Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Nitisinon Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
Orfadin Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
- Toedieningsvorm
- Suspensie voor oraal gebruik
- Sterkte
- 4 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 90 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Miglustat
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Opfolda XGVS Amicus Therapeutics Europe Limited
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 65 mg
Yargesa
Bijlage 2
Allgen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Zavesca
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Tyrosinemie type I is een ernstige, chronische levensbedreigende aandoening. Behalve dieetmaatregelen en levertransplantatie zijn er geen therapeutische mogelijkheden. Nitisinon is, indien behandeling wordt gestart voor de leeftijd van zes–twaalf maanden, effectief gebleken in het verlengen van de overleving van patiënten met tyrosinemie type I.
Voor dit geneesmiddel is voor de indicatie alkaptonurie geen advies vastgesteld.
Advies
Bij de ziekte van Gaucher type 1 adviseert de Commissie miglustat alleen voor te schrijven aan patiënten die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C kan miglustat ook worden toegepast. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Instelling van de patiënt met miglustat kan alleen geschieden door een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen.
Aan de vergoeding van miglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Bij late-onset ziekte van Pompe kan miglustat als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa worden toegepast.
Indicaties
- Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) bij kinderen en volwassenen, in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
- Orfadin tevens: alkaptonurie (AKU) bij volwassenen.
Indicaties
Capsules 100 mg
- Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen en offlabel bij kinderen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten bij wie een enzymvervangende therapie ongeschikt is.
- Progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Capsules 65 mg
- In combinatie met cipaglucosidase alfa, als een enzymstabilisator van dit middel, voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij volwassenen met op latere leeftijd gemanifesteerde ziekte van Pompe (zure α-glucosidasedeficiëntie).
Doseringen
Erfelijke tyrosinemie type 1
Volwassenen en kinderen
Behandeling met nitisinon zo vroeg mogelijk starten, en daarnaast een fenylalanine- en tyrosinearm dieet volgen.
Nitisinon, Orfadin: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Bij een lichaamsgewicht < 20 kg de dagdosis over 2 giften verdelen, omdat er weinig gegevens zijn bij deze patiëntengroep. Indien na een maand nog steeds succinylaceton in de urine wordt aangetroffen, de dosering verhogen naar 1,5 mg/kg/dag. Een dosering van (maximaal) 2 mg/kg/dag kan nodig zijn op basis van de beoordeling van alle biochemische parameters. Bij goede biochemische uitslagen de dosering alleen aanpassen aan het toegenomen lichaamsgewicht.
Alkaptonurie
Volwassenen
Orfadin: 10 mg 1×/dag.
Toediening
- De capsule mag worden geopend en de inhoud worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in de voorgeschreven dieetvoeding, onmiddellijk voor de inname. Als gekozen is voor inname met voedsel, dit consequent handhaven.
- De suspensie goed schudden voor gebruik; onmiddellijk daarna de dosis afmeten en deze zonder verdunning langzaam oraal toedienen, bij voorkeur bij de maaltijd.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type I
Volwassenen
Capsules 100 mg: begindosis 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen (offlabel)
Zie voor de doseergegevens de pagina miglustat in het Kinderformularium van het NKFK.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
Capsules 100 mg: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen < 12 jaar
Capsules 100 mg: op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; > 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; > 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; > 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen. Gebruik ontraden bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Ziekte van Pompe
Volwassenen incl. ouderen
Capsules 65 mg: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 260 mg (= 4 capsules) eenmaal per twee weken; bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg tot < 50 kg: 195 mg (= 3 capsules) eenmaal per twee weken. Neem de capsules 1 uur, tot max. 3 uur, vóór aanvang van de infusie met cipaglucosidase alfa in.
Overweeg staken van de behandeling bij ontoereikende respons of onaanvaardbare veiligheidsrisico's. In dat geval moet zowel miglustat als cipaglucosidase alfa worden stopgezet.
Bij verminderde nierfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Bij verminderde leverfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Toediening capsules 100 mg
- de capsule met of zonder voedsel innemen;
- in geval van maag-darmklachten miglustat tussen de maaltijden innemen.
Toediening capsules 65 mg
- de capsules in zijn geheel doorslikken en innemen op een lege maag;
- 2 uur vóór tot 2 uur na inname van miglustat is vasten vereist. De volgende vloeistoffen mogen wel genuttigd worden: water, vetvrije (magere) koemelk en thee of koffie zonder melk, suiker of zoetstof. Twee uur na inname van miglustat mag de patiënt weer normaal eten en drinken;
- als de miglustat-dosis wordt gemist, de behandeling alsnog zo snel mogelijk laten plaatsvinden. Als miglustat niet is ingenomen, begin dan niet met de cipaglucosidase alfa-infusie. De cipaglucosidase alfa-infusie kan 1 uur ná inname van miglustat beginnen.
Bijwerkingen
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gebaseerd op kinderen, gezien de start van de behandeling zo snel mogelijk na stelling van de diagnose (hielprik). Er zijn geen aanwijzingen dat het bijwerkingenprofiel verschilt voor volwassenen.
Zeer vaak (> 10%): verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): reversibele trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie. Conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn.
Soms (0,1-1%): leukocytose. Blefaritis. Jeuk, (erythemateuze) huiduitslag, exfoliatieve dermatitis.
Bij alkaptonurie
Zeer vaak (> 10%): keratopathie, oogpijn. Verhoogde tyrosineconcentratie.
Vaak (1-10%): bronchitis, pneumonie. Jeuk, huiduitslag.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, flatulentie, buikpijn. Gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, abdominale distensie, obstipatie. Paresthesie, perifere neuropathie, hypo-esthesie, ataxie, amnesie, hoofdpijn, duizeligheid. Spierspasmen, spierzwakte. Slapeloosheid, depressie, verlaagd libido. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise. Afwijkende zenuwgeleidingstest.
Soms (0,1-1%): onaangenaam gevoel in de buik, gejaagd gevoel.
Verder zijn gemeld: cognitieve disfunctie. Bij de ziekte van Niemann-Pick type C: afname van de lengtegroei bij kinderen, ziekte van Crohn.
Maag-darmklachten kunnen aan het begin van de behandeling optreden of met tussenpozen tijdens de behandeling. Tremoren beginnen meestal in de eerste maand van de behandeling en verdwijnen veelal na 1–3 maanden van behandeling.
Interacties
Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4, dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van sterke remmers of induceerders van CYP3A4.
Nitison is een matige remmer van CYP2C9. De plasmaconcentratie van middelen die hoofdzakelijk via dit enzym worden gemetaboliseerd, kan hierdoor toenemen; bv. de blootstelling aan tolbutamide neemt met een factor 2,3 toe. Controleer nauwlettend bij gelijktijdig gebruik van CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals vitamine K-antagonisten en fenytoïne. Dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn.
Nitison is een zwakke remmer van OAT1 en OAT3; hierdoor neemt de blootstelling aan furosemide met een factor 1,7 toe.
Interacties
Op basis van relatief weinig gegevens kan imiglucerase de blootstelling aan miglustat verminderen.
Miglustat remt de enzymatische functie van bepaalde disaccharidasen in het darmepitheel, zoals sucrase, maltase en isomaltase. Dit kan leiden tot een slechte spijsvertering, osmotische instroom van water, verhoogde fermentatie en productie van irriterende metabolieten. Bij gebruik van de capsules 65 mg is het advies om 2 uur vóór tot 2 uur na de inname van miglustat te vasten.
Zwangerschap
Nitisinon passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren in klinisch relevante doseringen, aanwijzingen voor schadelijkheid (hernia umbilicalis en fissura intestinalis).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is maternale en embryo-foetale toxiciteit gebleken, waaronder verminderde embryo-foetale overleving.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke dieren is een ongunstig effect op de spermatogenese en spermaparameters (motiliteit en morfologie) aangetoond, waardoor de vruchtbaarheid (reversibel) vermindert.
Overig: Capsules 100 mg: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie, een man bovendien tot 3 maanden na het staken van de therapie. Capsules 65 mg, in combinatie met cipaglucosidase alfa: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot 4 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: bij dieren: cornealaesies, verminderde groei en overlevingskans. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid;
- capsules 65 mg: contra-indicatie voor cipaglucosidase alfa.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ooggerelateerde bijwerkingen kunnen optreden (bv. corneatroebeling en hyperkeratotische laesies); dit hangt samen met de verhoogde plasmaniveaus van tyrosine die ontstaan door behandeling met nitisinon. Daarom vóór aanvang van de behandeling de ogen onderzoeken met een spleetlamp, en vervolgens ten minste jaarlijks. Bij optreden van visusstoornissen verwijzen naar een oogarts.
Controleer regelmatig het aantal leukocyten en trombocyten.
Glycerol in de suspensie kan in hogere doseringen (≥ 20 ml suspensie) hoofdpijn, maagpijn en diarree veroorzaken.
Natriumbenzoaat in de suspensie kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken verergeren; bepaal vóór en tijdens gebruik van de suspensie de bilirubinespiegel. Risicofactoren hiervoor bij prematuren zijn acidose en een lage albuminespiegel. Schakel in geval van uitgesproken verhoogde bilirubinespiegels over op een passend afgewogen deel van de capsule totdat het niet-geconjugeerde bilirubine is genormaliseerd.
Bij erfelijke tyrosinemie type 1
Behandeling van alle genotypen zo vroeg mogelijk starten, om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.
Stel vast dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en meet de tyrosineconcentratie in plasma. Schrijf een beperkter fenylalanine- en tyrosinearm dieet voor als de tyrosineconcentratie boven 500 micromol/l ligt. Verlaag de tyrosineconcentratie niet door dosisvermindering of staken van nitisinon, omdat dit kan resulteren in verslechtering van de klinische toestand.
Voer iedere 6 maanden klinische en biologische controles uit, vaker bij neveneffecten of achteruitgang van het klinisch beeld. Controleer naast de tyrosineconcentratie de volgende parameters: urine succinylaceton, α-foetoproteïneconcentratie (een verhoging hiervan kan een teken zijn van inadequate behandeling) en leverfunctie. Verricht ook beeldvorming van de lever. Tijdens het begin van de behandeling, na overschakeling van tweemaaldaagse dosering naar een eenmaaldaagse dosering of bij achteruitgang van het klinisch beeld kan het nodig zijn om meer biochemische parameters te controleren (d.w.z. plasma succinylaceton, urine-5-aminolevulinaat en erythrocyte porfobilinogeen-synthetase-activiteit). Bij een toename van de α-foetoproteïneconcentratie of tekenen van knobbeltjes in de lever een hepatische maligniteit uitsluiten.
Bij alkaptonurie
Bij ontstaan van keratopathie, de tyrosineconcentratie in plasma controleren. Schrijf een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline voor om het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij de behandeling met nitisinon tijdelijk stopzetten. Deze weer hervatten wanneer de symptomen zijn verdwenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ziekte van Gaucher type 1 en ziekte van Niemann-Pick type C
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig de vitamine B12-spiegel en het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer bij kinderen regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden.
Wees voorzichtig bij een verminderde lever- of nierfunctie. Gebruik ontraden bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²), vanwege een sterke toename van de blootstelling aan miglustat.
Tremoren treden zeer vaak op. Dosisverlaging heeft meestal binnen een paar dagen een gunstig effect, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Maag-darmklachten, met name diarree, treden zeer vaak op. De diarree vermindert bij een lagere inname van koolhydraten (zoals sucrose, lactose) of bij het tussen de maaltijden innemen van miglustat. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke dosisverlaging nodig zijn.
Er zijn gevallen van de ziekte van Crohn gemeld bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C. Overweeg de mogelijkheid van de ziekte van Crohn bij chronische diarree en/of buikpijn die niet reageert op interventies, of bij klinische verslechtering.
Het gebruik is niet onderzocht bij:
- ernstige vorm van de ziekte van Gaucher;
- ouderen > 70 jaar;
- leverfunctiestoornis;
- voorgeschiedenis van een ernstige maag-darmziekte.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Ziekte van Pompe
De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet beoordeeld bij personen met verminderde nier- en/of leverfunctie; een merkbaar effect op de blootstelling aan cipaglucosidase alfa wordt echter niet verwacht. Er zijn geen gegevens bij kinderen < 18 jaar. Er is weinig ervaring bij ouderen > 65 jaar.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nitisinon contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met miglustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, het tweede enzym in het tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van toxische downstream-metabolieten.
Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het eindenzym is in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt stapeling van de toxische metabolieten maleyl-, succinyl- en fumarylacetoacetaat en succinylaceton. Succinylaceton remt de porfyrinesyntheseweg die leidt tot accumulatie van 5-aminolevulinaat.
Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde enzym in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische metaboliet homogentisinezuur (HGA); die anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen.
Kinetische gegevens
| T 1/2el | ca. 52 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Miglustat wordt ook toegepast als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa. Het bindt zich selectief aan cipaglucosidase alfa in het bloed tijdens de infusie; deze binding is tijdelijk, dissociatie vindt plaats in het lysosoom. Miglustat beperkt hiermee het verlies van enzymactiviteit van cipaglucosidase alfa terwijl het in de bloedsomloop is.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 2-3 uur. |
| Overig | Voedsel vertraagt de absorptie met ca. 2 uur en verlaagt de maximale plasmaconcentratie met ca. 36%. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Metabolisering | < 5% wordt gemetaboliseerd tot glucuroniden. |
| Eliminatie | grotendeels met de urine, voornamelijk onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
nitisinon hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.