×/dag, als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat met letermovir is begonnen de volgende dosis letermovir (terug) verhogen naar 480 mg 1×/dag, wanneer de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege een hoge concentratie ciclosporine, is geen dosisaanpassing van letermovir nodig.
Profylaxe van CMV-ziekte bij een CMV-seronegatieve ontvanger van een niertransplantaat van een CMV-positieve donor (D+/R-)
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal of i.v.: 480 mg 1×/dag. De behandeling opstarten op de dag van transplantatie, niet later dan 7 dagen na de niertransplantatie; voortzetten tot 200 dagen na de transplantatie.
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine: Pas de dosering letermovir als volgt aan: wanneer met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met letermovir is opgestart, de volgende dosis letermovir verlagen naar 240 mg 1×/dag, als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat met letermovir is begonnen de volgende dosis letermovir (terug) verhogen naar 480 mg 1×/dag, wanneer de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege een hoge concentratie ciclosporine, is geen dosisaanpassing van letermovir nodig.
Verminderde leverfunctie
- Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) wordt letermovir niet aanbevolen.
Verminderde nierfunctie
- Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (onderzocht bij een creatinineklaring ≥ 12 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig.
- Er kan geen dosisaanbeveling gedaan worden voor patiënten met een terminale nierziekte (creatinineklaring < 12 ml/min) met of zonder dialyse vanwege onvoldoende gegevens over toepassing hierbij.
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis: Letermovir wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7-9) mét een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 12-60 ml/min).
Gemiste dosis: Deze zo snel mogelijk inhalen, is het echter al tijd voor de volgende dosis, dan de gemiste dosis overslaan en doorgaan met het normale doseerschema; geen dubbele dosis toepassen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening
- Oraal: De tablet in zijn geheel doorslikken (met of zonder voedsel) zonder deze te delen, kauwen of fijn te maken.
- Intraveneus: Na verdunning van het concentraat toedienen via i.v. infusie, via een perifere of centraal veneuze katheter gedurende ca. 60 min. Hierbij gebruik maken van een steriel 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter. Niet toedienen als i.v. (bolus)injectie.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, smaakstoornis. Misselijkheid, braken, diarree.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid waaronder huiduitslag. Hypertensie. Buikpijn. Spierpijn.
Zelden: (0,01-0,1%): anafylaxie, toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), jeuk. Malaise.
Van gebruik van ritonavir zijn verder gemeld: verhoging van levertransaminasen, hepatitis en geelzucht.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hoofdpijn, (draai)duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Buikpijn. Spierspasmen. Perifeer oedeem. Vermoeidheid. Verhoogde waarden ASAT, ALAT en creatinine.
Interacties
Nirmatrelvir en ritonavir zijn substraten voor CYP3A4. Starten met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, kan de plasmaconcentraties van nirmatrelvir en ritonavir respectievelijk verhogen of verlagen.
Ritonavir is een krachtige remmer van CY3A en CYP2D6, en kan ook het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Hierdoor kan de blootstelling aan middelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen, of het transport-eiwit Pgp, significant toenemen.
Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant van nirmatrelvir/ritonavir gelijktijdige toepassing met de volgende middelen (leidraad, geen volledig overzicht):
- α-blokkers: alfuzosine, silodosine;
- analgetica: pethidine, piroxicam;
- antiaritmica: kinidine, propafenon;
- anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon;
- antipsychotica/neuroleptica: cariprazine, clozapine, lurasidon, pimozide, quetiapine;
- colchicine;
- eletriptan;
- eplerenon, finerenon, ivabradine;
- ergotderivaten (bv. ergotamine, methylergometrine);
- fosfodi-esterase-5-remmers (PDE5-remmers): avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil;
- geneesmiddelen tegen kanker: apalutamide, enzalutamide, neratinib, venetoclax;
- lipidenverlagende middelen: lomitapide, simvastatine;
- lumacaftor/ivacaftor;
- naloxegol;
- rifampicine;
- sedativa/hypnotica: clorazepinezuur, diazepam, flurazepam, oraal toegediend midazolam;
- sint-janskruid;
- tolvaptan;
- voclosporine.
De bloedconcentraties van de immunosuppressiva ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus stijgen naar verwachting. Overweeg gelijktijdige toediening alleen met nauwgezette en regelmatige controle van de bloedconcentraties van deze middelen, om de dosis van het immunosuppressivum te verlagen en om overmatige blootstelling aan en de daaropvolgende toename van ernstige bijwerkingen van het middel te voorkómen. Controleer niet alleen tijdens de gelijktijdige behandeling, maar ook daarna.
Deze behandeling niet starten na recent staken van een CYP3A-inductor (bv. apalutamide, enzalutamide, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid). De werking van een recent gestopte CYP3A-inductor kan namelijk enige tijd aanhouden, meestal ca. 2 weken.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van nirmatrelvir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina COVID-19 Drug Interactions van de University of Liverpool. Let er op dat de aldaar geboden informatie kan verschillen met bovenstaande informatie.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Interacties
Gecontra-indiceerd is gelijktijdige toediening met pimozide, sint-janskruid of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine). Als letermovir wordt gecombineerd met ciclosporine is ook gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine en rosuvastatine gecontra-indiceerd.
Letermovir is substraat voor de hepatische opnametransporters OATP1B1/3, UGT1A1 en -3, en de efflux-transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP) in lever en darmen. Gelijktijdige toediening met matige of krachtige inductoren van deze transporters en/of enzymen wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot een subtherapeutische blootstelling aan letermovir. Bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine (een sterke OATP1B1/3-remmer) neemt de blootstelling aan letermovir toe; pas de dosering letermovir aan (zie rubriek Doseringen).
Letermovir is een algemene inductor van diverse enzymen en transporters (waaronder CYP2C9/-2C19 en intestinaal Pgp), dit kan de plasmaconcentratie van middelen die substraat zijn van deze enzymen en transporters verlagen. Inductie kan verwacht worden, behalve wanneer een enzym of transporter ook geremd wordt. Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na 10-14 dagen van behandeling. Letermovir is in vivo een matig sterke remmer van CYP3A, het remt ook OATP1B1/3. In vitro is het ook remmer van CYP2C8, -2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en OAT3 bij in vivo relevante concentraties. Het netto in-vivo effect op middelen die substraat zijn van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1 is onbekend; plasmaconcentraties van geneesmiddelen substraat voor deze enzymen of transporters kunnen toenemen of afnemen bij combinatie met letermovir; aanvullende controle is daarom raadzaam. Het algehele interactiepotentieel en klinische consequenties kunnen anders zijn wanneer ciclosporine (een sterke OATP1B1/3-remmer) gelijktijdig wordt gebruikt.
Zie verder voor een overzicht van vastgestelde of mogelijk klinisch significante interacties per middel (incl. benodigde dosisaanpassingen en controles) rubriek 4.5 in de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over gebruik van de combinatie nirmatrelvir/ritonavir tijdens de zwangerschap. Gegevens over een groot aantal vrouwen (> 3550 volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry) die ritonavir (zonder nirmatrelvir) gebruikten in het 1e trimester, geven geen aanwijzingen voor een stijging in het percentage structurele malformaties bij hun nakomelingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor misvormingen of een effect op de levensvatbaarheid. Wel is een lager lichaamsgewicht van de foetussen waargenomen (bij toediening van nirmatrelvir of ritonavir).
Advies: Gebruik ontraden, tenzij de klinische conditie behandeling met nirmatrelvir/ritonavir noodzakelijk maakt.
Overig: Vruchtbare vrouwen dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling, en uit voorzorg nog gedurende 7 dagen erna. Omdat het gebruik van ritonavir de werkzaamheid van gecombineerde hormonale anticonceptiva kan beïnvloeden, de patiënt instrueren om een andere effectieve anticonceptiemethode, of een extra barriéremiddel, te gebruiken tijdens de behandeling en tot één menstruatiecyclus na de voltooiing van de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen, waarbij ook maternale toxiciteit werd waargenomen, schadelijk gebleken (o.a. lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, variaties en misvormingen in wervels, ribben en bekken).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Nirmatrelvir: Onbekend bij mens en dier . Ritonavir: Ja.
Farmacologisch effect: Onbekend wat de effecten zijn op de zuigeling of melkproductie. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel, óf het geven van borstvoeding ontraden tot 7 dagen erna.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Voor contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Risico ernstige bijwerkingen door interacties: de interacties met andere geneesmiddelen kunnen leiden tot:
- klinisch significante bijwerkingen met ernstige tot fatale incidenten tot gevolg, door grotere blootstellingen aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen;
- klinisch significante bijwerkingen door grotere blootstellingen aan nirmatrelvir en/of ritonavir;
- verlies van therapeutisch effect van nirmatrelvir/ritonavir en mogelijke ontwikkeling van virale resistentie.
Houd daarom rekening met de mogelijkheid van interacties vóór en tijdens de behandeling; gelijktijdig toegediende geneesmiddelen herzien tijdens de behandeling en controleer de patiënt op bijwerkingen die in verband staan met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Ernstig verminderde nierfunctie kan leiden tot een te hoge blootstelling en mogelijk toxiciteit. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over toepassing bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min, incl. terminaal nierfalen). Er is geen doseeradvies. Gebruik wordt ontraden.
Hepatotoxiciteit en leverfunctie: wees voorzichtig bij bestaande leverziekten, afwijkingen in de leverenzymen of hepatitis, omdat verhoging van levertransaminasen, geelzucht en klinische hepatitis zijn voorgekomen na gebruik van ritonavir. Niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie; er zijn geen farmacokinetische of klinische gegevens.
Controleer regelmatig de bloeddruk, met name bij ouderen, omdat zij een hoger risico van complicaties van hypertensie hebben. Hypertensie, over het algemeen niet ernstig en van voorbijgaande aard, is gemeld gedurende de behandeling met nirmatrelvir/ritonavir.
Risico ontwikkeling HIV-resistentie: omdat nirmatrelvir gelijktijdig wordt toegediend met de HIV-proteaseremmer ritonavir (vanwege diens CYP3A-remmende eigenschappen) kan er het risico zijn dat HIV-1 resistent wordt voor HIV-proteaseremmers bij mensen met een HIV-1-infectie die niet onder controle, of niet gediagnosticeerd, is.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld, er zijn geen gegevens.
Waarschuwingen en voorzorgen
Monitoring van CMV-DNA bij HSCT-ontvangers: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid vastgesteld bij HSCT-patiënten met een negatief CMV-DNA-testresultaat vóór het opstarten van de profylaxe. Het CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot week 14 na de stamceltransplantatie, vervolgens tweewekelijks tot week 24. In gevallen van klinisch significante CMV-DNA-emie of -ziekte werd de profylaxe stopgezet en werd pre-emptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij wie de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij aanvang positief bleek te zijn kon de profylaxe worden voortgezet als er niet aan de criteria voor PET werd voldaan.
Virale resistentie: in celkweek zijn CMV-mutanten gevonden die leiden tot een verminderde gevoeligheid voor letermovir, het gaat om substituties in genen die coderen voor het CMV-DNA-terminase. Sommige van de mutaties zijn waargenomen bij patiënten bij wie de profylaxe faalde in klinisch onderzoek. Zie voor meer informatie hierover het kopje Virale resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisresistentie met middelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk. Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken voor CMV-DNA-polymeraseremmers (foscarnet, (val)ganciclovir). Er is geen antagonisme waargenomen in combinatie met maribavir.
Onvoldoende onderzocht: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- terminale nierziekte (met of zonder dialyse); er is geen onderzoek gedaan naar de toepassing hierbij;
- patiënten < 18 jaar;
- gebruik van letermovir langer dan 200 dagen na stamceltransplantatie.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met nirmatrelvir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Bij gebruik van doses variërend van 720-1440 mg gedurende 14 dagen geen andere symptomen dan de beschreven bijwerkingen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met letermovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteaseremmer. Nirmatrelvir is een remmer van de SARS-CoV-2-hoofdprotease, Mpro, dat ook wel nsp5-protease wordt genoemd, of '3C-like'-protease (3CLpro, voluit SARS-CoV-2 3-chymotrypsin-like cysteïne protease enzyme). Remming van deze protease zorgt ervoor dat het enzym geen polyproteïnevoorlopers kan verwerken. Hierdoor wordt de virale replicatie voorkomen. Nirmatrelvir is een substraat voor het leverenzym CYP3A4.
Ritonavir remt de afbraak van nirmatrelvir die door CYP3A4 gemedieerd wordt, waardoor de plasmaconcentratie van nirmatrelvir toeneemt en de antivirale werking langer aanhoudt. Ritonavir bezit zelf geen activiteit tegen SARS-CoV-2.
Kinetische gegevens
| Resorptie | Voedsel heeft weinig invloed op de absorptie. Met een vetrijke maaltijd verhoogt de Cmax met ca. 61% en de blootstelling (AUC) aan nirmatrelvir neemt in bescheiden mate (20%) toe in vergelijking met in nuchtere toestand. |
| F | De biologische beschikbaarheid van nirmatrelvir (niet i.c.m. ritonavir) is laag door snelle metabole klaring. |
| Overig | De lage dosis ritonavir, als farmacokinetische versterker ('booster'), remt de van CYP3A4 afhankelijke metabole klaring van nirmatrelvir sterk. Dit resulteert in hoge en aanhoudende concentraties nirmatrelvir. |
| T max | ca. 3 uur (nirmatrelvir), ca. 4 uur (ritonavir). |
| Eiwitbinding | ca. 69% (nirmatrelvir gegeven i.c.m. ritonavir), ca. 98–99% (ritonavir). |
| Metabolisering | nirmatrelvir is substraat voor CYP3A4, en niet voor andere CYP-enzymen. Door toediening i.c.m. ritonavir (een CYP3A4-remmer) is de metabole klaring van nirmatrelvir zeer beperkt. Ritonavir: uitgebreid in de lever door vooral CYP3A, in mindere mate door CYP2D6. |
| Eliminatie | nirmatrelvir gegeven i.c.m. ritonavir voor ca. 50% onveranderd via de nieren, voor ca. 35% met de feces. In de urine en feces worden ook oxidatieve metabolieten aangetroffen. Ritonavir vnl. via het hepatobiliaire systeem, met de feces (ca. 86%). |
| T 1/2el | ca. 6,1 uur (voor beide stoffen). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van DNA voor de productie van nieuwe viruspartikels. Letermovir tast de vorming van virale genomen met de juiste eenheidslengte aan en interfereert met de rijping van virionen.
Kinetische gegevens
| F | bij HSCT-ontvangers: oraal ca. 35%, met een grote interindividuele variabiliteit (van ca. 37%), bij combinatie met ciclosporine geschat op 85%. |
| F | bij ontvangers van een niertransplantaat: oraal ca. 60%, toegediend zonder ciclosporine. |
| T max | oraal na 1,5-3,0 uur. |
| V d | ca. 0,65 l/kg. |
| Overig | Er is distributie naar de organen en weefsels, waarbij de hoogste concentraties bereikt worden in het maag-darmkanaal, de galwegen en lever, de laagste concentraties in de hersenen. |
| Overig | De steady-state wordt in 9-10 dagen bereikt. |
| Eiwitbinding | ca. 98%. |
| Metabolisering | opname in hepatocyten door de opnametransporters OATP1B1/3, daarna deels UGT1A1/1A3-gemedieerde glucuronidering. |
| Eliminatie | grotendeels onveranderd via de gal met de feces (ca. 93% van de dosis), een kleine hoeveelheid als acyl-glucuronide (ca. 6% van de dosis), met de urine < 2% van de dosis. Het is onbekend of dialyse significant kan bijdragen aan eliminatie uit de circulatie. |
| T 1/2el | ca. 12 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
nirmatrelvir/ritonavir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.
Groepsinformatie
letermovir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.